抗过敏药和抗溃疡药.ppt

抗过敏药和抗溃疡药,（AntiallergicandAntiulcerDrugs）,第一节组胺及组胺受体,（HistamineandItsReceptors）,组胺（Histamine）是一种内源性的生物活性物质，可参与多种复杂的生理过程，组胺的化学名为4(5)(2氨乙基)咪唑。,组胺的生物活性作用,组胺能神经的生理生化通路,第二节抗过敏药（AntiallergicDrugs）,组胺作用于H1-受体，引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难。另外还引起毛细血管舒张，导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参与变态反应的发生。组胺H1-受体的兴奋是导致变态反应性疾病的主要原因之一，阻断其在体内的作用就具有抗变态反应的药理活性。,H1-受体拮抗剂结构类型：,氨基醚类乙二胺类哌嗪类丙胺类三环类哌啶类,1、氨基醚类,盐酸苯海拉明化学名为N，N-二甲基-2-（二苯基甲氧基）乙胺盐酸盐,药理作用：,本品能竞争性阻断组胺H1受体而产生抗组胺作用，中枢抑制作用显著。有镇静、防晕动和止吐作用，可缓解支气管平滑肌痉挛。临床上主要用于荨麻疹、过敏性鼻炎和皮肤瘙痒等皮肤、粘膜等变态性疾病。由于兼有镇静和镇吐作用，故常用于乘车、船引起的恶心、呕吐、晕车等症。,2、二胺类,将氨基醚类结构中的氧用氮取代便得乙二胺类H1-受体拮抗剂，此类药物的代表为盐酸曲吡那敏。,3、哌嗪类,把乙二胺类药物的两个氮原子再用一个乙基环合起来，就得哌嗪类抗组胺药物。如盐酸西替利嗪（CetirizineHydrochloride）,盐酸西替利嗪：,可选择性作用于H1-受体，作用强而持久。由于分子中存在的羧基易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，故基本上无镇静性作用，因而属于非镇静类H1-受体拮抗剂，为临床常用的抗过敏药。,4、丙胺类,代表药物：马来酸氯苯那敏,特点：,马来酸氯苯那敏结构中含有一个手性中心，存在一对光学异构体。其（S）-(+)-对映异构体的活性比消旋体约强二倍，急性毒性也较小。（R）-(-)-对映异构体的活性仅为消旋体的1/90。临床使用其消旋体。该药服用后吸收迅速而完全，排泄缓慢，作用持久。抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿。临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。常用剂型为片剂和注射液。,5、三环类,将乙二胺类、氨基醚类和丙胺类化合物的两个芳环通过一个或二个原子相连则构成三环系统，其结构基本上保持了H1-受体拮抗剂的特征，因此仍具有抗过敏活性。代表药物：氯雷他定,氯雷他定对受体选择性强，故没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，口服起效快，作用持久，适用于减轻过敏性鼻炎的症状，及治疗荨麻疹和过敏性关节炎。大部分在肝脏被代谢，其代谢物去羧乙氧基氯雷他定，即地氯雷他定(Desloratadine)也是强效H1-受体拮抗剂。,6、哌啶类,将哌嗪类药物结构中氮原子以碳原子替代，则得到哌啶类抗组胺药物，此类为非镇静类H1-受体拮抗剂的主要结构类型，其代表药物为咪唑斯汀。,组胺H1受体拮剂的立体化学,大多数的组胺H1受体拮抗剂都有非常相似的二苯甲基结构，通常产生手性分子。由于二苯基结构在与H1受体相互作用时具有非常重要的作用，从而使得不同对映异构体之间产生不同的生物活性。,x,R,x,1,2,3,4,烷氨胺烃基链羮,N,C,H,3,x,R,x,1,2,3,4,烷氨胺烃基链羮,第三节抗溃疡药,（AntiulcerDrugs）,消化性溃疡是常见和多发的疾病之一。曾有人估计在一般人口中，约有5-10%在其一生中某一时期，患过胃或十二指肠溃疡。,006,5、价廉易得,1、缓解症状（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）,3、防止复发和并发症,4、免除药物的副反应,009,2、治愈率高（现已达90%）,粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指肠的反溃抑制,攻击因子,防御因子,盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌粘膜的损伤,010,抗微生物药物,加强保护因子的药物,抑制攻击因子的药物,抗酸药,抑制胃酸分泌药,粘膜保护药,一抗酸药,013,抗酸药的特点：,抗酸剂来中和胃酸，这些抗酸剂主要是三硅酸镁、氢氧化铝、碳酸氢钠和碳酸钙。要达到真正中和胃酸的目的，需要的剂量非常大。例如，对于胃溃疡病人要使其胃液pH值保持在4.0左右，按计算每天约需要60g的碳酸氢钠才能中和胃内不断分泌的盐酸以保持所需pH值。,碳酸氢钠：增加钠、碱负担，胃胀，嗳气碳酸钙：便泌、高钙血症、乳碱中和症氧化镁：腹泻氢氧化铝：便泌、防碍磷的吸收,质子泵抑制剂,抗胆碱能药物,H2受体拮抗剂,抗胃泌素药,二抑制胃酸分泌药,015,抗胆碱能药物的特点：,抗胆碱能药物（阻碍乙酰胆碱的传递）能减少胃酸的产生。也阻碍了乙酰胆碱对其它受体上的作用，引起类似于口干、沁尿系统停滞和视觉模糊等副作用；其次，抗胆碱能药物大多为季铵盐类结构，口服很难吸收，以致病人不能吸收到有效的剂量。,硫糖铝,三粘膜保护药,枸椽酸铋钾,018,四抗微生物药物,长期以来，医学界认为，胃内几乎是无菌的。自1982年发现幽门寄生的螺杆菌后，找到了一个直接或间接地成为大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因，根除该菌可治疗消化性溃疡。,020,021,一、组胺（H2）受体拮抗剂,在40年代，人们就知道内源性组胺涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节。,组胺的研究（一）：,早在1920年以前，人们发现在狗身上注射组胺能刺激胃酸的分泌，后来发现组胺是胃内壁的主要成分，从而表明组胺参与胃酸分泌的生理过程。早期对组胺的研究发现组胺作用有些和炎症过程中所出现的症状相类似，和创伤及过敏反应引起的休克症状相类似。当时普遍认为组胺是炎症和休克的主要介质。这一研究促进了四十年代对抗组胺药物的研究，但这些药物只能用来治疗过敏性疾病，不能抑制动物的胃酸分泌。,组胺的研究（二）：,1948年Folkow、Haeger和Kahlson等在研究抗组胺药物对动物不同器官的组胺受体作用后，提出在体内也许有两种对组胺敏感的受体，其中一种能被苯海拉明及有关的抗组胺药所阻断，称为H1受体；另一种则不能专一性地被这些抗组胺药所阻断，则称为非H1受体，也就是现在所讲的H2受体。,组胺的研究（三）：,1964年，Black和Parsons博士运用类比分析方法建立了检测其它组胺拮抗剂的实验方法。这项工作的意义在于：有希望研制出一种能在临床上使用的新型生物活性化合物；至少为研究组胺生理上的作用提供了更有价值的科学工具。研究刚开始，就惊喜地发现组胺的抑制是一种选择性生理控制胃酸分泌的合理方法，能有效地治疗胃溃疡。,1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始了H2受体拮抗剂的研究工作。并信心十足的要从中得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物。,总的原则：,由于要寻找的拮抗剂是与组胺竞争同一受体，且与组胺受体的结合力应大于组胺，但又不能激活受体使其产生生理作用。因此这类拮抗剂必须具有组胺的某些特征，即应保留组胺分子中一些可能对组胺受体有拮抗作用的化学结构，有利于为组胺受体所识别，包括可能有助于键合的化学基团。但在结构上不完全与组胺相似。,在最初四年研究得到的200多个组胺衍生物中，发现了有抗H2受体作用的N胍基组胺，证实了原设想。,把侧链增长为四碳原子，链端换为硷性较弱的甲基硫脲。拮抗作用较N胍基组胺强100倍，且选择性好。可惜口服无效。,对布立马胺的评价：,在鼠、猫、狗体内，布立马胺对刺激胃酸分泌的组胺具有拮抗作用，人体静脉注射给药，有抗组胺引起的胃酸分泌作用，因此认为布立马胺在动物和人体中具有同样的作用。布立马胺最大的缺点是口服难以吸收。尽管它对H2受体有足够高的选择性，但它仍缺乏作为一个药物所应有的拮抗强度。,将Burimamide侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫原子，形成含硫四原子链，同时在咪唑环的5位接上供电子的甲基，得到甲硫咪脲（Metiamide）。,甲硫米特是在布立马胺结构的基础上改进后得到的，其体外抑制胃酸分泌的作用比布立马胺大10倍，是一个有效的抑制剂，曾试用于治疗胃溃疡。然而，在700个病例中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症（引起在血液里运行的粒细胞数量的减少和病人感染），尽管药后可以恢复，试验被迫终止。,后用硫脲的电子等排体胍的取代物替换硫脲基，再在胍的亚氨基氮上引入氰基，得到西咪替丁。西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床的要求。,研究获得成功，西咪替丁成为第一个高活性的H2受体拮抗剂药物。1976年在英国率先上市。,商品名甲氰咪呱泰胃美Tagament,西咪替丁Cimetidine,西咪替丁改变了传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法，人称胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命。,刚上市时20美元100粒药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物,However,theresearchworkcarriedoutbyBlack,ElionandHitchingshashadamorefundamentalsignificance.Whiledrugdevelopmenthadearliermainlybeenbuiltonchemicalmodificationofnaturalpro-ductstheyintroducedamorerationalap-proachbasedontheunderstandingofbasicbiochemicalandphysiologicalprocesses.,杂环,咪基基团,四原子链,用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等。较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高，有速效和长效的特点。,其副作用较西咪替丁小，无抗雄性激素的副作用。与其它药物的相互作用也较小。临床应用中发现中断用药后复发率高，需维持治疗。,雷尼替丁于1981年上市，到1987年全球销售量已超过西咪替丁成为世界上销售最好的处方药。,通过结构改造可以看出胍基噻唑似乎和H2受体有较高的亲和力。日本的Yamanouchi公司在此基础上研究得到硫酰胺乙脒衍生物即法莫替丁（Famotidine）。法莫替丁活性比西咪替丁强30倍，是目前作用最强选择性最高的H2受体拮抗剂药物。,H2-受体拮抗剂的结构与活性关系研究表明，H2受体拮抗剂的结构有以下三部分组成：,1、碱性芳杂环：咪唑环为最早发现的H2-受体拮抗剂，若以呋喃、噻唑置换时作用下降，但当在呋喃、噻唑环引入碱性基团时具有较高的活性。2、平面极性的基团：通常具有胍或脒基样的1，3-脒系统的平面结构，在生理pH值条件下离子化程度低，但又含有极性强的的偶极基团。3、易曲挠的链或芳环系统：链的长度为组胺的2倍，此部分结构具有可曲挠性但又防止自由旋转。,H2受体拮抗剂的化学问题,晶型问题:化学合成,晶型问题研究:,考虑不同的重结晶溶剂和结晶条件测定结晶的熔点测定结晶的红外吸收光谱测定结晶的DSC谱测定结晶的粉末X-射线衍射光谱,二、质子泵抑制剂,100,3、作用专一，选择性高，副作用较小。,1、作用面广,2、作用最强的抑制剂,本世纪70年代初期，人们发现口服一些局部麻醉药如利多卡因（Lidocaine）可使胃酸分泌减少，瑞典Hssel研究所的科学家合成了若干利多卡因类似物，从中找到H8l75能抑制大鼠的胃酸分泌，但人口服无效。1972年，他们将酰胺改变为硫代酰胺发现抗病毒药CMN131能抑制狗的胃酸分泌，但有很强的肝脏毒性。他们推想肝脏毒性是由于CS基团所引起，便将这个基团用硫醚代替，合成了一系列化合物，如H77/67。这类化合物在体内代谢氧化，转变为亚砜化合物，抗胃酸分泌作用更加增强。,1974年，Hssel研究所的研究人员成功地合成了替莫拉唑H83/69，Timoprazole，对大鼠、狗和人均显示强而持久的抗胃酸分泌作用，然而毒理研究发现替莫拉唑有抑制甲状腺摄取碘的副作用。于是研究工作集中在试图使抑制胃酸分泌与抑制碘摄取两种作用分开，再度合成若干类似化合物。1976年，终于找到吡考拉唑H14994，Picoprazole，没有阻碍碘摄取的副作用，为毒性较低的抑制胃酸分泌药物。,吡啶硫代酰胺替莫拉唑吡考拉唑,对吡考拉唑进一步研究,苯并咪唑化合物具有弱碱性，容易透过细胞膜，到达胃内壁细胞的酸性环境后，与其中的氢离子作用而离子化，该离子化后的活性体对H+K+-ATP泵起抑制作用。从而确立了苯并咪唑类化合物作为胃质子泵抑制剂的地位。,不可逆性质子泵抑制剂,奥美拉唑,在吡考拉唑的结构中含有芳酸酯结构，化学稳定性较差。需要进一步进行结构优化工作。在其吡啶环上引入3，5-二甲基和4-甲氧基，同时在苯并咪唑环上用甲氧基置换芳酸酯后，于1979年得到奥美拉唑（Omeprazole）。奥美拉唑抗胃酸分泌活性比吡考拉唑强5-10倍，化学稳定性好，为第一个上市质子泵抑制剂。,奥美拉唑,化学结构特点：苯并咪唑环，吡啶环和联结的亚磺酰基构成。,硫上两个烃基不同时，硫有手性，亚砜具光学活性。,左旋体有活性，药用外消旋体。,水溶液中不稳定，对强酸也不稳定，应低温避光保存。,因奥美拉唑遇酸不稳定，一般作成肠溶胶囊。,用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等。较西咪替丁强5-