（内科学专业论文）他汀类药物改善肺炎患者预后的meta分析.pdf

一! ：l 中 英文摘要3 研究论文他汀类药物改善肺炎患者预后的m e t a 分析 前言b 一只l j 吾 材料与方法7 结果1 0 附图、附表1 3 讨论1 8 参考文献2 5 综述3 0 致谢3 7 个人简历3 8 究，提取各研究特点、校正效应量及9 5 可信区间及各研究在多变量回归 模型中纳入的变量情况。利用s t a t a l 0 0 统计软件进行m e t a 分析相关计算 并表示结果。 结果：共纳入6 篇文献，均为队列研究。6 篇研究涉及到的观察指标包 括住院期间死亡或入住重症监护病房( 1 篇) ，菌血症( 1 篇) ，需要机械通 气或肌力支持( 1 篇) ，肺炎并发症( 2 篇) ，3 0 天死亡率( 5 篇) ，其中2 篇除了以3 0 天死亡率作为观察指标外，还分别提供了9 0 天、2 8 年死亡率。 对他汀类药物与肺炎3 0 天死亡率的相关性进行m e t a 分析：异质性检验示 p = 0 0 51 o 0 5 ，尸= 5 7 5 5 0 ，均接近界值，但经m e t a 回归分析没有识 别出可以解释研究间异质性的混杂因素。应用固定效应模型计算总体效应 量及9 5 可信区间示e s = 0 6 0 ( 9 5 c 10 5 2 0 6 8 ) ，p o 0 0 1 ；随机效应模型 示e s = 0 5 2 ( 9 5 c io 4 0 0 6 8 ) ，p 0 0 0 1 。其结果相互接近，均支持接受 他汀类药物治疗者可以降低肺炎3 0 天死亡率的结论。此结果经敏感性分析 证实可靠。应用漏斗图法、e g g e r 检验及b e g g 检验评价发表偏倚均未见明 显发表偏倚。对他汀类药物与肺炎并发症的相关性进行m e t a 分析：异质性 检验示p = - 0 2 4 7 ，= 2 5 4 ，应用固定效应模型计算总体效应量及9 5 可 信区间示e s = 0 5 7 ( 9 5 c io 3 9 0 8 3 ) ，p = 0 0 0 3 。此结果支持接受他汀类药 物治疗者可以减少肺炎并发症的结论。其余观察指标如住院期间死亡或入 住重症监护病房、菌血症、需要机械通气或肌力支持等仅纳入其结果并进 行讨论。 结论：m e t a 分析表明接受他汀类药物治疗的肺炎患者可以改善预后， 一 中文摘要 如降低肺炎3 0 天死亡率、减少肺炎并发症的发生等。但考虑到m e t a 分析纳 入的试验均为观察性研究，且多以回顾性方式收集资料，因此尚需要在将 来进行大规模的临床随机对照试验来证实他汀类药物的这一作用。 关键词：他汀类；3 一羟基- 3 - 1 尹基戊二酸单酰辅酶a 还原酶抑制剂；肺 炎；预后；m e t a 分析 2 英文摘要 c o a d m i n i s t r a t i o no fs t a t i n sc a n i m p r o v e p n e u m o n i ao u t c o m e s ： a m e t a - a n a l y s i s o b j e c t i v e ：p n e u m o n i a h a sas e v e r et h r e a t a g a i n s th u m a nh e a l t h e m e r g i n ge p i d e m i o l o g i c a le v i d e n c es u g g e s t st h a tc o a d m i n i s t r a t i o no fs t a t i n s c a ni m p r o v et h eo u t c o m e so fp n e u m o n i a ，b u ta l s on os h o r t a g eo fd i s s i d e n t s t h e r e f o r e ，w es e a r c h e dt h ec l i n i c a lt r i a l sa b o u ts t a t i n sa n dp n e u m o n i a o u t c o m e sf o ram e t a - a n a l y s i st om a k eac o m p r e h e n s i v ee v a l u a t i o n a tl a s t ，w e e x p l a i n e dt h er e l a t i o n s h i pb e t w e e ns t a t i n sa n dp n e u m o n i ao u t c o m e sb yt h e e x p e r i m e n t a la n dc l i n i c a le v i d e n c e sa b o u ts t a t i n sp l e i o t r o p i cm e c h a n i s m m e t h o d s ：w es e a r c h e de l e c t r o n i cd a t a b a s e sf o rt h ec l i n i c a lt r i a l so n s t a t i n sa n d p n e u m o n i ao u t c o m e s ， a n dt h e ne x t r a c t e dt h er e s e a r c h c h a r a c t e r i s t i c s ，a d j u s t e de f f e c te s t i m a t e s ，9 5 c o n f i d e n c ei n t e r v a l sa n dt h el i s t o fv a r i a b l e sc o n s i d e r e df o ri n c l u s i o ni nt h em u l t i v a r i a t ea n a l y s i s s t a t al0 0 s t a t i s t i c a ls o f t w a r ew a su s e df o r t h er e l e v a n tc a l c u l a t i o n so ft h em e t a - a n a l y s i s a n dr e s u l t se x p r e s s i o n r e s u l t s ：s i xt r i a l sw e r ei n c l u d e d w h i c hw e r ec o h o r ts t u d i e s t h ei n v o l v e d e n dp o i n t so ft h es i x t r i a l s ：i n h o s p i t a lm o r t a l i t y o ra d m i s s i o ni n t ot h e i n t e n s i v ec a r e u n i t ( n - 1 ) ，b a c t e r e m i a ( n = 1 ) ，r e q u i r e m e n to fm e c h a n i c a l v e n t i l a t i o no ri n o t r o p i cs u p p o r t ( n - 1 ) ，d e v e l o p m e n to f c o m p l i c a t e dp n e u m o n i a ( n = 2 ) ，3 0 - d a ym o r t a l i t y ( n _ 5 ) ，t w or e s e a r c h e si nw h i c ha l s op r o v i d e d9 0 - d a y o r2 8 一y e a rm o r t a l i t y t h em e t a a n a l y s i so fs t a t i n sa n d3 0 一d a ym o r t a l i t yo f p n e u m o n i a ：h e t e r o g e n e i t yt e s t ：尸= 0 0 51 0 0 5 ，= 5 7 5 5 0 w e r e c l o s et ot h ei n t e r m e d i a t ev a l u e ，b u tt h em e t ar e g r e s s i o na n a l y s i sd i dn o t i d e n t i f y t h e p o t e n t i a lc o n f o u n d e r st h a t c o u l de x p l a i nt h eh e t e r o g e n e i t y b e t w e e ns t u d i e s t h ep o o l e de f f e c te s t i m a t ea n d9 5 c o n f i d e n c ei n t e r v a l a c c o r d i n gt of i x e de f f e c tm o d e l ：e s = 0 6 0 ( 9 5 c 10 5 2 0 6 8 ) ，p o 0 01 ； r a n d o me f f e c tm o d e l ：e s = 0 5 2 ( 9 5 c 10 4 0 0 6 8 ) p 0 0 0 1 t h er e s u l t s w e nc l o s e ，w h i c hb o t hi nf a v o ro ft h ec o n c l u s i o nt h a tc o a d m i n i s t r a t i o no f 3 英文摘要 s t a t i n sc o u l dr e d u c et h ep n e u m o n i a3 0 - d a ym o r t a l i t y t h es e n s i t i v i t ya n a l y s i s h a dp r o v e dt h a tt h er e s u l t sw e r er e l i a b l e t h ef u n n e lp l o tm e t h o d ，t h e e g g e r s t e s ta n dt h eb e g g st e s ts h o w e dn o p u b l i c a t i o nb i a se x i s t e d t h em e t a a n a l y s i s o fs t a t i n sa n dc o m p l i c a t i o n so f p n e u m o n i a ：h e t e r o g e n e i t yt e s t ：p = 0 2 4 7 。1 2 = 2 5 4 t h ep o o l e de f f e c te s t i m a t ea n d9 5 c o n f i d e n c ei n t e r v a la c c o r d i n gt o f i x e de f f e c tm o d l e ：e s = o 5 7 ( 9 5 c io 3 9 0 8 3 ) ，p = 0 0 0 3 i ta l s oi nf a v o ro f t h ec o n c l u s i o nt h a tc o a d m i n i s t r a t i o no fs t a t i n sc o u l dr e d u c et h ec o m p l i c a t i o n s o fp n e u m o n i a t h eo t h e re n dp o i n t s ，s u c ha sr e q u i r e m e n to fm e c h a n i c a l v e n t i l a t i o no ri n o t r o p i cs u p p o r t ，b a c t e r e m i a ，i n h o s p i t a lm o r t a l i t yo ra d m i s s i o n t oi n t e n s i v ec a r eu n i tw e r ej u s t p u ti n t h e i ro r i g i n a lr e s u l t sa n df o rt h e d i s c u s s i o n c o n c l u s i o n ：r e s u l t so ft h em e t a - a n a l y s i ss u g g e s t e dt h a tc o a d m i n i s t r a t i o n o fs t a t i n sm a yb ea s s o c i a t e dw i t hb e n e f i c i a lo u t c o m e sw i t hp n e u m o n i a t a l ( i n g i n t oa c c o u n tt h a tt h et r i a l sw e r ec o h o r ts t u d i e s ，m o s t l yr e t r o s p e c t i v es t u d i e s ， a n dt h ep r e s e n c eo fh e t e r o g e n e i t y , r a n d o m i z e dc o n t r o l l e dt r i a l sa r en e e d e dt o c o n f i r mt h eb e n e f i to fs t a t i n si nt h ef u t u r e k e yw o r d s ：s t a t i n s ；3 - h y d r o x y 一3 - m e t h y l g l u t a r y lc o e n z y m e ar e d u c t a s e i n h i b i t o r ；p n e u m o n i a ；o u t c o m e s ；m e t a a n a l y s i s 研究论文 他汀类药物改善肺炎患者预后的m e t a 分析 屿釜 刖声 肺炎( p n e u m o n i a ) 是指终末气道、肺泡和肺间质的炎症，可由病原 微生物、理化因素、免疫损伤、过敏及药物所致。其中细菌性肺炎是最常 见的肺炎，也是最常见的感染性疾病之一，对人类的健康构成极大威胁。 抗菌药物的出现及发展曾一度给世人带来福音，但近年来，尽管应用强力 的抗菌药物和有效的疫苗，肺炎总的病死率不但未再降低，甚至有所上升。 2 0 世纪9 0 年代欧美国家肺炎病死率门诊肺炎患者 1 5 ，住院患者平 均为1 2 ，入住重症监护病房( i c u ) 者高达4 0 t 。肺炎的住院患者代 表了一类具有高发病率及高死亡率的特殊人群，抗感染治疗一直作为其最 主要的治疗方法。但近2 0 年来抗生素的发展缓慢。人们开始致力于寻找能 够改善肺炎预后的其它药物。 他汀类药物( s t a t i n s ) ，即3 羟基3 甲基戊二酸单酰辅酶a 还原酶抑制 剂，自1 9 7 6 年由日本科学家a k i r ae n d o 从真菌中提取出来【2 】，迅速得到研 究者的重视，并被作为降脂药应用于临床。近来有越来越多的证据表明他 汀类药物还有独立于降脂作用之外的效应，即他汀类药物的多效性，如抗 炎、抗氧化、免疫调节、改善血管内皮功能及抗微生物作用等。 目前已有一些实验及临床研究均报道了在多种疾病的治疗过程中应 用他汀类药物的临床获益，如败血症【3 】、痴呆及骨质疏松型4 1 、风湿性关 节判5 1 、红斑狼疮【6 1 、及静脉血栓栓塞【7 】等。但就在一些研究表明他汀类 药物的治疗同样可以改善肺炎患者预后时，却因其多为观察性、回顾性研 究而遭遇质疑认为应用他汀类药物治疗的获益只是因为服用他汀的 患者大多同时更注重健康生活方式并控制危险因素所得到的获益，是一种 混杂因素，即所谓的“追求健康效应( t h eh e a l t h yu s e re f f e c t ) ，【8 1 。因此 说他汀类药物与肺炎预后的相关性还需要进一步的研究及论证。然而目前 世界范围内还没有关于他汀类药物与肺炎预后相关性的随机对照试验，只 是进行了一些观察性研究。这在一定程度上降低了这些研究的证据等级及 临床参考价值，并且各家得出的结论也不一致。 m e t a 分析在医学研究中最初主要应用于临床随机试验，目前己扩大 5 研究论文 应用于非试验性研究，即观察性流行病学的研究【9 】，主要对具有争议的研 究结果进行定量综合，以期得到较客观的结论。因此我们可以采用此方法 对关于他汀类药物与肺炎预后相关性的研究进行m e t a 分析，通过定量综 合，得到他汀类药物与肺炎预后相关性的更客观和真实的结果。 最后我们试图通过目前关于他汀类药物多效性机制的试验及临床研 究来解释其与肺炎预后的关系。 6 材料与方法 1 文献检索 中文文献检索中国期刊全文数据库( c n ) 、中国生物医学文献数据 库( c b m ) 、万方数据库。英文文献检索p u b m e d 、e m c c 、o v i d m e d l i n e 、 c o c h r a n e 图书馆数据库，并对所纳入研究的参考文献以及有关他汀类药物 与肺炎预后综述的参考文献进行逐条检索以防漏检。文献检索采用关键词 途径。中文文献关键词：( 他汀o r3 羟基3 甲基戊二酸单酰辅酶a 还原 酶抑制剂o r 羟甲基戊二酰辅酶a 还原酶抑制剂) a n d ( 肺炎o r 肺部 感染) ；英文文献关键词：( ( s t a t i n s ) o r ( h y d r o x y lm e t h y l g l u t a r y lc o e n z y m e a r e d u c t a s e i n h i b i t o r ) ) a n d ( ( p u l m o n a r y ) o r ( p n e u m o n i a ) o r ( 1 u n g i n f l a m m a t i o n ) ) 。检索年限均从建库至2 0 1 0 年。语言限制为中文和英文。检 索到的文献均导入医学文献王m e d r e f 3 0 ( 北京金叶天盛科技有限公司) 以便于进行除重、查阅等文献管理操作。 2 纳入与排除标准 文献符合下列标准时纳入本研究：研究设计为随机对照试验、队列 研究或病例对照研究；研究对象符合肺炎诊断标准；研究进行比较的 队列限于应用他汀类药物治疗组和未应用他汀类药物治疗组；研究的观 察指标为肺炎预后指标；对于随机对照试验需提供研究的样本量、效应 量，或是提供两组的具体研究频数；对于队列研究或病例对照研究需提供 混杂变量信息及对混杂变量校正后的效应量及9 5 可信区间。在经过上述 仔细筛选后尚需排除：数据不完整，无法利用的文献；重复发表的文 献，如有对同一人群或亚群进行的多次研究则选择质量较高的最近发表的 文献；动物实验。 3 数据提取 首先将纳入的所有文献进行汇总、分析，包括：分别列出不同数据库 所检出文献的纳入篇数；排除文献的原因；具体列出所纳入文献基本资料 及特征；说明纳入文献的质量。接下来按照如下设计方法完成数据提取过 程。数据提取内容包括：文献特点( 第一作者、国家、年份) ，研究对象 特点( 国家、年龄、肺炎类型) ，暴露因素即他汀类药物的应用情况，样 本量( 他汀组和对照组) ，研究类型( 队列研究、病例对照研究) ，统计方 7 研究论文 法类型，观察指标( 死亡、痊愈、入住i c u 、需要辅助通气等) ，每个研 究纳入的混杂变量及对混杂变量校正后的效应量及9 5 可信区间。 4 质量评价 由研究者独立进行文献质量评价，因纳入研究多为观察性研究，故参 照牛津循证医学中心标准【l o 】提出的证据分级评价标准进行质量评价。具体 评价标准如下：ia 级：同质性随机对照试验( r c t ) 的系统评价；ib 级：可信区间小的r c t ；ic 级：全或无效应的病例系列；i i a 级：同质性 队列研究的系统评价；i ib 级：单个队列研究( 包括低质量的r c t 如随访 率 8 0 者) ；i i c 级：“结局 性研究；i i i a 级：同质性病例对照研究的系 统评价；i i i b 级：单个病例对照研究；级：病例系列报告、低质量队列 研究及病例对照研究；v 级：专家意见。 5 统计学处理 5 1 异质性检验：采用q 检验【1 及计算合并效应量的，值【1 2 】。q 检验是 对研究异质性评价的定性分析。尸o 0 5 可认为各研究样本来自同一总 体，具有同质性；p f 5 种药物作为变量) ，肺炎严重程度 评价( 4 篇，均是采用肺炎严重指数评分( p s i 评分) 【2 l 】) ，其它的还有研 1 0 研究论文 究对患者抗生素治疗及疫苗接种情况及免疫抑制剂应用等变量进行了校 正。表2 总结了具体每个研究在其多变量分析模型中考虑到的变量情况。 这6 篇研究中提供的肺炎预后观察指标情况：住院期间死亡或入住 i c u l 篇【8 】，菌血症l 篇【，需要机械通气或肌力支持1 篇【1 8 】，肺炎并发症2 蒯1 6 1 引，3 0 天死亡率5 篇【1 5 1 9 1 ，其中有2 斜1 6 1 9 】除了提供3 0 天死亡率外， 还分别提供了9 0 天、2 8 年死亡率。故本研究重点对以肺炎3 0 天死亡率为 4 观察指标的5 篇文献进行m e t a 分析。对于以肺炎并发症为观察指标的文献 因为只有2 篇，m e t a 分析可信度低，只进行简单分析。其他观察指标均为 单文献报告，仅给予列出，不作为重点讨论。相关统计学数据如表3 所示。 3 质量评价 对他汀类药物与肺炎预后的相关性研究最早是2 0 0 5 年由m o r t e n s e n t 5 】 等报道，至今为止原始研究较少，且均为观察性研究，可收集到的文献有 限。本研究纳入的文献均为队列研究，多以回顾性方式收集数据，文献质 量普遍偏低。 4 统计学分析 4 1 他汀类药物与肺炎3 0 天死亡率相关性的m e t a 分析( 5 篇) 异质性检验：p = - 0 0 5 1 o 0 5 ，= 5 7 5 5 0 ，均接近界值，无法确 定研究总体异质性大小，故同时应用固定效应模型和随机效应模型2 种方 式进行m e t a 分析，并行m e t a 回归分析探索异质性来源。 m e t a 分析：分别应用固定效应模型和随机效应模型进行m e t a 分析。 得到固定效应模型总体效应量及9 5 的可信区间e s = 0 6 0 ( 9 5 c 1 0 5 2 0 6 8 ) ，p 0 0 5 ，均无统计学意 义，提示无明显发表偏倚。 4 2 他汀类药物与肺炎并发症相关性的m e t a 分析( 2 篇) 异质性检验：p = 0 2 4 7 ，= 2 5 4 ，研究总体无明显异质性。应用固 定效应模型计算总体效应量及9 5 的可信区间，e s = 0 5 7 ( 9 5 c io 3 9 o 8 3 ) ，p = 0 0 0 3 。因为总体效应量及9 5 可信区间均小于l ，支持接受他汀 类药物治疗者可以减少肺炎并发症的结论。绘制森林图表示结果如图4 所 示。因为本篇m e t a 分析仅纳入2 篇文献，结论参考价值低，所以未再进行 回归分析及敏感性分析，未评价发表偏倚。 1 2 研究论文 s t u d y d 附图 他汀与貅炎3 0 天死亡率的m e t a 分析 ( 露定效应镇垒) e s 憎5 e 1 ) w 咖h 0 3 6 ( o 1 4 ，o 蚴 2 0 3 m 嗍r w ( 2 0 0 e ) 缀 o 艘i ( o 缱0 越) 册 抽n 5 郇酬辫 o 5 4 ( 0 4 2 07 0 i 2 7 5 2 、一啊，v u 怔v w ，币7 0 柏( o 2 5 0 8 5 ) 4 8 0 m y 融p r ( 2 0 0 9 ) 毋 0 3 3 9 ，0 5 5 7 7 o h n a l ( i 删= 5 7 锄，p = 0 0 s 1 ) ( 0 6 0 ( o 5 2 , o 鲫1 0 0 0 0 f i g 1t h ef o r e s tp l o tf o rt h em e t a a n a l y s i so fs t a t i n sa n d3 0 - d a ym o r t a l i t yi n p n e u m o n i a ( f i x e de f f e c tm o d e l ) s t u a y d 他汀与脯炎3 0 天死亡率签j m e t a 分析 ( 藏机效应簌塑) e s 国弛q w e i g t l 7 1 4 f i g 2t h ef o r e s tp l o tf o rt h em e t a - a n a l y s i so fs t a t i n sa n d3 0 一d a ym o r t a l i t yi n 研究论文 p n e u m o n i a ( r a n d o me f f e c tm o d e l ) a q 山 o ， l 一 f u n n e lp l o tw i t hp s e u d o9 5 c o n f i d e n c el i m i t s l ， 、 、 ， ， 、 ， ， ， ， ， r ， ， ， ， ， ， ， e 暴e s i o gs c a i e 11 。5 f i g 3t h e f u n n e lp l o tf o r t h ep u b l i c a t i o nb i a so fs t a t i n sa n d3 0 - d a ym o r t a l i t yi n p n e u m o m a - s n ，d y i d 他汀与肺炎并发症i 购m e t a 分析 ( 固定效应模型) e s t 弱c 1 ) w 嘲雌 譬 t h o m s e n r w ( 2 0 0 8 )0 6 9 0 4 2 。 1 4 ) 5 7 h ， 、* 0 4 4 五n 珊4 2 j 舄 一弘跗州= 别肿嘣， 0 5 71 0 3 9 , 0 ，8 3 ) 1 0 0 0 0 li f i g 4t h ef o r e s tp l o tf o rt h em e t a a n a l y s i so fs t a t i n sa n dp n e u m o n i a c o m p l i c a t i o n s ( f i x e de f f e c tm o d e l ) 1 4 研究论文 附表 t a b l elc h a r a c t e r i s t i c so fi n c l u d e dt r i a l s 研究特点他汀类药物的样本量( 他汀研究类型 应用情况组对照组) 美mo国rte，n2s。en5叫em，薰蚕兰囊雪著一耄婴专栗鬈：j tt 。佑7 7 嚣凳性队列 魍m a j u m 2 d 耐a r s q r 筘翟篙淼筘氘5 蒜翼 t 瓶h o m s 2 e 删n r w 蓍蚕麟牲1 2 - 3 1 隅z f a - 5 岁器2 5 天1 3 7 2 2 8 5 2 5 揣翼 瑞+ 2 0 0 8 i l7 j 退伍军人伍军刚z 人l 。胗性队列研究时止在虑螂? 微5 鑫会雾易霎 c 飙h a l m 2 e 删r s j d 篓罴嚣黜溅乳7 舢列 箸孙笋器嚣徽裟则删3 5 勰罢 1 5 研究论文 t a b l e 2t h ev a r i a b l e so fi n c l u d e dt r i a l s 研究人口统计学社会经济因素基础疾病及严重程度合并用药肺炎严其它 因素重程度 m o r t e n s e n e m 无淄精滥用、充j l l 性心衰、肝病、中风、无p s i 评最初4 h 内抗生 荚国，2 0 0 5 ”1吸烟糖尿病、冠心病 分 素治疗情况、 行舡培养、 抗生素治疗等 m a j u m d a r s r 年龄、 居住在疗养院、缺m 性心脏病、心衰、是否同时服用5p s i 评疫苗接种情况、 英国。2 0 0 6 1 8 lf - k 别吸烟c o p d 、神经系统疾病种药物分抗生素治疗、 吸入性肺炎等 t h o m s e n r w年龄、酒精滥用或应 应用c h a r l s o n 指数评分p s i 评 入院前应用免 荚罔，2 0 0 8 t 怕1 性别、用双硫仑、陈心i 更、充1 0 l 忭心衰、小剂量阿d 匹林、分 疫抑制剂域抗 婚姻居住地情况、例f i ；ij i l 管病、脑j f l 【管瘸、 a c e i 、 生索治疗情 兕 发j ；j i 年份痴呆、慢性肺病等1 3 受体阻断荆 m o r t e n s e n e m 年龄、无廊用c h a r l s o n 指数评分除a c e i 、降脂药无忠肯住院情况 瑞i ：2 0 0 8 t 7 】f - k 别、( 去除年龄洲素)外的】e 它心肌管 种族、药物、 婚娴糖尿病药物、 皮质醇类药物 c h a l m e r s j d 年龄吸烟慢心衰、脑m 管躺、慢阿1 d 匹林、p s i 评无 荚困，2 0 0 8 t 馆1肾衰、c o p d 、糖尿病a c e ! 或a r b 、分 口受体阻断剂 m y l e s p r 年龄、居住地情况及应用c h a r l s o n 指数评分 a c e i 、无无 英国，2 0 0 9 t 9 1 性别职业等、 心梗、充m 性心衰、周h 2 r a 、 吸烟喇l f i l 管确、脑m 管绢、p p i 慢性呼吸系统疾病等 。 研究论文 m l b l e 3s t a t i s t i c a lc h a r a c t e r i s t i c so fi n c l u d e dt r i a l s 研究研究统计观察校正后的效应量及9 5 类型类型指标可信区间 翼蕊1 1 5 e m 】回顾性队歹研究：豳棚 3 。天死亡率 a o r o 3 6 ( 0 1 4 - 0 9 2 ) m 苗a 同j u m d a r s 8 1 r烹金冀前瞻性队：酉始c 同 住院期间死亡或入住i c ua o r1 1 ( o 7 每1 6 0 ) 英国，2 0 0 6 t s 】列研究归 一“。 3 0 天死亡率 a m r r 0 6 9 ( o 5 8 0 8 2 ) 嚣搿翕会凳嗍馘c 胡门蔷盏纂蟀盒煦m r r 0 7 7 m 5 ( 0 6 5 m - 0 7 8 ，6 肺炎并发症 a r r0 6 9 ( 0 4 2 - 1 1 4 ) 桨盖e m ，翥会凳同顾性队c 硎门3 吣噼 觚o s 4 ( 0 4 2 - 0 7 0 ， c 关h 国a l m ，加e r s 。8 j d m ，前瞻性队列研究l 门。百s t i c 同蕃囊孽囊薹肌力支持a 竺o ：r 三0 ：瑟4 6 苦( 0 三2 ；5 ：- 三0 孑8 耋5 i 髫2 p 啷rm ，翕会凳嗍性队c o x 同归三篇善 腿a h r0 3 5 3 ( 似0 3 129-。05628； 1 7 研究论文 讨论 1 他汀类药物与肺炎3 0 天死亡率的相关性 纳入研究中多采用3 0 天死亡率作为观察指标。本篇m e t a 分析的结论 表明接受他汀类药物治疗者可以降低肺炎3 0 天死亡率。曾有研究证明3 0 天死亡率与肺炎的因果关系明显大于其他伴随疾病 2 2 - 2 3 】，因此采用3 0 天死 亡率作为观察指标可以将他汀类药物与其它伴随疾病的相关性减至最小， 最大程度上反映他汀类药物与肺炎预后的关系。3 0 天死亡率是本篇m e t a 分析纳入肺炎预后指标中最严重的一个，反映了肺炎早期预后情况，同时 也是本篇m e t a 分析中论证强度最高的指标，经过回归分析、敏感性分析及 发表偏倚的评价等统计学分析，得到的总体效应量是支持他汀类药物改善 肺炎预后的最有力指标。 2 他汀类药物与肺炎并发症的相关性 t h o m s e n 1 6 】和c h a l m e r s 1 8 】等在研究中都纳入了肺炎并发症作为观察 指标。在t h o m s e n 的研究中肺炎并发症定义为胸腔积液、肺脓肿、脓胸、 a r d s ；在c h a l m e r s 的研究中仅包括胸腔积液和脓胸。本篇m e t a 分析的结 论支持接受他汀类药物治疗者可以减少肺炎并发症的结论。曾有研究表明 肺炎并发症如胸腔积液、脓胸的发生与过度激活的炎症介质有关【2 4 】。他汀 类药物则可以通过发挥其抗炎作用，稀释炎症介质，降低肺炎并发症的发 生。当然对于肺炎并发症的m e t a 分析只纳入了2 篇研究，论证强度低，这 一结论还需要有更多的研究来证实。 3 他汀类药物与肺炎9 0 天及2 8 年死亡率的相关性 t h o m s e n t l 6 年1 m y l e s 1 9 】等在研究中除了以3 0 天死亡率为观察指标外还 分别观察了肺炎患者9 0 天及2 8 年死亡率。因为3 0 天死亡率毕竟只是一个 短期观察指标，不能说明接受他汀类药物治疗的长期预后情况，所以 t h o m s e n 和m y l e s 等还分别应用了9 0 天及2 8 年死亡率作为观察指标来观察 他汀类药物对肺炎预后的长期作用。这2 个研究的结果均表明接受他汀类 药物治疗的肺炎患者可以降低其长期死亡率。但是通过分别与3 0 天死亡率 的相关结果比较，从t h o m s e n 等的研究我们可以发现从3 0 天至9 0 天的校正 死亡率比值a m r r 仅从0 6 9 增加至o 7 5 ，而m y l e s 等的研究中从3 0 天至2 8 年死亡率的校正危险比a h r 从0 3 3 增加至o 4 5 。他汀类药物对肺炎预后的 1 8 研究论文 保护作用通过长期观察并未发现明显的增加，也许证明了他汀类药物对于 肺炎预后的改善作用主要还是在肺炎的初期阶段。当然因为相关数据都只 是单篇研究的报道，所以无法进行m e t a 分析。这些结论也还需要更多的研 究来证实。 4 他汀类药物与肺炎患者需要机械通气或肌力支持的相关性 c h a l m e r s e l 8 】等在研究中对于应用他汀类药物与肺炎患者需要机械通 气或肌力支持的相关性进行了观察。研究得到的校正后比值 l a o r 为 o 9 3 ，( 9 5 c io 4 9 1 7 6 ) ，表明他汀类药物对于肺炎患者需要机械通气或 肌力支持有轻度保护作用，但其9 5 可信区间包括l ，结果无统计学意义。 事实上对于肺炎患者是否应该给予机械通气或肌力支持除了决定于肺炎 严重程度以外，还受许多其他因素如医生对于患者病情的认识、患者或家 属的治疗需求等的影响。并且应用他汀类药物者大多并存有心脑血管疾 病，在发生肺炎后可能更易于发生多脏器功能障碍，而对于这类患者进行 机械通气则存在禁忌，因此这也在一定程度上对研究结果造成影响。所以 说可能是混杂因素的存在以及把需要机械通气或肌力支持作为肺炎预后 评价指标存在的局限性影响了他汀类药物与肺炎预后的相关性。 5 他汀类药物与肺炎菌血症的相关性 t h o m s e n t l6 】等在研究中对于北日德兰半岛的亚组发生菌血症的3 7 例 应用他汀者和7 4 4 例未应用者进行分析，观察他汀类药物与肺炎患者发生 菌血症的相关性。研究得到的校正后相对危险度a r r 为1 0 7 ，( 9 5 c i o 6 9 1 6 7 ) ，表明他汀类药物对于肺炎患者发生菌血症是一个轻度的危险 因素，但其可信区间包括l ，结果并没有统计学意义。关于他汀类药物对 于菌血症患者的临床获益已经被多数研究证实【2 5 之7 1 ，而t h o m s e n 等的结果 却并不支持之前的研究。从表面上看来是他汀类药物对菌血症的治疗功效 没有在其预防作用中体现，但同时也要考虑到在这个亚组分析中样本量少 所带来的误差。 6 他汀类药物与肺炎住院期间死亡或入住i c u 的相关性 m a j u m d a r t 8 】等对他汀类药物与肺炎预后的相关性进行了回顾性研究。 他们是以肺炎住院期间死亡或入住i c u 为观察指标，而观察终点决定于哪 项结果先发生。研究得到的原始比值比0 r 值为o 8 ，但在应用多元l o g i s t i c 回归模型对相关的混杂变量( 详见表2 ) 进行完全校正后得到的结论则完 1 9 研究论文 全相反( a o r = i 1 ) 。对此m a j u m d a r 等认为是由于混杂因素的存在导致 之前的研究得出了他汀类药物与肺炎预后相关性的错误结论。他们总结了 与不应用他汀类药物的队列比较，接受他汀类药物治疗的队列通常是更年 轻，健康状况更好，接受了更多的教育，重要的是有更多社会经济福利的。 而且接受他汀类药物治疗者更乐于接受预防接种和戒烟等预防性治疗从 而减轻了肺炎严重程度。他们把他汀类药物的应用对肺炎预后的改善作用 称为一种“追求健康效应。 t h o m s e n 1 6 】等则通过在丹麦进行的研究对此提出了异议。在丹麦人人 拥有平等的卫生保健制度，所以t h o m s e n 等研究得出的他汀类药物的应用 改善肺炎预后的结论就证明了社会经济因素并不会在很大程度上影响研 究结果。此外作者也对一些已知的混杂因素如医院类型、酒精滥用、伴随 疾病及肺炎严重程度等进行了校正，但这些都没有改变肺炎患者应用他汀 类药物所带来的获益。 为了探寻“追求健康效应 论点的正确性，c h a l m e r s 1 8 禾l ：i m y l e s 1 9 】等 在关于他汀类药物与肺炎预后的研究中也进行了类似的社会经济因素及 其它混杂因素的校正，并且对患者同时服用的除他汀类以外的其它药物与 肺炎预后的关系做了同样的分析。结果表明他汀类药物与肺炎预后的改善 有独立相关性，但患者同时服用的其它药物与肺炎预后的改善却没有任何 关系，仅在m y l e s 等的研究中发现a c e i 类药物与他汀类药物有协同改善肺 炎预后的作用，而且此观点并未得至l j c h a l m e r s 等的认同。这表明他汀类药 物对肺炎预后的作用不是只用所谓的“追求健康效应”就能解释的。甚至 c h a l m e r s 等在对肺炎患者进行p s i 评分时发现他汀组与对照组比较p s i 评 分更高。因此说他汀类药物的应用只是代表了一种“追求健康效应 的说 法值得深究。 7 他汀类药物种类与应用时间与肺炎预后的相关性 在t h o m s e n 16 】等的研究中对于应用不同种类他汀类药物与肺炎预后 的相关性进行了亚组分析，结果显示辛伐他汀组获益最大( 朋l 汛o 6 ； 9 5 c 10 4 8 0 7 5 ) ，阿托伐他汀组及普伐他汀组均仅有轻度获益( a m r r 分别为o 8 l 、0 9 6 ) ，但无明显统计学意义，表明在这3 种常用他汀类药物 中辛伐他汀改善肺炎预后作用最强。 在m y l e s 傍】等的研究中对于他汀类药物的应用时间与肺炎预后的相关 2 0 研究论文 性进行了亚组分析，结果显示对于他汀类药物的应用时间中，目前应用者 ( 在确诊肺炎前3 0 天内) 与降低肺炎3 0 天死亡率的相关性最大( a h r 0 3 3 ；9 5 c io 1 9 0 5 8 ) 。近来应用者( 在确诊肺炎前3 1 至9 0 天) 与降低 肺炎3 0 天死亡率的相关性小些( a h r 0 5 8 ；9 5 c io 3 4 0 9 9 ) 。曾经应用 者( 在确诊肺炎前 9 0 天) 与降低肺炎3 0 天死亡率则没有相关性。这表明 近期应用