（内科学专业论文）急性早幼粒细胞白血病89例临床特点与预后分析.pdf

中文摘要 英文摘要 研究论文急性早幼粒细胞白血病8 9 例临床特点与预后分析 前言? 3月u 舌? 3 材料与方法4 结果6 附图8 附表1o 讨论11 结论1 6 参考文献1 6 综述急性早幼粒细胞白血病的治疗历史与现状2 0 致谢3 5 个人简历3 6 中文摘要 急性早幼粒细胞白血病8 9 例临床特点与预后分析 摘要 目的：观察分析急性早幼粒细胞白血病( a p l ) 的临床特点，研究分 析影响长期生存的预后因素。 方法：对2 0 0 7 年7 月至2 0 0 9 年7 月间本院收治8 9 例a p l 患者临床特点进 行分析，诱导缓解治疗采用全反式维甲酸( a t r a ) 联合亚砷酸( a t o ) ， 缓解后治疗采用常规剂量a t o 和( 或) a t r a 与d a ( 柔红霉素+ 阿糖胞苷) ， h a ( 高三尖杉酯碱+ 5 可糖胞苷) ，e a ( 依托泊甙邯可糖胞苷) 方案交替进 行，总疗程持续3 年，了解其完全缓解( c r ) 率、总体生存时间( 0 s ) 和无事 件生存时间( e f s ) ，并通过# 检验，l o g r a n k 检验及c o x 回归模型对可能影 响患者预后的因素进行统计学分析。 结果：双诱导缓解率达9 1 4 3 ，8 3 例( 6 例失访) 患者总体生存率( o s ) 为8 0 7 2 ，其中初治外周血w b c 1 0 x10 9 l 者的o s 为8 9 4 0 ，w b c w b c _ 1 0 x 1 0 9 lo s 为6 9 4 0 者( p 0 0 5 ) ，而两者o s 有明显差异，与预后相 关。凝血功能异常也影响预后。 结论：a t o 联合a t r a 治疗a p l 可获得良好的疗效，对于初治白细胞 较高的患者，若初治能达到缓解并按期巩固治疗也有可能获得长期生存。 关键词：白血病；急性早幼粒细胞白血病；预后；生存分析 英文摘要 a n a l y s i so ff a c t o r so np r o g n o s i sa n dc l i n i cc h a r a c t e r i s t i ca b o u t 8 9c a s e so fa c u t ep r o m y e l o c y t i cl e u k e m i a a b s t r a c t o b j e c t i v e ：t oe v a l u a t et h ec l i n i cc h a r a c t e r i s t i c ，p r o g n o s i sa n dl o n g t e r m s u r v i v a lo f a p l p a t i e n t s m e t h o d s ：t h e8 9 c a s e so fn e w l yd i a g n o s e da p l p a t i e n t sf r o mj u l y2 0 0 7 t o j u l y2 0 0 9w e r ee n r o l l e di n t ot h i ss t u d y i n d u c t i o nt r e a t m e n tc o n t a i n i n g a l l t r a n sr e t i n o i ca c i d ( a t r a ) p l u sa t o ，t h e nf o l l o w e db yt h e r a p yw i t h c h e m o t h e r a p y , c o n t a i n i n gd n r ，h o m o h a r r i n g t o n i n eo re t o p o s i d ep l u sa r a c a l t e r n a t i v e l y t h et o t a lp e r i o do ft r e a t m e n tw a s3y e a r s u n i v a r i a t ea n d m u l t i v a r i a t ea n a l y s i so ft h ep o t e n t i a lf a c t o r si n f l u e n c i n gs u r v i v a lo ft h e s e p a t i e n t sw a sc a r r i e do u tb yc o m p a r i s o no ft h ec a s e si ns a m es t a g ew i t hc h i s q u a r et e s ta n dl o g r a n ka n dc o xr e g r e s s i o nm e t h o d s p r o g n o s t i ci n d i c a t o r s w e r ed e m o n s t r a t e db yc rr a t e ，o v e r a l ls u r v i v a l ( o s ) a n de v e n t f r e es u r v i v a l ( e f s ) r e s u l t s ：t h ec o m p l e t er e m i s s i o nr a t ea c h i e v e d91 4 3 ，t h ee s t i m a t e d o v e r a l ls u r v i v a l ( o s ) r a t eo f8 3 ( o u ts e a r c ho f6 ) w a s8 0 7 2 ，t h ee f sr a t eo f p a t i e n t sw i t hw b c l e s st h a nlo x10 9 lw a s8 9 4 0 ，w h i c hw a s h i g h e rt h a nt h a t w i t hw b cg r e a t e rt h a no re q u a lt o10 x10 9 l6 9 4 0 ( p 0 0 5 ) ，a n dt h eo sr a t e h a dp r o m i n e n td i f f e r e n c e t h ea b n o r m i t yf u n c t i o no fc r u o ri sp o o rp r o g n o s t i c f a c t o rf o ra p l c o n c l u s i o n ：i n d u c t i o nt h e r a p yw i t ha t r a + a t oi se f f e c t i v ea n ds a f ef o r n e w l yd i a g n o s e da p l a p lw i t hh i g hi n i t i a lw b c c a na l s oa c h i e v el o n g - t e r m s u r v i v a li fg e tc rf o rt h ef i r s tt i m ea n dr e c e i v ep o s tr e m i s s i o nt h e r a p y r o u t i n e l y k e yw o r d s ：l e u k e m i a ；a c u t ep r o m y e l o c y t i c ；p r o g n o s i s ；s u r v i v a l a n a l y s i s 2 研究论文 急性早幼粒细胞白血病8 9 1 歹t j l g i i 床特点与预后分析 上- ! 鱼 刖罱 急性早幼粒细胞白血病( a p l ) 是w h o 分型中重现细胞遗传学异常的 急性髓系白血病( a m l ) ，具有独特细胞形态学，细胞遗传学，分子生物 学特征及目前较高的临床治愈率，大多数患者较为年轻，致死性的凝血功 能障碍为本病最大特征，常表现为弥漫性血管内凝i f l l ( d i c ) 及过度纤溶，是 患者早期死亡最主要的原因。t ( 15 ；1 7 ) 染色体易位产生的早幼粒细胞性白 血病( p m l ) 维a 酸受体a ( r a r a ) 融合基因，是全反式维甲酸( a t r a ) 和亚 砷酸( a t o ) 的作用部位诱导白血病细胞的分化和凋亡。该疾病生物学特 点和治疗的深入研究可以帮助了解发病机制，从而提高临床疗效。2 0 世纪 8 0 年代中期以前a p l 的完全缓解( c r ) 率为4 0 - - 6 0 ，5 年无病生存率( o s ) 为2 0 5 0 ，自1 9 8 6 年我国上海瑞金医院最早应用a t r a 治疗a p l 取得 成功后，目前美国癌症网( n c c n ) 推荐a p l 治疗方案为：a t r a 联合蒽 环类药物( d n r 或i d a ) 进行诱导、2 3 个疗程的以葸环类为基础的巩固化 疗、应用a t r a 、6 巯基嘌呤( 6 m p ) 并n 甲氨蝶呤( m t x ) 口服方案进行2 年的 维持治疗，5 年无病存活率( d f s ) 大约为7 5 - - , 8 5 ( 基本可以认为治愈) ， 并通过一系列大规模临床试验后证实了如此高的治愈率【1 。6 1 。1 9 9 2 年来 a t o 成功应用于a t r a 治疗无效或复发的a p l ，再c r 率为6 0 - 8 0 ，治疗 效果明显提高。不能耐受葸环类为基础化疗方案或年龄较大的患者，给予 a t o 诱导缓解c r 率为8 0 - 9 0 ，5 年o s 率为9 0 左右【| 7 1 。另外目前采用 a t r a + a t o 双诱导联合治疗a p l ，获得了9 0 9 8 的c r 率，同时大大降 低了高白细胞反应的发生率，缩短了达：至i j c r 所用的时间【8 】。国外多个研究 机构通过大规模多中心病例研究表明，a t r a + a t o + 化疗联合治疗a p l ， 无论是c r 率还是5 年o s 率都远好于单用a t o 治疗【9 】。a p l 患者虽然有如此 好的疗效，但仍有约2 0 , - - - , 3 0 t 1 0 】的a p l 患者初治阶段不能诱导达c r 或 c r 后再次复发。现对本院8 9 歹1 j 初治a p l 的临床特点进行分析探究其对长 期生存的影响，从而指导临床上依据疾病危险程度不同分组进行个体化治 疗，进一步提高a p l 的治疗效果。 研究论文 材料与方法 1 1 临床材料 我科于2 0 0 7 年7 月至2 0 0 9 年7 月接诊的8 9 例a p l 患者，其中以出血为第 一主诉入院的6 7 例( 7 5 2 8 ) ，均为多部位同时出血，多表现为皮肤、齿龈 出血，口腔血疱或鼻出血，但亦有以血尿、黑便、月经量异常增多为首发。 就诊时有发热症状5 2 n ( 5 8 4 2 ) ，肺部感染2 3 侈u ( 2 5 8 4 ) ，伴脾脏肿大9 n ( 1 0 1 1 ) ，肝脏肿大11 v 4 ( 1 2 3 5 ) ，浅表淋巴结肿大3 0 例( 3 3 7 0 ) 其 他合并症( 包括高血压，糖尿病，心律失常，银屑病等) 3 2 例( 3 5 9 6 ) ， 伴有凝血功能异常4 1 例( 4 6 0 6 ) 。8 9 例a p l 患者，男4 8 例，女4 1 例，中 位年龄3 9 岁( 1 4 岁 - - 6 7 岁) ，平均年龄3 7 8 0 岁，初治时w b c 1 0 x1 0 9 l 的 5 1 例( 5 7 3 0 ) ，w b c 1 0 x1 0 9 l 的3 8 例( 4 2 7 0 ) 。中位w b c 为4 1 0 x 1 0 9 l ( o 5 7 x 1 0 9 l 1 6 3 x 1 0 9 l ) ，h g b 4 0 x1 0 9 l 的3 4 例( 3 8 2 0 ) ，中位p l t 为2 7 xl0 9 l ( 3 x1 0 9 l 2 5 8 x1 0 9 l ) ，按危度分级，低危1 9 例( 2 1 3 5 ) ，中危3 2 例 ( 3 5 9 6 ) ，高危3 8 v 0 ( 4 2 6 9 ) ，初诊时骨髓检查示骨髓增生明显或极 度活跃，异常早幼粒细胞比例中位数为8 1 0 0 ( 4 7 5 0 - - 9 8 5 0 ) 。其中 p m l r a r a 阳性6 1 例( 7 3 4 9 ) ，阴性2 2 v 0 ( 2 6 5 1 ) ，6 例未查。骨髓病 理检查及流式细胞学检查均支持诊断。 1 2 诊断方法a p l 的诊断见参考文献】。 1 3 诱导缓解治疗 由于a p l 患者病情危急，出血可能性大，根据临床特点及外周血涂片， 一旦怀疑是a p l 患者，即使没有骨髓象检查和分子生物学检查结果支持， 就应该立即开始治疗【9 1 。我院治疗方案如下：( 1 ) a t r a 士小剂量化疗， a t r a ，4 5 m g m 2 d 分两次口服；( 2 ) a t o a ：d 齐u 量化疗，0 i a t o 注射液 1 0 m g 加入5 葡萄糖溶液静脉点滴连用直至缓解；( 3 ) a t r a 联合a t o - a ： 小剂量化疗。每2 3 d 复查血常规，每周复查肝、肾功能，有凝血功能异 常者及时监测凝血指标及时处理。若患者一旦出现分化综合征临床症状即 给予地塞米松1 0 m g - - 2 0 m g1 日。若存在禁忌不能应用或症状加重，则减 少a t r a 或a t o 剂量或停药待症状减轻或消失后再考虑逐渐加量继续诱导 研究论文 缓解。 1 4 高白细胞治疗 为防治可能发生的高白细胞淤滞综合征，应尽早联合化疗，采取了以 下方案：w b c 芝1 0 x 1 0 札时应用小剂量化疗，柔红霉素2 0 m g d ，阿糖胞苷 ( a r a c ) 2 5 4 - 5 0m g d 或羟基脲1 - - 3 9 d ，或小剂量高三尖杉酯碱1 m g - - ，2 m g d 等化疗药物降白细胞，根据外周血白细胞计数决定使用时间，一般3 - - 一5 d 。 同时治疗高尿酸血症口服别嘌呤醇片o 1 93 次, d 。禁止行白细胞去除术， 以免发生致死性出血的风险。 1 5d i c 及其他并发症的防治 d i c 导致的颅内出血和肺出血是a p l 的两大严重并发症，是患者早期 死亡的主要原因，除应立即开始诱导缓解治疗外，对于伴有凝血功能异常 或确诊d i c 的患者均及时给予冷沉淀，新鲜冰冻血浆及血小板输注，以使 纤维蛋白原水平维持于1 0 0 1 5 0 m g d l ，血小板计数维持于( 3 0 - - - 5 0 ) 1 0 9 l 或以上，密切监测纤维蛋白原和血小板水平。上述补充支持性治疗应持续 至临床出血表现消失，实验室检查凝血指标恢复正常。早期治疗的患者中 有2 0 n 应用肝素，根据凝血指标调整肝素用量及疗程。并根据病情给予输 注浓缩红细胞纠正贫血，积极应用抗生素抗感染、抗休克、维持水电解质 平衡等支持治疗。 1 6 缓解后治疗 缓解后患者开始巩固治疗，方案为d a ，其他蒽环类力l l a r a c 、h a 、 中剂量a r a c ，序贯化疗后用a t o 治疗1 5 d - - 一2 8 d ，以后重复上述治疗方案， 持续治疗时间为3 年。对于中低危患者间断应用口服方案 ( a t r a + m t x + 6 m p ) 1 5 d ，尽量减少葸环类化疗药物及a r a c 用量，高 危患者持续应用上述方案。每次化疗期间给予脑脊液分析及鞘内注药 ( m t x1 0 m g + a r a c2 5 m g + 地塞米松1 0 m g ) 预防中枢系统白血病，连续 6 8 次。3 年后停止治疗。每次复查骨髓象，对于复发病例，采用a t o 1 0 m g d 再次诱导缓解；对于中枢神经系统复发的患者，按髓内复发治疗同 时每周进行2 3 次脑脊液分析及鞘内注药。 1 7 染色体和p m i 瓜a r a 融合基因检测 8 9 例均未行染色体检查。8 3 n 采用r t - p c r 方法进行p m l r a r a 融合 基因检查，6 l 例阳性，2 2 例阴性，6 例未查。每3 - 一6 个月复查p m l r a r a 研究论文 融合基因，确实阳性者，按复发再次行诱导缓解治疗。 1 8 随访 随访时间截止于2 0 1 0 年7 月，中位随访时间为1 6 ( 1 3 6 ) 个月。 1 9 疗效判断完全缓解 c r 的标准参考张之南主编的血液病诊断及疗效标准【1 1 1 。总体生 存期( o v e r a l ls u r v i v a l ，o s ) 规定为自诊断到死亡或末次生存随访日所经历 的时间；无事件生存期( e v e n t f l e es u r v i v m ，e f s ) 规定为自诊断到第一次 事件发生或末次随访日期，其中事件评估包括治疗失败、髓内及髓外复发 或死亡( 各种原因) 。 1 1 0 统计学处理 以k a p l a n m e i e r 法作生存分析，生存曲线比较采用l o g r a n k 检验，多 元c o x 回归模型分析影响长期生存的预后因素。各因素与长期生存之间 的关系采用z 检验，统计软件采用s p s s l 3 0 ，p 0 0 5 有统计学意义。 结果 2 1 治疗结果 8 9 例患者中，治疗初期死亡的共1 3 例，其中死亡原因为d i c ( 颅内出 血，合并消化道出血2 例) 9 例( 6 9 2 3 ) ，脑梗塞1 例( 7 6 9 ) ，肺部感 染2 例( 1 5 3 8 ) ，急性肾衰竭l 例( 7 6 9 ) ，可见出血为a p l 患者早期死 亡的主要原因。在本院内接受以a t r a 或和a t o 为基础进行诱导治疗的7 0 例患者中，6 4 例患者达到血液学缓解( 其中3 例于接受诱导治疗中自动出 院院夕f c r ) ，c r 率9 1 4 3 ，获得完全缓解的平均时间为( 3 4 7 8 9 5 5 ) d 。 6 例放弃治疗失访。诱导失败的6 例患者中2 例继续给予d a 方案化疗后缓解 至随访结束仍生存，2 例最终于治疗后的3 - 一7 个月内死于严重的d i c ( 颅 内出血及消化道出血) 。2 例自动放弃治疗。初诊时有凝血功能异常的患者， 经积极治疗补充凝血因子，输注血小板及抗纤溶等治疗在诱导治疗2 周左 右均可恢复正常，没有出现新发的凝血异常。进行诱导治疗a p l 患者初诊 时高白细胞( 之1 0 x 1 0 9 l ) 2 8 例，a t r a 和或a t o 诱导缓解同时给予小剂量 化疗，白细胞下降，2 例放弃治疗，2 例未缓解，余均缓解。所有患者平均 0 s 时间为15 18 l1 7 3 个月，平均e f s 时间为1 4 1 4 1 1 9 3 个月。 获得c r 的患者2 1 4 f 7 1 复发，累积复发 例为中枢系统复发。2 例为复发难治于再次诱导缓解治疗中死于颅内出血， 2 例自动放弃治疗，余均经a t r a + a t o 联合再次诱导达到缓解( c r 2 ) ，再 缓解率8 3 3 3 ( 1 0 1 2 ) ，其中1 例于缓解后1 - b 月内出现中枢系统复发后放 弃治疗。 2 2 不良反应 诱导缓解治疗过程中发生分化综合征的患者2 3 f f t j ，占3 2 8 6 ( 2 3 7 0 ) ， 在治疗的第5 1 3 天内有不同程度的发热，胸闷，喘憋，头疼，头晕及皮 疹等症状，加用激素及对症治疗或停用a t r a 或a t o 后缓解。诱导缓解时 单用或联合a t o 的共有5 0 例。入院时肝功异常转氨酶升高的有1 3 例，诱导 缓解治疗同时给予保肝治疗，转氨酶未见明显升高。1 例发病时有肾功能 异常，治疗无效死于肾功能衰竭。疗前心脏功能无明显异常的患者中，于 应用a t o 过程中3 n 发生心脏损伤，2 例为心律失常，停a t o 后复查心电图 正常，1 例为左心房扩大，e f 值下降。其他治疗相关毒性主要是感染、恶 心、食欲不振等。 2 3 生存分析 应用c o x 回归模型分析影响长期生存的预后因素，进入分析的因素 有：年龄，性别，初诊时w b c 计数，h g b 计数，p l t 计数，危度分级，骨 髓异常早幼粒细胞计数，凝血功能异常，合并c n s l 等，c o x 模型分析结 果：各因素于长期生存的影响无明显差异( 见附表1 ) 。 分别分析了性别、年龄、初诊时外周血w b c 、h g b 、p l t 、凝血功 能异常，骨髓中异常早幼粒细胞比例、p m l r a r a 融合基因、有无c d 3 4 免疫表型的表达，是否合并c n s l 等与长期生存的关系，结果表明：初诊 时外周血w b c 计数水平的高，合并凝血功能异常与预后相关( p o 0 5 8 5 o c d 3 4 细胞免疫表型 阳性83 56 2 5 阴性5 l7 4 4p o 0 58 6 3 p m i r a r a 融合基因 聊i 性5 8l l 4 78 1 0 阴性2 03 1 7p o 0 58 5 o 中枢系统白血病 有1 0 288 0 o 无6 275 5 p o 0 58 8 7 其他合并症 有 2 8l o1 86 4 3 无 5 56 4 9p 6 0 岁患者例数过少，仅9 例占所有 病例的1 0 3 ，病例资料统计可能存在偏差。同时a t r a 和a t o 的应用减 少了传统大剂量化疗方案的不良反应，支持治疗水平的提高，降低了早期 病死率，显著提高了老年a p l 患者的c r 率，使更多的患者得以长期生存，明 显降低甚至可消除年龄对长期生存单因素的不利影响。但是本研究同时合 并有心，肾等器官疾病，糖尿病，高血压等确实对预后不利，影响患者的 长期生存，差异具有统计学意义。故进一步需扩大样本例数，以进一步明 确。 3 初诊时、枷c 计数 初诊时w b c 计数高低反映白血病细胞负荷大小。绝大多数学者认为 初诊时外周血白细胞增高是不良的预后因素 1 4 - 1 5 。本研究显示：在单因素 分析时，初诊时w b c 计数是a p l 重要的预后因素，w b c _ 1 0 1 0 9 l 的患者的 研究论文 长期生存率较低，生存曲线如图1 。但多因素分析表明，初诊时w b c 计数不 是影响a p l 预后的独立危险因素，之所以出现这样结果可能与 a t r a + a t 0 + 小剂量化疗的联合应用，支持治疗的提高，降低了早期死亡 率，但进一步研究，高白患者的治疗过程中d i c 发生率，c n s l 发生率及 分别为6 9 7 0 ，2 4 1 4 明显高于白细胞低者的3 6 3 7 ，6 9 8 ，且差异具 有统计学意义。表明此类患者若积极治疗能降低早期死亡率，达到完全缓 解并按期规律治疗，亦可长期存活，但存在一定复发风险。 4 危度分级 p e t h e m a 及g i m e m a 研究组【1 6 】基于w b c 和p l t 水平将初治患者分 为低危、中危和高危( 低危组：w b c 4 0 x1 0 9 l ；中危 组：w b c i o x l 0 9 l ，p l t _ _ 1 0 x 1 0 9 l 为明确的影响 a p l 患者长期生存的独立危险因素分析及结果如上述，同时也认为该结果与血 小板低下相关，白血病细胞破坏释放的促凝物质消耗了血小板和凝血因 子，骨髓白血病细胞异常增殖抑制巨核细胞生成和分化，都可致血小板低 下，但单因素分析血小板计数并不是影响长期生存的独立危险因素，这与 多数学者的观点一致【1 7 】。可能与患者就诊及时，血制品的快速及时应用有 关，降低了早期因出血而造成的死亡。 5 凝血功能异常 急性早幼粒细胞白血病( a p l ) 多伴有较明显的凝血功能异常，d i c 发生 率和致死率较高。早幼粒细胞中含有粗大嗜天青颗粒及a u e r d 、体，具有强 烈的促凝作用，常规大剂量化疗药物可使异常早幼粒细胞在短期内被杀死， 释放出大量促凝物质，激活纤溶酶原，破坏人体凝血与抗凝血机制的平衡， 激发或加重d i c 1 8 】。白血病细胞浸润血管，造成血管内皮系统损伤，胶原 纤维暴露，激活内源性凝血，同时其浸润肝、脾、淋巴结和骨髓，损害单 核吞噬系统，发生凝血功能障碍，或者传统化疗损害肝脏功能，使其不能 及时清除体内被激活的凝血因子及微量形成的纤维蛋白，诱发凝血功能异 常。白血病患者免疫功能受损，易发生感染，病原体对血管内皮造成的广 泛损伤以及细菌毒素对白血病细胞的破坏而启动内外源性凝血途径，也可 研究论文 以引起d i c 。而近来研究发现，a p l 患者在d i c 指标无明显异常时，已表 现明显纤溶亢进和低纤维蛋白原血症，而抗凝血酶( a t ) 水平并未降低，这 表明a p l 患者出血除了由于d i c 引起的继发性纤溶亢进外，a p l 患者本身 即存在原发性纤溶亢进【l9 1 。a t r a 和a t o 作为目前治疗a p l 的经典药物， 前者可促进a p l 细胞的分化，后者对a p l 细胞则有促进分化和诱导凋亡的 双重作用。早期研究表明，a t r a 主要是诱导a p l 细胞成熟、分化、凋亡， 降低体内纤溶活性并减少促凝物质释放【2 0 1 ，现在有研究表明，以a t r a 和 ( 或) a t o 的诱导治疗方案可通过降( k 乇a p l 患者的纤溶活性而迅速纠正凝血 功能异常，但机制还未完全明确【l9 1 。在用a t r a 和( 或) a t o 诱导缓解过程 出现了较多不良反应，其中高白细胞综合征，使白细胞大量增多、滞留，从 而使小血管栓塞致呼吸衰竭及其他脏器功能衰竭，诱发及加重d i c z j f 起出 血死亡。本研究显示早期死亡的病 y f j 6 9 2 3 死于d i c ，d i c 仍是造成a p l 患者早期死亡最主要的原因，单因素分析对于长期生存亦明显影响，无凝 血功能异常的患者长期生存率高于合并凝血功能异常的患者，生存曲线如 图3 。另外有观点认为过度抗凝血治疗不仅可增加出血的风险，还可导致 血栓形成，故肝素、止血芳酸等抗凝剂及抗纤维蛋白溶解治疗等是否能降 低出血的风险，目前还存在争议，因此不推荐其作为常规治疗【9 】。我科应 用a t r a 矛i ( 或) a t o 诱导分化白血病细胞，同时应用小剂量化疗，既可以大 量杀死白血病细胞，提高缓解质量同时又可以防止严重并发症发生。这种 综合治疗，疗效明显，不良反应少，提高了长期生存率。另外实验室检测水平 的提高对于d i c 的早期诊断，早期治疗及时纠正，对提高长期生存率有益。 6 骨髓中异常早幼粒细胞比例 骨髓中异常早幼粒细胞比例也反映了白血病肿瘤负荷的高低，有文 献报道骨髓异常早幼粒细胞比例并不是影响长期生存的因素【2 。本研究单 因素分析及c o x 模型多因素综合分析也支持此观点。 7c d 3 4 免疫表型 c d 3 4 是早期细胞抗原标志，表达于造血干细胞和( 或) 祖细胞及原始细 胞。白血病细胞表面表达c d 3 4 ，提示细胞为分化早期阶段。虽然促发a p l 恶性转化的分子事件发生在干细胞水平以下的较成熟阶段，a p lc d 3 4 多 为低表达，但部分患者可阳性表达c d 3 4 。国内曾有报道，c d 3 4 在a p l 中 的表达率分别为1 1 1 和12 5 t ：2 2 - 2 3 ，该结果低于国夕b f o l e y 等【2 4 】报道的 研究论文 31 6 。本研究中收治的8 9 例a p l 患者中5 9 侈1 j 进行了免疫分型检查，其中 c d 3 4 + l o 例，阳性率为1 6 9 5 ，与国内报道基本一致。其中5 例患者诊断 时白细胞明显升高，早期并发d i c ，虽然对a t r a 治疗有反应，仍有2 n 早期 死亡。1 例患者为复发难治，最终死于颅内出血。c d 3 4 + 单因素分析对于长 期生存没有影响，梁建英等也报道c d 3 4 + a p l 与c d 3 4 a p l 患者的缓解率 差异无统计学意义【2 5 1 。a l b a n o 等【2 6 1 报道，c d 3 4 + c d 2 + a p l 与 c d 3 4 。c d 2 。a p l 的缓解率、生存率及无病生存率差异均无统计学意义。因 此，c d 3 4 对a p l 患者的疗效及长期生存的意义还不够明确，有待进一步 研究观察。 8p m l r a r a 融合基因 r t - p c r 监测p m l r a r a 融合基因不仅具有诊断意义，而且可以预测 a p l 患者的复发、判断治疗效果，比较分子学复发的患者立即进行治疗与 延迟到血液学复发才治疗的患者发现，前者具有较好的治疗效果 2 7 - 2 8 】。黄 明等【2 9 】也认为在长期c r 的患者中p m l r a r a 融合基因持续阴性结果可能 是判断预后的良好标志。本研究显示，在诱导缓解过程中，6 例未缓解病例 中p m l r a r a 阴性的有2 例，占未缓解的3 3 3 ，单因素分析对于长期生存 影响不明显，李新等报道称，在缓解后治疗过程中，p m l r a r a 融合基因 转阴的患者较p m i 瓜a r a 融合基因持续阳性或阳性阴性交替出现的患者 具有较好的e f s 率及o s 率【l3 1 。这一结果提示在获得血液学缓解后，继续给 予有效的缓解后治疗以获得分子学缓解，将为a p l 的彻底治愈奠定基础， 因此对p m l r a r a 融合基因的动态监测是非常必要的，对p m l r a r a 融合 基因持续阳性或由阴转阳的患者应强化治疗，如有条件争取尽早行异基因 造血干细胞移植。 9 合并c n s l c n s l 是白血病细胞对中枢神经系统的直接浸润，由于血脑屏障的存 在，大多数药物不易进入脑脊液，故通常难以达到杀伤白血病细胞所需的 药物浓度，成为白血病复发及耐药难治的根源之一。鞘内注射化疗药物是 防治c n s l 的主要方法，由于鞘内注射化疗药物会给患者带来不适及合并 一定副作用和危险性，目前医疗界对c n s l 的预防治疗存在不同观点，部 分学者认为a p l 并发c n s l 的发生率低，无需针对c n s l 进行预防治疗【3 0 】。 随着现代诊疗技术水平的提高，a p l 患者的缓解率明显升高，复发率降低， 研究论文 且复发后治疗再次缓解率也明显升高，从而使患者生存时间逐渐延长，使 a p l 并发c n s l 患病率有上升趋势，国外学者报道其患病率在2 2 1 1 o 不等【3 1 】。本研究示c n s l 的患病率为1 2 0 5 ( 1 0 8 3 ) ( 包括初治时并发或 者以c n s l 复发) ，与国外报道基本相符。l o 例c n s l 患者7 例初诊时 w b c 芝1 0x1 0 9 l ，高危组c n s l 患病率远高于低危组，所有患者均接受预 防性鞘内注射，c n s l 复发患者按髓内复发对待。单因素及多因素分析均 显示对于患者的长期生存没有影响。 结论 综上，影响急性早幼粒细胞白血病患者的长期生存的因素是初诊时白 细胞高低，危度分级及凝血功能异常。但年龄，骨髓中异常早幼粒细胞的 比例，c d 3 4 免疫表型，p m l r a r a 融合基因，合并c n s l 等对愈后也可能 有影响，但本研究未证实。a t r a 联合a t o 治疗a p l 患者缓解率高，治疗 疗效好，生存时间长，对于初治时高白细胞的病人，诱导缓解后坚持维持 治疗，预后也较好，但需警惕c n s l 复发。由于本研究选用病例例数少， 随访时间短，中位随访时间仅1 6 个月，进一步需扩大病例数，延长随访时 间可能对愈后分析能够更为准确。 参考文献 1 a v v i s a t ig ，p e t t im c ，l oc o c of ，e ta1 i n d u c t i o nt h e r a p yw i t hi d a r u b i c i n a l o n es i g n i f i c a n t l yi n f l u e n c e se v e n t f r e es u r v i v a ld u r a t i o ni np a t i e n t sw i t h n e w l yd i a g n o s e dh y p e rg r a n u l a ra c u t ep r o m y e l o c y t i el e u k e m i a ：f i n a l r e s u l t so ft h eg i m e m ar a n d o m i z e ds t u d yl a p0 3 8 9w i t h7y e a r so f m i n i m a lf o l l o w - u p b l o o d ，2 0 0 2 ，10 0 ( 9 ) ：3141 314 6 2f e n a u xp ，l ed e l e ym c ，c a s t a i g n es ，e ta 1 e f f e c to f a l l t 】r a nr e t i n o i c a c i di nn e w l yd i a g n o s e da c u t ep r o m y e l o c y t i cl e u k e m i a r e s u l t so ff l m u h i c e n t e rr a n d o m i z e dt r i a l b l o o d ，1 9 9 3 ，8 2 ( 11 ) ：3 2 4 1 3 2 4 9 3t a l l m a nm s ，a n d e r s e ni w ，s c h i 髓rc a ，e ta 1 a 1 1 t r a n sr e t i n o i ca c i di n a c u t ep r o m y e l o c y t i cl e u k e m i a ：l o n g t e r mo u t c o m ea n dp r o g n o s t i cf a c t o r 研究论文 a n a l y s i sf r o m t h en o r t ha m e r i c a n i n t e r g r o u pp r o t o c 0 1 b l o o d ，2 0 0 2 ， 10 0 ( 13 ) ：4 2 9 8 4 3 0 2 4f e n a u xp ，c h a s t a n gc ，c h e v r e ts e ta1 ar a n d o m i z e d c o m p a r i s o no f a l l t r a nr e t i n o i ca c i d ( a t r a ) f o l l o w e db yc h e m o t h e r a p ya n da t r ap l u s c h e m o t h e r a p ya n dt h er o l eo fm a i n t e n a n c et h e r a p yi nn e w l yd i a g n o s e d a c u t ep r o m y e l o c y t i cl e u k e m i a b l o o d ，19 9 9 ，9 4 ( 4 ) ：119 2 12 0 0 5b u m e t ta k ，g r i m w a d ed ，s o l o m o ne ，e ta 1 p r e s e n t i n g m i t eb l o o dc e l l c o u n ta n dk i n e t i c so fm o l e c u l a rr e m i s s i o np r e d i c tp r o g n o s i si na c u t e p r o m y e l o c y t i cl e u k e m i at r