中药化学35生物碱类化学成分的提取分离技术.ppt

3.5生物碱类化学成分的提取分离技术,3.5.1必备知识一、概述,十九世纪德国学者F.W.Sertrner从鸦片中分离出吗啡碱现从自然界中分离得到约10000种全国医药产品大全中收载的药物及其制剂达六十余种,概述,植物中存在的生物碱大多有明显的生理活性如：鸦片中的吗啡镇痛作用麻黄中的麻黄碱止喘作用长春花中的长春碱抗癌活性黄连中的小檗碱抗菌消炎作用山莨菪碱抗中毒性休克作用,概述,生物碱化学结构的研究为合成药物提供了线索，如：植物古柯中的有效成分古柯碱虽有很强的局部麻醉作用，但是毒性较大，久用容易成瘾。,普鲁卡因(合成品)局麻药,古柯碱（可卡因）,指存在于生物体内一类含氮的有机化合物；多数具有碱性且能和酸结合生成盐；大部分为杂环化合物且氮原子在杂环内；多数有较强的生理活性。,概述,分布存在于一百多个科中如：豆科、茄科、防己科、罂粟科、毛茛科等植物中。,生物碱的定义,概述,1.游离碱：碱性极弱，以游离碱的形式存在。2.成盐：有机酸：柠檬酸、酒石酸等；特殊的酸类：乌头酸、绿原酸等无机酸：硫酸、盐酸等。3.苷类：以苷的形式存在于植物中；4.酯类：多种吲哚类生物碱分子中的羧基，常以甲酯形式存在。5.N-氧化物：植物体中的氮氧化物约一百余种。,存在形式,二、结构与分类,有机胺类（苯丙氨酸/酪氨酸）氮原子不结合在环内的一类生物碱。,结构特点,C,H,C,H,O,H,C,H,3,N,H,C,H,3,麻黄碱,(1R,2S),麻黄枝、茎,麻黄,二、结构与分类,吡咯烷类生物碱由吡咯或四氢吡咯（吡咯烷）衍生的生物碱。,二、结构与分类,吡咯烷类生物碱简单的吡咯衍生物,红古豆碱,红古豆醇苦杏仁酸酯,（无活性）,（有活性）,似阿托品药物的散瞳等作用,二、结构与分类,吡啶衍生物由吡啶或六氢吡啶衍生的生物碱。分类：简单吡啶衍生物、喹诺里西啶）,二、结构与分类,吡啶衍生物,二、结构与分类,吡啶衍生物,matrine,oxymatrine,苦参,二、结构与分类,莨菪烷衍生物由吡咯啶和哌啶骈合而成的杂环。分类：颠茄生物碱古柯生物碱,二、结构与分类,1、颠茄生物碱,二、结构与分类,莨菪碱是由莨菪醇与莨菪酸缩合而生成的酯：,莨菪醇,莨菪酸,莨菪碱（阿托品）,+,缩合,二、结构与分类,莨菪碱（阿托品）,东莨菪碱,山莨菪碱,樟柳碱,白花曼陀罗,山莨菪,二、结构与分类,2、古柯生物碱,古柯碱,古柯树,二、结构与分类,喹啉衍生物,喜树碱,治白血病和直肠癌,内酯结构,碱化开环,成盐溶于水,喜树,二、结构与分类,（六）异喹啉类生物碱,黄连,二、结构与分类,（七）吲哚衍生物,二、结构与分类,（七）吲哚衍生物,二、结构与分类,(八)甾体生物碱类,二、结构与分类,(九)萜生物碱类,二、结构与分类,(十)大环生物碱类,二、结构与分类,(十一)其他类型生物碱,三、理化性质,（一）一般性质1.形态多为结晶固体，少为粉末；有熔点。少数常温下液体（多不含氧，若含多成酯键）,三、理化性质,（一）一般性质2.颜色多为无色或白色，少数有色。,三、理化性质,一叶萩碱成盐后则无色。,一叶萩碱（黄色）,（一）一般性质,三、理化性质,（一）一般性质3.味觉：多具苦味。4.挥发性：多无挥发性，少数具挥发性，如槟榔碱，麻黄碱。5.旋光性：多为左旋光性。有的产生变旋现象。如：烟碱中性溶液：左旋光性；酸性溶液：右旋光性；多数左旋体呈显著生理活性。,三、理化性质（一）一般性质,6.溶解度(1)游离碱,类别极性溶解性H2OCHCl3H+OH-,叔胺仲胺较弱脂溶性-+-,季铵碱强水溶性+-+,氮氧化物半极性中等水溶+,两性:Ar-OH较弱脂溶性-+-COOH强水溶性+-+,三、理化性质（一）一般性质,6.溶解度(1)游离碱少数酚性碱，由于各种原因而导致不溶碱水中。如：,三、理化性质（一）一般性质,6.溶解度(2)成盐多易溶于水，不溶或难溶有机溶剂。含氧酸盐的水溶性往往较大。与大分子有机酸所形成的盐水溶性差与小分子有机酸或无机酸成盐水溶性较好。,三、理化性质（二）碱性,1.碱性强弱的表示方法,三、理化性质（二）碱性,2.影响碱性强弱的因素（1）杂化方式,三、理化性质（二）碱性,2.影响碱性强弱的因素（2）电子效应1)诱导效应,连接供电基团则使碱性增强。,三、理化性质（二）碱性,2.影响碱性强弱的因素（2）电子效应2）共轭效应,氮原子孤电子对处于P共轭体系时，碱性减弱。,三、理化性质（二）碱性,2.影响碱性强弱的因素（3）立体因素,叔胺分子，碱性降低。但如：苦参碱，使碱性增强。,三、理化性质（二）碱性,2.影响碱性强弱的因素（4）分子内氢键,若能形成稳定的分子内氢键，可使碱性增强。（指成盐时接受的质子能形成稳定的分子内氢键）,三、理化性质（二）碱性,2.影响碱性强弱的因素（4）分子内氢键,三、理化性质（二）碱性,2.影响碱性强弱的因素（4）分子内氢键,三、理化性质（二）碱性,2.影响碱性强弱的因素碱性强弱：,诱导供电，碱性增强；共轭，诱导吸电，碱性减弱。,四、生物碱的鉴定（一）沉淀反应,1.沉淀试剂金属盐类碘-碘化钾（Wagner）KI-I2棕褐色，红棕色沉淀碘化铋钾（Dragendoff）BiI3KI黄色到橘红色沉淀碘化汞钾（Mayer试剂）HgI22KI类白色沉淀若加过量试剂，沉淀又被溶解。,1.沉淀试剂硅钨酸(Bertrand试剂)SiO212WO3类白色沉淀苦味酸(Hager试剂)2,4,6-三硝基苯酚黄色沉淀雷氏铵盐(Ammoniumreineckate)硫氰酸铬铵试剂，与季铵型生物碱反应生成红色沉淀或结晶。,四、生物碱的鉴定（一）沉淀反应,2.沉淀反应条件（1）通常在酸性水溶液中生物碱成盐状态下进行；（若在碱性条件下则试剂本身将产生沉淀）（2）在稀醇或脂溶性溶液中时，含水量50%；（当醇含量50%时可使沉淀溶解）（3）沉淀试剂不易加入多量。（如：过量的碘化汞钾可使产生的沉淀溶解）,四、生物碱的鉴定（一）沉淀反应,3.结果的判断（1）鉴别时每种Alk需采用三种以上沉淀试剂；（沉淀试剂对各种Alk的灵敏度不同）（2）直接对中药酸提液进行沉淀反应，则阳性结果，不能判定Alk的存在阴性结果可判断无Alk存在。氨基酸、蛋白质、多糖、鞣质等+沉淀试剂沉淀,四、生物碱的鉴定（一）沉淀反应,（1）矾酸铵-浓硫酸溶液（Mandelin试剂）为1%矾酸铵的浓硫酸溶液。如遇阿托品显红色，可待因显蓝色，士的宁显紫色到红色。（2）钼酸铵-浓硫酸溶液（Frohde试剂）为1%钼酸钠或钼酸铵的浓硫酸溶液，如遇乌头碱显黄棕色，小檗碱显棕绿色，阿托品不显色。（3）甲醛-浓硫酸试剂（Marquis试剂）为30%甲醛溶液0.2ml与10ml浓硫酸的混合溶液。如遇吗啡显橙色至紫色，可待因显红色至黄棕色。,四、生物碱的鉴定（二）显色反应,1、薄层色谱吸附剂：硅胶、氧化铝展开剂：以苯、氯仿为主显色剂：改良碘化铋钾因硅胶为弱酸性，因此需加碱处理：1）在湿法铺板时加一定量的NaOH溶液，使板呈碱性。2）在中性展开剂中加入一定量的二乙胺或氨水（如氯仿-二乙胺95或91）3）在层析槽中放一盛有氨水的小杯。,四、生物碱的鉴定（三）色谱检识,2、纸色谱固定相：水、甲酰胺、酸性缓冲液3、高效液相色谱,四、生物碱的鉴定（三）色谱检识,一、提取（一）总生物碱的提取植物中生物碱的性质和存在状态决定提取方法。常用提取方法：水蒸气蒸馏法：用于具有挥发性的生物碱，如麻黄碱及液体生物碱。升华法：用于具有升华性的生物碱，如咖啡因。溶剂法：用于大多数生物碱。主要介绍溶剂提取法,第二节生物碱的提取和分离,1.水或酸水提取法原理：利用生物碱盐易溶于水，难溶或不溶于亲脂性有机溶剂的溶解性能，用水进行提取。用酸水提取可使生物碱都以盐的形式被提出，提高提取率。常用的酸：0.51的乙酸、硫酸、盐酸或酒石酸等。提取方法：浸渍法、渗漉法、煎煮法。此方法的缺点是提取液体积大，浓缩困难，水溶性杂质多。,2.醇类溶剂提取法原理：游离生物碱及其盐一般都能溶于乙醇和甲醇。提取方法：浸渍法、渗漉法、加热回流（连续回流）提取法。此方法的缺点是含有大量脂溶性杂质。,3.亲脂性有机溶剂提取法原理：利用游离生物碱易溶于低极性有机溶剂，进行提取。提取方法：冷浸法、加热回流（连续回流）提取法。此方法的特点是提取前需用碱碱化。只能提取亲脂性生物碱，亲水性生物碱不被提出。杂质少，易于进一步纯化。毒性大，易燃易爆。,（二）水溶性生物碱碱的提取,1、沉淀法2、溶剂法,二、分离（一）总生物碱的初步分离,（二）生物碱单体的分离1、利用生物碱碱性的差异进行分离,即在不同pH条件下进行分离pH梯度法，有两种操作：方法1总生物碱/酸水溶解用碱调节PH由低到高每调一次用氯仿萃取一次氯仿液氯仿液氯仿液氯仿液PH值：低高得到的生物碱碱度：弱强,方法2总生物碱/氯仿溶解用不同pH缓冲酸溶液依次萃取缓冲液缓冲液缓冲液缓冲液PH值：高低得到的生物碱碱度：强弱,采用pH梯度法分离前，通常先用多缓冲纸色谱法对总碱中各生物碱的碱度强弱作初步了解，据此调节pH值。,2、利用生物碱或生物碱盐溶解度的差异进行分离生物碱以及生物碱盐在不同溶液的溶解度存在明显的差异，可用于分离。如：氧化苦参碱是苦参碱的氮氧化物，极性稍大，不溶于乙醚。而苦参碱溶于乙醚，于两者的氯仿液中加入乙醚，氧化苦参碱即可析出。如：麻黄碱草酸盐在水中的溶解度比伪麻黄碱草酸盐的溶解度小，可以自水溶液中先行析出。,某些生物碱特殊功能团（羟基、内酯键和内酰胺键等）能发生可逆性化学反应，导致其溶解性改变，从而与其他成分分离。1）酚性碱的分离2）内酯类和内酰胺类生物碱的分离,3、利用生物碱的特殊官能团分离,4、利用色谱法分离1）吸附柱色谱（常用）常用氧化铝或硅胶作为吸附剂，以氯仿、苯等为底剂的溶剂系统作为洗脱剂，其中加少量碱性试剂，可改善分离效果。2）分配柱色谱例如三尖衫酯碱和高三尖衫酯碱的分离。3）高效液相色谱法（HPLC）这是一种现代高效的分离分析方法。常用C18反相色谱柱，流动相以甲醇-水、乙腈-水为底剂。,麻黄（herbaephedrae）为麻黄科草麻黄(EphedrasinicaStapf.)、中麻黄(EphedraintermediaSchrenketC.A.Mey.)或木贼麻黄(EphedraequisetinaBge.)的干燥草质茎。具有发汗解表、宣肺平喘、利水消肿的作用。麻黄中含有多种生物碱,因产地和品种的不同有一定的差异,一般以麻黄碱和伪麻黄碱为主,此外还含少量甲基麻黄碱、甲基伪麻黄碱和去甲基麻黄碱、去甲基伪麻黄碱。,第三节应用一、麻黄中生物碱类成分的提取分离技术,（一）麻黄中主要有效成分及结构,麻黄中含有多种生物碱，以麻黄碱和伪麻黄碱为主，其次是甲基麻黄碱和去甲基麻黄碱。它们的结构如下：,（二）麻黄生物碱的理化性质,1.性状麻黄碱和伪麻黄碱的分子量较小，为无色结晶，游离麻黄碱含水物熔点为40。两者都具有挥发性。2.碱性麻黄碱和伪麻黄碱为仲胺生物碱，且氮原子在侧链上，碱性较强，而且伪麻黄碱的碱性（pKa9.74）稍强于麻黄碱（pKa9.58）。3.溶解性由于麻黄碱和伪麻黄碱的分子较小，且属芳烃仲胺生物碱，其溶解性与一般生物碱不完全相同。游离的麻黄生物碱可溶于水，而伪麻黄碱由于形成较稳定的分子内氢键，所以在水中的溶解度比麻黄碱小。麻黄碱和伪麻黄碱也能溶解于氯仿、乙醚、苯及醇类溶剂中。麻黄碱草酸盐比伪麻黄碱草酸盐在水中溶解度小。,根据前面所学的理论知识比较麻黄碱和伪麻黄碱，并思考如何分离它们？,洋金花为茄科植物毛曼陀罗和白曼陀罗（Daturametel）的花。以洋金花为主药的中药麻醉剂，我国自古以来就有应用。洋金花具有解痉止痛止咳平喘的功效。其有效成分为生物碱。现代药理研究表明，洋金花中所含的莨菪碱及其外消旋体阿托品有解痉镇痛、解有机磷中毒和散瞳作用；东莨菪碱除除具有莨菪碱的生理活性外，还有镇静、麻醉的作用。,二、洋金花中生物碱类成分的提取分离技术,（一）洋金花中主要有效成分及结构,洋金花中所含生物碱为莨菪烷衍生物，以莨菪碱、东莨菪碱为主。其结构如下：,（二）洋金花生物碱的理化性质,1.性状莨菪碱为四方细针状结晶（乙醇），熔点108.5C，其外消旋体阿托品是长柱状结晶，熔点118C。东莨菪碱为粘稠状液体，但形成一水化物为结晶体，熔点59C。山莨菪碱为无色针状结晶，若自苯中结晶含一分子苯。这些生物碱除阿托品无旋光活性外其他生物碱均具有左旋的旋光活性。2.碱性N-去甲莨菪碱是仲胺，其余都属于叔胺碱。东莨菪碱由于空间效应的影响，碱性较弱（pKa7.50）；莨菪碱无空间效应障碍，碱性较强（pKa9.65）；山莨菪碱分子中6位羟基的空间效应的影响比东莨菪碱小，故其碱性介于莨菪碱和东莨菪碱之间。,3.溶解性莨菪碱（或阿托品）亲脂性较强，易溶于乙醇、氯仿，难溶干水。临床上用的硫酸阿托品为白色结晶性粉末，极易溶于水，遇光易变质。东莨菪碱有较强的亲水性，可溶于水，易溶于乙醇、丙酮、乙醚、氯仿等溶剂，难溶于苯、四氯化碳等强亲脂性溶剂。山莨菪碱由于多一个羟基，亲脂性较莨菪碱弱，能溶于水和乙醇。,（二）洋金花生物碱的理化性质,4洋金花中莨菪烷类生物碱的鉴别反应（l）氯化汞沉淀反应莨菪碱（或阿托品）在氯化汞的乙醇溶液中发生反应生成黄色沉淀，加热后沉淀变为红色。在同样条件下，东莨菪碱则与氯化汞反应生成白色沉淀。这是因为莨菪碱的碱性较强，加热时能使氯化汞转变成氧化汞（砖红色），而东莨菪碱的碱性较弱，与氯化汞反应只能生成白色的分子复盐沉淀。,（2）Vitali反应莨菪碱（或阿托品）、东莨菪碱等莨菪烷类生物碱分子结构中具有莨菪酸部分，当用发烟硝酸处理时，发生硝基化反应，生成三硝基衍生物（黄色），若再与醇钠溶液反应，发生分子内双键重排，生成醌型结构的衍生物而呈深紫色，渐转暗红色，最后颜色消失。,1.比较几种莨菪生物碱的碱性并简述理由。2.从曼陀罗叶中提取莨菪碱时为何加石灰水搅拌？,三、三颗针中生物碱类化学成分的提取分离技术,三颗针为小檗科植物毛叶小檗（Berberisbrachypoda）、细叶小檗（B.PoiretiiSchneid）等多种同属植物的根，根皮或茎皮作为三颗针入药，具有清热去火、抗菌、抗病毒的作用。三颗针中主含小檗碱，小檗碱同时也是毛茛科植物黄连（CoptischinensisFranch.）中的主要成份，黄连中小檗碱含量较高但资源有限，工业生产上提取小檗碱主要以三颗针为原料。,（一）三颗针中主要有效成分及结构,三颗针中主要含有小檗碱，常作为黄连的代用品。黄连中主要是生物碱：小檗碱、巴马丁（palmatine）、黄连碱（coptisine）、甲基黄连碱（methylcoptisine）、药根碱（jatrorrhizine）和表小檗碱（epiberberine）等。其中以小檗碱含量最高（大约10）。小檗碱为异喹啉类原小檗碱型生物碱，具有明显的抗菌作用。,名称溶解度氢碘酸盐12130盐酸盐1500枸橼酸盐1125磷酸盐115硫酸盐130酸性硫酸盐1100,（二）三颗针生物碱的理化性质,从水或稀乙醇中结晶所得的小檗碱为黄色针状结晶，含5.5分子结晶水，在100干燥后仍保留2.5分子结晶水，加热至110变为棕黄色，160分解。盐酸小檗碱为黄色小针状结晶，在220左右分解，形成小檗红碱（红棕色），在285左右完全熔融。小檗碱能缓溶于冷水（120），易溶于热水和热乙醇，难溶于丙酮、氯仿和苯等。小檗碱和酸结合成盐，其盐类在水中的溶解度见表1-5。,小檗碱与大分子有机酸结合成的盐在水中的溶解度很小，所以，当黄连与甘草、大黄和黄芩等配伍时，能和甘草酸、大黄鞣质、黄芩苷形成难溶于水的化合物而沉淀析出，这是在中药制剂过程中需要注意的问题。小檗碱属季铵型生物碱，可离子化而显强碱性。小檗碱通常以季铵型状态存在，能溶于水，水溶液呈强碱性（pKa=11.50），溶液为红棕色。如果在水溶液中加入过量的碱，可抑制季铵离子的解离，使其部分转变为醛式或醇式，溶液也变成了棕色或黄色。醇式或醛式小檗碱具有亲脂性，可溶于亲脂性有机溶剂。季铵式(红棕色)醇式（黄色）醛式（黄色）小檗碱的三种互变异构体,简述用盐析法分离小檗碱盐酸盐的原理,防己（Stephaniatetrandra）又称粉防已、汉防己、倒地拱，为防已科植物粉防己的干燥根，为临床常用中药。防已味苦、辛，性寒，具有祛风止痛、利水消肿等功效。现代药理实验研究表明，防己总生物碱具有镇痛、消炎、降压、肌肉松弛以及抗菌、抗肿瘤的作用，其主要有效成分为粉防己碱（又称汉防已甲素）和防己诺林碱（又称汉防己乙素）。,四、防己中生物碱类成分的提取分离技术,（一）防己中主要有效成分及结构,防已中的生物碱含量高达1.5%一2.3%，其中主要为粉防己碱和防己诺林碱，还含少量的轮环藤酚碱。粉防己碱和防己诺林碱均属于双苄基异喹啉衍生物，且为叔胺生物碱，轮环藤酚碱为季铵型生物碱。其结构如下：,（二）防己生物碱的理化性质,1性状粉防己碱和防己诺林碱均为白色结晶。粉防己碱的熔点为217218（丙酮），防己诺林碱自丙酮中析出的结晶具有双熔点，126177熔融，200固化，继续加热至237238再熔融。轮环藤酚碱的氯化物为无色结晶，熔点214。2碱性粉防己碱和防己诺林碱分子中均有两个叔胺状态的氮原子，碱性较强。轮环藤酚碱属于原小檗碱型季铵碱，具强碱性。,3溶解性粉防己碱和防己诺林碱化学结构相似，亲脂性较强，具有脂溶性生物碱的一般溶解性。但由于两者的分子结构中7位取代基的差异，前者为甲氧基，后者为酚羟基，故粉防己碱的极性较小，能溶于冷苯；防己诺林碱极性较大，难溶于冷苯。利用这一性质差异可将两者分离。轮环藤酚碱为水溶性生物碱，可溶于水、甲醇、乙醇，难溶于乙醚、苯等亲脂性有机溶剂。,利用酸溶碱沉法提取粉防己中的生物碱类成分,比较粉防己碱和防己诺林碱在结构和性质上有何异同，并且如何利用这些差异进行分离和提纯？,五、乌头中生物碱类化学成分的提取分离技术,乌头为毛莨科植物乌头的干燥母根。乌头味辛、苦，性热，有大毒，具有祛风除湿、温经止痛的功效，是临床常用的重要中药。现代药理学研究表明，乌头的主要有效成分即乌头生物碱具有镇痛、消炎、麻醉、降压及对心脏产生刺激等作用。,（一）乌头中主要有效成分及结构,乌头主要含二萜类生物碱，属于四环或五环二萜类衍生物。其中以乌头碱和乌头次碱为主要成分。其结构如下：,（二）乌头生物碱的理化性质,1.性状乌头生物碱均有完好的结晶形态。其中乌头碱熔点198；乌头次碱熔点187。乌头碱为双酯型生物碱，有麻辣味，毒性极强，是乌头的主要毒性成分，若将其双酯结构经水解生成乌头原碱（醇胺结构），则无毒性。这就是把乌头经水浸、加热使乌头碱等双酯型碱水解的炮制原理。在乌头及其方剂、中成药中，对剧毒的双酯型生物碱须进行限量检查。2.溶解性乌头中主要的二萜类生物碱易溶于无水乙醇、氯仿、乙醚、苯等有机溶剂，难溶于水。乌头碱等双酯型生物碱脂性较强；乌头次碱和乌头原碱由于酯键被水解，亲脂性较弱。3碱性乌头碱、美沙乌头碱、乌头次碱等生物碱分子中含一个呈叔胺状态的氮原子，因此它们具一般叔胺碱的碱性，能与酸成盐。,一、A型题1下列有关生物碱的论述，正确的是A含有氮原子B显碱性C自然界的所有含氮成分D无色E在植物体内以盐的状态存在2生物碱不具有的特点是A分子中含氮原子B氮原子多在环内C具有碱性D分子中多有苯E显著而特殊的生物活性,3小檗碱的结构类型是A喹啉类B异喹啉类C哌啶类D有机胺类E吲哚类4水溶性生物碱从化学结构上多属于A伯胺碱B仲胺碱C叔胺碱D季铵碱E酰胺碱5氧化苦参碱在水中溶解度大于苦参碱的原因是A属季铵碱B具有半极性N0配位键C相对分子质量大D碱性强E酸性强,6下列生物碱碱性最强的是A伯胺生物碱B叔胺生物碱C仲胺生物碱D季铵生物碱E酰胺生物碱7碱性最弱的生物碱是A季铵生物碱B叔胺生物碱C仲胺生物碱D伯胺生物碱E酰胺生物碱,8.酸水液中可直接被氯仿提取出来的生物碱是_。A.强碱B.中强碱C.弱碱D.酚性碱9.分离含有不同碱性生物碱的总碱可选用_。A.简单萃取法B.pH梯度萃取法C.分馏法D.酸提碱沉法）10.在生物碱酸水提取液中，加碱调由低到高，每调一次用氯仿萃取一次，首先得到的是_。A.强碱性生物碱B.弱碱性生物碱C.中强碱性生物碱碱D.季铵型生物碱E.水溶性生物碱,11.将总碱溶于氯仿中，用不同pH（由高到低）缓冲液依次萃取，最后萃取出的生物碱是_生物碱。A.最强碱性的B.中强碱性的C.弱碱性的D.强碱性的12.生