（农药学专业论文）2（46二甲氧基）嘧啶氧基N芳基苄胺衍生物的制备.pdf

2 - ( 4 ，6 一二甲氧基) 嘧啶氧基n 芳基苄胺衍生物的制各摘要 2 一( 4 。6 一二甲氧基) 嘧啶氧基一n 一芳基 苄胺衍生物的制备 摘要 嘧啶水杨酸类除草剂是由日本组合化学公司于2 0 世纪9 0 年代初 首先开发成功的一类新的a l s 抑制剂，可控制多种难治的杂草，适合 芽后或土壤处理。这类除草剂以其超高效、广谱、低毒、低残留、高 选择性和良好的环境相容性而倍受关注，它是在嘧啶磺酰脲类的基础 上经结构优化而成，主要针对水稻、棉花等作物除草，杀草谱和活性 均优于嘧啶磺酰脲类除草剂，又克服了嘧啶磺酰脲类化合物在土壤中 降解慢，对后茬作物易产生药害等缺点。这类化合物开发较晚，但进 展较快，结构改造与修饰的余地还很大，是除草剂创制的重要领域之 一。此类化合物中成功开发出商品化的农药品有：嘧硫草醚、嘧草醚、 双草醚、环酯草醚和嘧啶肟草醚等五个品种。 本论文重在研究合成2 ( 4 ，6 一二甲氧基) 嘧啶氧基6 一硝基一n 一芳基 苄胺衍生物及2 ，6 - - - ( 4 , 6 二甲氧基) 嘧啶氧基。时芳基甲代苄胺衍生 物。其中合成2 一( 4 ，6 二甲氧基) 嘧啶氧基一6 一硝基一n 一芳基苄胺衍生物共 计14 种新化合物及2 ，6 - z - ( 4 , 6 一二甲氧基) 嘧啶氧基n 一芳基甲代苄胺 衍生物共计2 5 种新化合物。生物活性测试由浙江省化工研究院生物活 性测试中心和德国拜耳公司共同完成( 浙化院部分新化合物的盆栽普 筛结果己出) 。 2 ( 4 ，6 二甲氧基) 嘧啶氧基_ n 芳基苄胺衍生物的制各 关键词：农药创制，嘧啶水杨酸类衍生物，除草剂，2 ( 4 ，6 二甲 氧基) 嘧啶氧基6 一硝基一n 一芳基苄胺衍生物，2 ，6 一二( 4 ，6 二甲氧基) 嘧 啶氧基- n 芳基甲代苄胺衍生物 ar e s e a r c ho fs y n t h e s i sf o rn e w2 ( 4 ，6 d i m e t o x y ) p y r i m l d i n y l o x y n a r y l - b e n z y l a m r n ed e r i 、伊汀i v e s a b s t r a c t ar e s e a r c ho fs y n t h e s i sf o r n e w2 ( 4 ，6 d i m e t h o x y ) p y r i m ld i n y l o x y n a r y l b e n z y l a m i n ed e r l v a t i v e s a b s t r a c t p y r i m i d i n y l t h i o b e n z o a t e s ， u s e da s h e r b i c i d e s w e r ea t f i r s t d e v e l o p e d b yk u m i a ic h e m i c a li n d u s t r yc o m p a n yi n 19 9 0 s i ti sa na l s i n h i b i t o ra n dc a nc o n t r o lm a n ys t u b b o r nk i n d so fw e e d sb ya f t e ri ti s b u d d e do ri ns o i l t h i sk i n do fh e r b i c i d ei sp a i de x t r e m e l yc l o s ea t t e n t i o nt o f o ri t sw i d es p e c t r u m ，h i g h - e f f i c i e n c y , l o wt o x i c i t y , l o wr e m a i n s ，h i g h s e l e c t i o na n dg o o de n v i r o n m e n t a lc o m p a t i b i l i t y i ti so p t i m i z e db yt h e s t r u c t u r eo nt h eb a s i so fp y r i m i d i n e s u l f o n y l u r e a s i ti sm a i n l yu s e da s h e r b i c i d ed e r e c t e dt os u c hc r o p sa sr i c e ，c o t t o na n ds oo n i ti ss u p e r i o rt o p y r i m i d i n e s u l f o n y l u r e a si nw i d e rg r a s st a b l ea n db e t t e ra c t i v a t i o n a l s oi t o v e r c o m e ss o m es h o r t c o m i n g so fp y r i m i d i n e s u l f o n y l u r e a s ，s u c ha ss l o w l y d e g r a d a t i o ni n s o i la n db e i n gn o ts a f ee n o u g hf o rl a t e rc r o p s t h i sk i n do f c h e m i c a lc o m p o u n di sd e v e l o p e dr e l a t i v e l yl a t e ；t h e r e o ft h e r ei sm u c h r o o mi ni t sr e c o n s t r u c t i o na n dm o d i f i c a t i o n i ti so n eo ft h em o s ti m p o r t a n t i i i ar e s e a r c ho fs y n t h e s l sf o rn e w2 ( 4 ，6 - d i m e t o x y ) p y r l m i d i n y l o x y n a r y l b e n z y l a m i n ed e r i v a t i v e sa b s t r a c t f i e l d so fh e r b i c i d ed e v e l o p m e n t o ft h e s ec o m p o u n d st h e r ea r ef i v ek i n d s o f p e s t i c i d e s s u c c e s s f u l i n c o m m e r c i a l i z a t i o n t h e y a r e p y r i t h i o b a c s o d i u m ( k i h 2 0 31 ) ，b i s p y r i b a c s o d i u m ( k i h 2 0 2 3 ) ，p y r i m i n o b a c m e t h y l ( k i h 6 12 7 ) ，p y r i b e n z o x i m ( l g c 一4 0 8 6 3 ) a n dp y r i f a t a l i d t h i s p a p e r f o c u s e si t sm a i na t t e n t i o no n s y n t h e s i z i n g 2 一( 4 ，6 - d i m e t h o x y ) p y r i m i d i n y l o x y - n a r y l - b e n z y la m i n ed e r i v a t i v e s 1 4 k i n d so f2 一( 4 ，6 一d i m e t h o x y ) p y r i m i d i n y l o x y 一6 一n i t r o n - a r y l b e n z y la m i n e d e r i v a t i v e sa n d2 5k i n d so f2 一( 4 ，6 - d i m e t h o x y ) p y r i m i d i n y l o x y n a r y l m e t h y l b e n z y la m i n ed e r i v a t i v e sa r es y n t h e s i z e da n dl i s t e d t h ea c t i v a t i o nt e s t w i l lb ef i n is h e db yt h ea c t i v et e s tc e n t e ro fz h e ji a n gc h e m i c a li n d u s t r y r e s e a r c hi n s i t u t ea n db a y e ra gt o g e t h e r k e yw o r d s ：h e r b i c i d e sr e s e a r c ha n dd e v e l o p m e n t ，p y r i m i d i n y l t h i o - b e n z o a t e sd e r i v a t i v e s ，h e r b i c i d e s ，2 一( 4 ，6 一d i m e t h o x y ) p y r i m i d i n y l o x y 一6 一n i t r o n a r y l b e n z y l a m i n ed e r i v a t i v e s ，2 一( 4 ，6 - d i m e t h o x y ) p y r i m i d i n - y l o x y n a r y l m e t h y l b e n z y la m i n ed e r i v a t i v e s i v 2 ( 4 ，6 一二甲氧基) 嘧啶氧基- n - 芳基苄胺衍生物的制各 附录2 学位论文原创性声明j 版权使用授权书 附录2 学位论文原创性声明与学位论文版权使用授权书 浙江工业大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工 作所取得的研究成果。除文中已经加以标注引用的内容外，本论文不包含其他个 人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得浙江工业大学或其它教 育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体， 均已在文中以明确方式标明。本人承担本声明的法律责任。 作者签名： 嬲启 日期：珂年j 月旷日 2 - ( 4 ，6 一二甲氧基) 嘧啶氧基- n 芳基苄胺衍生物的制各附录2 学位论文原创性声明_ l - j 版权使用授权书 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保 留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借 阅。本人授权浙江工业大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库 进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 本学位论文属于 作者签名： 1 、保密衫在耋年解密后适用本授权书。 2 、不保密口。 ( 请在以上相应方框内打“4 ) 导师签名：池沾终 日期：力年，月圹e 1 日期：2 - , t 年j - 月2 7 ，曰 2 ( 4 ，6 一二甲氧基) 嘧啶氧基- n 一芳基苄胺衍生物的制各第一章文献综述 1 1前言 第一章文献综述弟一早义陬琢硷 1 1 o 农药创制前景一从农业发展的角度说明农药创制工作的重要性 现代农业是一个经济一技术一生态的复合系统，其发展不仅要遵循经济规律， 还要遵循技术规律和自然规律，重视自然和人类的和谐共同发展。 人类生存的过程是不断同大自然进行抗争的过程，人口和粮食问题是人类的 最严重的挑战之一。世界粮农组织的一份资料表明，全世界有超过8 亿人口处于 营养不良状况，而且还面临每年增加7 0 0 0 万人口的巨大压力，而耕地面积是有限 的，因此全世界都在重视提高现有土地的质量和单位面积的产量。农药的使用是 提高单位面积产量的重要措施之一，农药在植物生产、调节、收获、贮存、保鲜、 运输及加工等过程中均起重要的作用，可以节省劳力，降低农产品成本，提高经 济效益。 农业是我国国民经济发展的基础，农药作为农业生产不可缺少的重要物资， 对控制病虫草害、调节植物生长，实现我国政府提出的“两高一优 农业的发展 战略起着十分重要的作用。我国是农业大国，我国农业病、虫、草、鼠害达2 2 8 0 多种，其中病害7 4 0 种，害虫( 螨) 8 3 0 多种，杂草7 0 0 种，农田害鼠2 0 多种。 必须要有自己的农药工业，才能保证农业的丰产丰收。据统计，通过化学防治， 我国每年可挽回粮食损失5 4 0 0 吨，加上挽回的其他作物的损失，相当于提高1 2 1 8 的种植面积；减少直接经济损失约6 0 0 亿元，相当于为每位农业人员增加6 0 元的收入，社会效益十分显著。同时，农业的可持续性发展对农药的使用也提出 了很现实的问题，即低毒、高效、残留时间短、对后茬作物影响小的新一代农药 的创制研究及使用，这是当今农业界面临的一个十分严峻的挑战。 随着我国加入w t o 组织，我国农药企业发展越来越困难，国外大公司不断加 强新品种开发的投入，不断推出高活性、安全、环境相容性好的农药新品种，而 我国农药企业由于没有自己的知识产权的品种，缺乏核心竞争力，这将严重影响 2 ( 4 ，6 一二甲氧基) 嘧啶氧基一n 芳基苄胺衍生物的制备第一章文献综述 企业的发展。因此，在这种形势下进行新农药的创制工作势在必行、刻不容缓。 我们项目的研究意义在于合成结构全新的嘧啶水杨酸化合物，并对合成的化合物 进行生物活性研究，希望发现新的化合物可作为新农药开发。 对已知品种的结构类似物的合成筛选，是寻找新农药的一种切实可行的途径， 国内外均有创制成功的经验。 1 1 1 国际新农药创制趋势 作为对具有生物活性的化学品的研究一新农药创制研究，几乎均是发达国家 的大公司行为。国外大公司有着诸多优势，除了资金、人才、装备、专利战略， 以及多年研究积累等因素外，高新技术在创制研究中的应用，给创制带来革命性 的变化。如组合化学、高通量筛选、计算机技术等，使创制工作趋于严格化、标 准化、高效率，率领新农药开发的新潮流。新农药创制需要多学科多方面科研人 员间的相互合作，涉及到的学科如有机化学、生物化学、生物学、生物物理学、 物理化学、毒理学、生态学等等。据统计，一个新农药品种的开发从研制到最终 商品化通常需要8 - 1 0 年，目前需要合成和筛选8 0 ，0 0 0 个化合物，耗资1 0 - - - 1 5 亿美元。 从品种上看，除草剂一直以来均在全球市场中占有最大分额，约有5 0 。八十 年代开始，除草剂品种开发更为迅速，每年开发的品种多达l o 个左右，成为除草 剂发展的盛期，特别是以磺酰脲、咪唑啉酮以及磺酰胺、嘧啶水杨酸等超高活性 的a l s 抑制剂品种的问世，将除草剂品种开发推向超高效阶段，给化学除草技术 及环境保护带来了革命性的变化。 近期开发的除草剂乙酰乳酸合成酶( a l s ) 乙酸羟酸合成酶( a h a s ) 抑制剂 在保持原有高活性、对环境友好的前提下，主要特点是对后茬作物安全。近期开 发的a l s 抑制剂类除草剂共有5 0 个：磺酰脲类3 3 个、咪唑啉酮类6 个，三唑并 嘧啶磺酰胺类6 个、嘧啶水杨酸类5 个n 1 。 嘧啶水杨酸类衍生物是近年来开发成功的一类新的抑制a l s 的除草剂，此类 除草剂可控制多种难治的杂草，适合芽后或土壤处理均可。这类除草剂以其超高 效、广谱、低毒、低残留、高选择性和良好的环境相容性而倍受关注，它是在嘧 啶磺酰脲类的基础上经结构优化而成，主要针对水稻、棉花等作物除草，杀草谱 和活性均优于嘧啶磺酰脲类除草剂，又克服了嘧啶磺酰脲类化合物在土壤中降解 2 ( 4 ，6 一二甲氧基) 嘧啶氧基_ n - 芳基苄胺衍生物的制各第一章文献综述 慢，对后茬易产生药害等缺点。这类化合物开发较晚，但进展较快，结构改造与 修饰的余地还很大，是除草剂创制的重要领域之一。 新农药品种自研制到最终商品化通常经历五个阶段：先导化合物的发现、先 导化合物的优化、大田与公开试验、登记注册试验、试销与上市。而新农药创制 的关键技术即先导化合物的发现和先导化合物的油画。先导化合物经进一步优化， 最后得到待开发的候选化合物。这些化合物能否商品化不仅由其生物活性决定， 而且与其工艺、环境毒理、市场有关，商品化的化合物不一定是生物活性最高的， 而是与环境最相容的化合物。 1 2 嘧啶水杨酸类衍生物简介 z 太n c h 3 。火办v x x 除草活性 2 - c 0 ：h 3 一c o ：h 4 一c 0 2 h 有活性 无活性 无活性 2 ( 4 ，6 二甲氧基) 嘧啶氧基一n - 芳基苄胺衍生物的制备第一章文献综述 ( 3 ) x 在2 一位上的各种取代基 表卜2 取代基x 在2 一位时不同基团化合物的活性 x 除草活性 c 0 ：h ，c o ：c i - 1 。，c h o ，c h ：o h h ，c n ，n o ：，o r ，c f 。，s o ：n r ：，n r 。 有活性 无活性 ( 4 ) 各种取代基y 表1 - 3 不同基团取代y 时化合物的活性 ( 5 ) 各种z 的变化 表1 - 4 不同z 时化合物的活性 z除草活性 c h n 有活性 无活性 0 e i 悯取卟， 分叫 1 2 2 嘧啶水杨酸类衍生物现状和动态 嘧啶水杨酸类除草剂是由日本组合化学公司于2 0 世纪9 0 年代初首先开发成 功的又一类新的a l s 抑制剂，可以防除水稻田和旱地作物地的杂草。1 9 8 7 年，日 本组合化学一庵原化学公司( k u m i a ic h e m i c a li n d u s t r yc o m p a n y ) 报道了先导化合 物的发现引，随后有一系列的新专利发表晦叫。 2 - ( 4 ，6 - - e p 氧基) 嘧啶氧基一n 芳基苄胺衍生物的制备第一章文献综述 x 肖v 先导化合物的发现过程是从磺酰脲类化合物经结构改造后发现的。在磺酰脲 的含氮杂环上引入芳氧苯氧基结构，结果发现，对阔叶杂草具有活性。以此为基 础，在苯环引入烷氧羰基后，导致化合物对禾本科及阔叶杂草均有活性，但其选 择性较差，进而进行了一系列结构改造，系统地研究了取代芳氧苯氧及其n 一芳杂 环类与嘧啶衍生物，通过生物筛选开发出高活性嘧啶水杨酸类除草剂。其结构演 变过程如下h 1 ： h e r b i c i d a la c t i v i t y h e r b i c i d a la c t i v i t y i 章 l e a dc o m p o u n d 目前许多国外大公司纷纷投入巨资对该领域进行研究开发，除了日本组合化 学以外，巴斯夫、孟山都、拜耳等都有研究，根据最近五年的统计，至少有六十 多篇化合物的发明专利已经申请。在此类化合物中成功开发出商品化的农药品种 有：嘧硫草醚n 2 1 、嘧草醚n 3 1 副、双草醚“6 j 、环酯草醚盯3 和嘧啶肟草醚n 8 1 等五个品 种，其中后2 个品种分别由韩国l g 化学和诺华公司开发。嘧草硫醚主要用于棉田 苗前及苗后防除一年生、多年生禾本科杂草和大多数阔叶杂草，土壤处理和茎叶 2 一( 4 ，6 二甲氧基) 嘧啶氧基一n 一芳基苄胺衍生物的制备 第一章文献综述 处理均可，用量为3 5 1 0 5 9 h m 2 ，商品名为s t a p l e 。嘧草醚主要用于防除水稻田 的高龄稗草，具有很好的选择性，对水稻高度安全，对动物和鱼类低毒。既能用 于移栽稻田，也可用于直播稻田。苗后茎叶处理防除稗草( 防除4 叶期以前的稗草) ， 用量为3 0 4 0 9 h m 2 ，持效期长达5 0 d 。双草醚主要用于直播水稻苗后防除一年生 和多年生杂草，对稗草有特效( 对1 7 叶期的稗草均有效，3 5 叶期防效尤佳) ， 对臂形草、异型莎草、碎米莎草、千金子、萤蔺、鸭跖草、马唐、瓜皮草等杂草 亦有优异的活性，用量为1 5 4 5 9 h m 2 。嘧啶肟草醚是一种广谱水稻田除草剂，主 要用于防除多种禾本科杂草和阔叶杂草，对恶性杂草双穗雀稗和稻李氏禾有很好 的防除效果，对作物安全，用量为3 0 9 h m 2 ，商品名为p y a n c h o r 。环酯草醚主要用 于稻田防除稗草等禾本科杂草，在土壤中残留时间为3 8 d ，对水稻和后茬作物安全， 用量为1 0 0 ，- - 3 0 0 9 h m 2 。该品种在离体条件下，用酶测定其活性较低，但通过茎叶 吸收，在植株体内代谢后，产生有活性的代谢物，并经内吸传导，使杂草停止生 长，而后枯死。 嘧啶水杨酸类除草剂是对禾本科和阔叶杂草都具有很好活性的一类超高效除 草剂，现已有5 个品种产业化。嘧啶水杨酸类化合物的活性很高，但由于选择性 的问题使其应用作物范围有一定的限制。浙江省化工研究院农药创制中心嘧啶水 杨酸类衍生物课题组从1 9 9 7 年开展嘧啶水杨酸类化合物合成以来，已合成数百只 化合物，并与上海有机所合作，发现了一类新的可以作为油菜田除草剂的2 一嘧啶 氧基苄基取代胺类衍生物，申请中国专利5 篇，p c t 专利1 篇，两个化合物被同时 列为国家九五和十五攻关项目。目前正与德国拜耳公司在p c t 专利基础 上开展合作，以拓展该类化合物的应用范围，现已取得了一定的进展，个别化合 物在每公顷l o 克以下仍表现出8 0 以上的除草活性。目前发展方向是作为水稻、 玉米和灭生性除草剂n 9 2 羽。 此类化合物结构修饰的余地很大，目前主要的研究方向有四个幢3 2 钔，一是水杨 酸6 位取代基的变化，可以为氯氟卤素、氢、羟基、烷氧基、硝基等。二是各种 氨基的变化，可以是各种取代的苯胺、杂环胺和脂肪胺l 级或2 级胺。三是联结 嘧啶基和水杨酸基的桥的变化，可以是通常的氧桥，也可以是硫桥或亚砜桥。四 是嘧啶基的变化，可以是4 ，6 一二甲氧基嘧啶或4 一氯一6 一甲氧基嘧啶。上述化合物 经过生测，明确它们的活性，选择性和杀草谱和使用方法，以找到真正具有开发 价值的化合物。 2 ( 4 ，6 二甲氧基) 嘧啶氧基n - 芳基苄胺衍生物的制各第一章文献综述 表卜5 五种已商品化的嘧啶水杨酸类除草剂 中文名英文或代号 c a s 发明公司发明专利 结构 p y r i t h i o b a c - e p 3 1 5 8 8 9 日本组合 嘧硫草醚s o d i u m1 2 3 3 4 3 1 6 8 ( 1 9 8 7 ) 化学公司 k i h 2 0 3 1 b i s p y r i b a c - 双草醚( 农 s o d i u m 美利) k i h 【2 0 2 3 c n l 0 3 3 0 5 0 e p 3 2 18 4 6 日本组合 1 2 5 4 0 1 - 9 2 - 5 ( 1 9 8 7 ) 化学公司 c n l0 3 5 2 9 2 p y r i m i n o b a c - 日本组合j p 0 4 3 6 8 3 61 嘧草醚 m e t h y l 1 4 7 41 卜7 0 9 化学公司 ( 1 9 9 2 ) k i h 6 1 2 7 e p 6 5 8 5 4 9 啪审协v 油 鸭 p y r i b e n z o x i m 韩国l g 。 嘧啶肟草醚 1 6 8 0 8 8 6 1 7( 1 9 9 5 ) l g c 4 0 8 6 3化学公司 c n l l l l 6 2 3 瑞士诺华 e p 7 6 8 0 3 4 环酯草醚p y r i f a t a l i d 1 3 5 1 8 6 7 8 6 公司 ( 1 9 9 7 ) 7 审涨 2 - ( 4 ，6 - 二甲氧基) 嘧啶氧基- n - 芳基苄胺衍生物的制备 第二章选题意义及研究内容 第二章选题意义及研究内容 2 1 化合物结构通式 本课题主要设计合成化合物结构通式如下： x y 弛 n i o m e x ：可以是卤素( c 1 ，f 等) ，硝基，或2 一( 4 ，6 一二甲氧基) 嘧啶氧基等； y ：可以是h ，c h 3 等。 2 2 项目研究内容 通过文献查阅合成结构全新的嘧啶水杨酸类化合物，通过结构表征确定化合 物的理化性质，然后通过室内生物活体活性测定，发现具有活性的化合物，对发 现的活性化合物在田间进一步作生物活性试验，从而发现有前景的化合物。 2 3 技术路线 化合物的合成 l 中间体的合成 j 一 生物活性研究 i 目标化合物的合成 l 化合物结构表征 初 筛 l 复筛 l 田间小区 一毒性研究 l 急性毒性 8 2 - ( 4 ，6 二甲氧基) 嘧啶氧基- n 芳基苄胺衍生物的制备第二章选题意义及研究内容 2 4 最终目标 将合成的一系列2 一嘧啶氧基- n - 芳基苄胺衍生物进行生物活性测定，研究r 为不同取代基的性质及位置和数量等对目标化合物生物活性的影响，进行初步的 构效关系研究。 2 5 生物活性测定 筛选对象的选择及筛选方法的确定：首先通过初筛，筛出有活性的化合物， 再通过温室活体进一步筛选，选出有进一步测定的化合物，进入田间小区试验。 室内药效试验：进行除草活性初筛试验，确定应用范围及使用技术；选用敏感生 物靶标，复筛发现活性更好的化合物。 田间小区试验：进行田间小区应用效果评价，确定其温室药效、作用特点、使用 剂量、使用方法、环境毒力等，确定其应用范围。 2 6 毒性研究 对进入小区的化合物进行大鼠急性经口、经皮毒性试验，兔子皮肤和眼睛粘 膜刺激试验和 j n c s 试验。 2 - ( 4 ，6 二甲氧基) 嘧啶氧基- n 芳基苄胺衍生物的制备 第三章2 一( 4 ，6 - 二甲氧基) 嘧啶氧基- 6 - 硝基一n 芳基苄胺衍生物的合成 第三章2 一( 4 ，6 一二甲氧基) 嘧啶氧基- 6 - 硝基 - n - 芳基苄胺衍生物的合成 3 1 实验仪器与试剂 3 1 1 主要原料及规格见表3 - i 表3 - i 合成2 一( 4 ，6 一二甲氧基) 嘧啶氧基一6 一硝基一n 一芳基苄胺衍生物主要原料及规格 3 1 2 实验仪器见表3 - 2 表3 - 2 合成2 一( 4 ，6 一二甲氧基) 嘧啶氧基一6 一硝基_ n 一芳基苄胺衍生物实验仪器 1 m 2 ( 4 ，6 二甲氧基) 嘧啶氧基一n 芳基苄胺衍生物的制各 第三章2 一( 4 ，6 一二甲氧基) 嘧啶氧基6 硝基n 芳基苄胺衍生物的合成 3 2 2 一( 4 ，6 一二甲氧基) 嘧啶氧基一6 一硝基- n - 芳基苄胺衍生物的合成 2 一( 4 ，6 一二甲氧基) 嘧啶氧基一6 一硝基一n 一芳基苄胺衍生物，通式如下： y 眦 n i 毗 3 2 1 中间体4 ，6 - _ _ - i 氧基一甲砜基嘧啶的合成乜5 4 ，6 二甲氧基甲砜基嘧啶的合成路线如下： s i ln a o c h ， h 2 n 一n h 2 + c h 2 ( c o o e t ) 2 弋孑n a s c h , c 竺o o h 4 + c h 3 s 。 _ 实验过程如下： 干燥的2 0 0 0m l 三口烧瓶中加入硫脲1 8 2 4g 和丙二酸二乙酯4 2 2 4g 及甲醇 7 0 0m l ，搅拌，室温滴加甲醇钠溶液，滴完，升温，回流5h ，再改为蒸馏装置， 蒸出约1 2 0 0m l 甲醇，过滤，并用甲醇1 0 0m l x 2 洗涤。得白色固体4 0 8 1 2g ， y i e l d l 0 1 8 。 将1 2 0g 氢氧化钠加入2 0 0 0m l 的- - n ( 或单口) 烧瓶中，用1 5 0 0m l 水搅拌 使氢氧化钠全溶，加入上述白色固体2 0 4g ，滴加约1 2 0m l 的硫酸二甲酯，再室 温搅拌4 h 。滴加约2 3 0m l 的浓盐酸，使p h 为2 ，再搅拌1 h ，析出大量白色固体， 抽滤，用自来水淋洗多次，至漏斗滴下的水近中性，再抽干。白色滤饼在红外灯 下烘干或太阳下晒干得2 9 1g ，y i e l d 7 6 7 。 1 1 2 - ( 4 ，6 二甲氧基) 嘧啶氧基- n 一芳基苄胺衍生物的制备 第三章2 一( 4 ，6 二甲氧基) 嘧啶氧基一6 - 硝基n - 芳基苄胺衍生物的合成 在4l 或5l 的烧杯中( 烧杯外置冰浴) 用约2 0 0 0g 碎冰分解p o c l 3 ，约1 h 后自然冷至室温，置入冰柜中冷冻过夜，析出固体，过滤，用自来水洗涤，晾干， 得2 9 4 1 7g 淡黄色固体，y i e l d 8 1 9 。 干燥的5 0 0 0m l 的三口烧瓶中加入上述淡黄色固体及1 5 0 0m l 甲醇，继续室 温搅拌约1 6 h 后，用电炉加热升温至甲醇刚回流，趁热过滤。滤液置于冰柜中冷 冻4 h 或过夜，分四次过滤，每次用1 0 0m i x 2 甲醇洗涤，得白针状晶体5 3 0g 。滤 液再减压浓缩( 3 0 。c ) ，加入2 0 0 0m l 自来水，过滤，并用水洗多次，再用1 0 0m i x 2 石油醚洗涤一次，晾干得淡黄色固体6 6 3g ，y i e l d 8 8 o 。 将上述淡黄色固体1 3 3 0g 、1 4 4 0m l 乙酸和5 0g 钨酸钠装入三口烧瓶中，升 温至近6 0 ，通过调节冷却水流速和双氧水滴加速度，使内温保持在6 0 - - 6 5 ， 约1 h 滴完，析出大量白色固体。用6 0m l 乙酸洗涤，自然冷却至室温，再放置冰 柜中冷冻6 h ，析出大量白色固体，过滤，用水及甲醇洗涤，晾干后得1 3 6 4g 目标 物4 ，6 二甲氧基一甲砜基嘧啶，y i e l d 7 7 2 。 3 2 2 2 - ( 苄基一6 一硝基一苯氧基) - 4 ，6 一二甲氧基嘧啶的制备 2 ( 苄基6 ，硝基苯氧基) - 4 ，6 二甲氧基嘧啶的合成路线如下： + 心s 0 44 - n a n 0 24 - h 2 0 呸n 齿“i 昔呸齿洲叫臼5 0 4 音0 2 协洲 实验过程如下： 在2 5 0m l 烧瓶中加入2 2 8g 间硝基邻甲基苯胺，4 5 m l 水与3 3 m l 浓硫酸形成 的溶液，搅拌，再加1 0 0g 碎冰，搅匀后8 - - - - 1 0 分钟内加入1 0 5g 亚硝酸钠与2 5m l 水形成的溶液，直到淀粉k i 试纸不变色，保持0 5 * c ，再搅拌5 - 1 0 分钟，析 出，倾出上层，冷水洗。 同时将1 0m l 浓硫酸加至盛有75m l 水的5 0 0m l 烧瓶中，加热至沸( 1 6 0 ) ， 重氮化液用分液漏斗加入，以酸液剧沸为准，约5 0 分钟加完，再加入晶体重氮盐， 以不引起过量泡沫导致损失为宜，再煮沸几分钟，烧瓶内物质倾至大烧瓶中，外 2 ( 4 ，6 一二甲氧基) 嘧啶氧基一n 一芳基苄胺衍生物的制备 第三章2 一( 4 ，6 一二甲氧基) 嘧啶氧基- 6 一硝基n - 芳基苄胺衍生物的合成 加流动水冷却，强搅拌得均相粘稠物，冷却后过滤，抽干，用4 5m 1 冰水洗，放 于滤纸空气干燥，得黄棕色固体1 7 o 1 8 0g ，为间硝基邻甲基苯酚，y i e l d 8 1 8 6 。可用热盐酸重结晶，最好减压蒸馏b p 1 6 0 - - 1 6 5 1 2 m i l lh g ，得淡黄色固 体，m p 9 5 - - 9 6 。c 。 一 在2 5 0m l 烧瓶中加入1 5 - 3g 间硝基邻甲基苯酚，2 1 8 酣，6 二甲氧基甲砜基 嘧啶，1 3 8g 碳酸钾及2 0 0m lt h f ，回流8 h ，冷却过滤，减压脱溶，加1 0 0m l 甲醇，剧烈搅拌析出白色固体，过滤，干燥，得2 6g 目标物2 一( 苄基6 ，硝基苯 氧基) 4 ，6 二甲氧基嘧啶，y i e l d 8 9 6 。 3 2 3 2 一( 苄基溴一6 ，一硝基一苯氧基) - 4 ，6 - - - e f i 氧基嘧啶的制备 合成路线如下： 。：世。弋 + 酶，音。齿。 实验过程如下： 在1 0 0m l 烧瓶中加入8 7 3g2 - ( 苄基- 6 - 硝基一苯氧基) 4 ，6 二甲氧基嘧啶， 5 3 4g 溴代丁二酰亚胺及催化剂偶氮二异丁腈0 3g ，五氧化二磷回流干燥过的四 氯化碳8 0m l ，加热回流6 h ，冷却，过滤，减压脱溶，加入5 0i i l l 甲醇，剧烈搅 拌，至结晶析出，过滤，干燥，得粗产物。 粗产物柱层析分离纯化，得目标物2 ( 苄基溴6 ，硝基一苯氧基) 4 ，6 二甲 氧基嘧啶。 3 2 42 一“。67 一二甲氧基) 嘧啶氧基- 6 - 硝基- n - 芳基苄胺衍生物的合成陋6 嘲 3 2 4 1 2 一( 4 6 一二甲氧基- 2 - 嘧啶氧基) - 6 - 硝基- n - ( 4 一甲基苯基) 苄胺的合成 合成原理： 实验过程： 小号昏。 吼 。j 沁八洲。 2 ( 4 ，6 二甲氧基) 嘧啶氧基- n 芳基苄胺衍生物的制备 第三章2 ( 4 ，6 二甲氧基) 嘧啶氧基一6 硝基n - 芳基苄胺衍生物的合成 在5 0m l 烧瓶中加入o 5 0g ( 1 2 1 6m m 0 1 ) 2 ( 苄基溴6 硝基苯氧基) 4 ， 6 二甲氧基嘧啶( 含量9 0 ) ，用2 0m l t h f 完全溶解，再加入0 1 3g ( 1 2 1 6m r n 0 1 ) 对甲基苯胺，滴入l 滴管( 约l m l ) e t 3 n ，小心晃动使混合均匀，室温( 1 8 。c ) 放置反应，t l c 检测反应进程，6 7 h 后，反应完全。过滤，减压脱溶，加3m l 甲 醇溶解洗涤，置冰箱冷冻结晶，析出固体，用滴管吸去除母液部分，空气中干燥， 得0 3 0g 黄色固体，核磁氢谱检测确证系目标物2 ( 4 ，6 二甲氧基一2 嘧啶氧 基) 6 硝基- n 一( 4 甲基苯基) 苄胺，m p 1 3 9 1 4 0 ，y i e l d 6 2 3 。 3 2 4 22 一( 4 ，6 ，_ 二甲氧基一2 ，- 嘧啶氧基) - 6 - 硝基- n - ( 4 ，一甲氧基苯基) 苄胺的合成 合成原理： 叫齿。o 峙 实验过程： 在5 0 “烧瓶中加入o 5 0g ( 1 2 1 6m m 0 1 ) 2 - ( 苄基溴6 硝基苯氧基) 4 ， 6 二甲氧基嘧啶( 含量9 0 ) ，用2 0 m l t h f 完全溶解，再加入o 1 5g ( 1 2 1 6m m 0 1 ) 对甲氧基苯胺，滴入1 滴管( 约l m l ) e t 3 n ，小心晃动使混合均匀，室温( 1 8 。c ) 放置反应，t l c 检测反应进程，4 3 h 后，反应完全。过滤，减压脱溶，加3m l 甲 醇溶解洗涤，置冰箱冷冻结晶，呈油状物；再以3m l 甲醇溶解洗涤，置冰箱冷冻 结晶，呈油状物，另有少量晶体析出；再以3m l 甲醇溶解洗涤，置冰箱冷冻结晶， 析出晶体，去除母液部分，空气中干燥，得o 1 9g 黄棕色固体，核磁氢谱检测确 证系目标物2 一( 4 ，6 - 二甲氧基- 2 - 嘧啶氧基) - 6 - 硝基- n - ( 4 - 甲氧基苯基) 苄胺， m p 7 6 8 5 ，y i e l d 38 0 。 3 2 4 3 2 一( 4 ，6 一二甲氧基一2 一嘧啶氧基) - 6 - 硝基- n - ( 4 ，一氟基苯基) 苄胺的合成 合成原理： 2 ( 4 ，6 二甲氧基) 嘧啶氧基- n - 芳基苄胺衍生物的制备 第三章2 一( 4 ，6 一二甲氧基) 嘧啶氧基一6 - 硝基- n 一芳基苄胺衍生物的合成 n f 晋r n o i 、2 n ， m 。| 多，人。m 。 实验过程： 在5 0m l 烧瓶中加入o 5 0g ( 1 2 1 6m m 0 1 ) 2 - ( 苄基溴6 一硝基苯氧基) 4 ， 6 二甲氧基嘧啶( 含量9 0 ) ，用2 0m l t h f 完全溶解，再加入o 1 3 5g ( 1 2 1 6m m 0 1 ) 对氟苯胺，滴入1 滴管( 约l m l ) e t 3 n ，小心晃动使混合均匀，室温( 1 8 ) 放 置反应，t l c 检测反应进程，6 7 h 后，反应完全。过滤，减压脱溶，加3m l 甲醇 溶解洗涤，置冰箱冷冻结晶，析出晶体，用滴管吸出母液部分置另一烧瓶，晶体 自然空气晾干为a ，得黄色固体o 1 9g ；过一段时间后母液b 中析出晶体b ，得 黄色固体o 0 7g ，经核磁氢谱检测确证a 和b 为同一物质，系目标物2 ( 4 ，6 ，一 二甲氧基- 2 一嘧啶氧基) - 6 一硝基- n - ( 4 - 氟基苯基) 苄胺，m p 1 0 1 1 0 7 ，y i e l d 5 2 0 。 3 2 4 4 2 一( 4 ，6 一二甲氧基一2 一嘧啶氧基) 一6 一硝基- n - ( 3 ，5 ，一二甲基哌啶基) 苄胺的合成 一，一 合成原理： 牟h 2 b r 0 2 n i f 态i o + h 9 吼晋 c h 3 m e 0 实验过程： 在5 0 m 1 烧瓶中加入0 5 0g ( 1 2 1 6m m 0 1 ) 2 一( 苄基溴6 硝基一苯氧基) 4 ， 6 二甲氧基嘧啶( 含量9 0 ) ，用2 0m l t h f 完全溶解，再加入o 1 4 0g ( 1 2 1 6m m 0 1 ) 3 ，5 二甲基哌啶，滴入l 滴管( 约l m l ) e t 3 n ，小心晃动使混合均匀，室温( 1 8 ) 放置反应，t l c 检测反应进程，2 0 h 后，反应完全。过滤，减压脱溶，加3m 1 甲醇溶解洗涤，置冰箱冷冻结晶，析出晶体，去除母液部分，晶体自然空气晾干， 得嫩黄色固体o 4 2g ，经核磁氢谱检测确证系目标物2 ( 4 ，6 二甲氧基2 嘧啶 2 一( 4 ，6 二甲氧基) 嘧啶氧基n 芳基苄胺衍生物的制备 第三章2 一( 4 ，6 二甲氧基) 嘧啶氧基一6 一硝基一n 一芳基苄胺衍生物的合成 氧基) 一6 - 硝基一n 一( 3 ，5 一二甲基哌啶基) 苄胺，m p1 0 5 - 1 0 6 。c ，y i e l d 8 4 o 。 3 2 4 52 一( 4 ，6 - - - 甲氧基一2 一嘧啶氧基) 一6 一硝基一n 一( 4 ，一甲基哌啶基) 苄胺的合成 合成原理： o + h o c 心争 实验过程： 5 0m l 烧瓶中加入o 5 0g ( 1 2 1 6m m 0 1 ) 2 ( 苄基溴6 一硝基苯氧基) 一4 ，6 二甲氧基嘧啶( 含量9 0 ) ，用2 0m 1 t h f 完全溶解，再加入0 1 2 4g ( 1 2 1 6m m 0 1 ) 4 甲基哌啶，滴入l 滴管( 约l m l ) e t 3 n ，小心晃动使混合均匀，室温( 1 8 ) 放置反应，t l c 检测反应进程，2 0 h 后，反应完全。过滤，减压脱溶，加3m 1 甲 醇溶解洗涤，置冰箱冷冻结晶，析出晶体，去除母液部分，晶体自然空气晾干， 得浅黄色固体o 4 4g ，经核磁氢谱检测确证系目标物2 ( 4 ，6 二甲氧基一2 嘧啶 氧基) 6 硝基n ( 4 甲基哌啶基) 苄胺，m 。p 1 0 0 1 0 2 c ，y i e l d 8 8 。0 。 3 2 4 6 2 一( 4 ，6 - - - i 甲氧基一2 一嘧啶氧基) 一6 一硝基一n 一( 2 一甲基哌啶基) 苄胺的合成 合成原理： 9 - 1 2 a r 0 2 协。 。爸孑+ u 可产 m 。0 v 人o 实验过程： 5 0m l 烧瓶中加入0 4 0g ( o 9 7 3 m m 0 1 ) 2 ( 苄基溴6 - 硝基一苯氧基) 4 ，6 二甲氧基嘧啶( 含量9 0 ) ，用2 0m l t h f 完全溶解，再加入o 1 0g ( 1 0m m 0 1 ) 2 甲基哌啶，滴入1 滴管( 约l m l ) e t s n ，小心晃动使混合均匀，室温( 2 1 ) 放置反应，t l c 检测反应进程，2 4 h 后，反应完全。过滤，减压脱溶，加3m 1 甲 醇溶解洗涤，置冰箱冷冻结晶，析出黄色晶体a ，将母液部分b 置另一烧瓶，t l c 检测显示：a 有两主点，b 为一主点。母液减压脱溶，加2m l 甲醇溶解洗涤，置 2 - ( 4 ，6 一二甲氧基) 嘧啶氧基一n 芳基苄胺衍生物的制各 第三章2 ( 4 ，6 - 二甲氧基) 嘧啶氧基6 硝基n 芳基苄胺衍生物的合成 冰箱冷冻结晶，只析出少量几片黄色晶体，脱溶，得油状物，大板层析分离( 展 开剂：石油醚乙酸乙酯= 3