（农药学专业论文）3硫甲基25二芳基三取代呋喃类化合物合成新方法研究.pdf

硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 呋喃环，作为五员杂环化合物的典型代表，广泛地存在于自然界中，许多多 取代呋喃是天然产物、重要药物的结构单元，显示了它们很强的生物活性，因此呋 喃化合物的合成引起了广大化学家的浓厚兴趣。硫取代的呋喃是很活泼的中间体， 在有机合成中有很广泛的用途，可以进行加成消除反应，n 卜催化g r i g n a r d 偶联反 应，m i c h a e l 加成，删h o 一金属化反应，而且还可以迸一步转化得至其它的呋喃衍生 物。但是现有的将硫原子引入到呋喃环上的合成方法中，大多数对反应条件要求比 较苛刻，而且多数方法是以本来就存在的呋喃环为前体来合成的。所以，用比较简 单、有效的方法来合成硫取代呋喃有着重要的意义，具有广阔的应用前景。 我们以芳基乙酮为原料，通过自分类串级反应( s e l f - s o r t i n gt a n d e mr e a c t i o n ) 一步 合成了2 硫甲基- 2 一烯1 ，4 一二酮化合物，分析该类产物的结构，我们不难看出它们 是很好的合成3 位硫甲基取代呋喃的前体。我们采用修饰的p a a l - k n o r r 合成法，在 酸性条件下，将该类l ，4 一二酮产物顺利的转化为3 硫甲基2 ，5 二芳基三取代呋喃化 合物。而该类呋哺化合物上所连接的硫甲基易于还原，我们采用r a n e yn i 作为还原 剂，成功地脱硫甲基，得到2 ，5 二芳基取代呋喃。( 见s c h e m e1 ) r 八0 嚣长r + ：扛：、茸琴零r 本课题的研究，我们采用芳基乙酮为原料，通过两步反应即可得到3 位硫甲基 取代呋喃，具有原料简单易得，操作简便，总收率高等特点，不失为一种简单、高 效的合成路径，将为该类硫取代呋喃化合物的合成提供一种新的合成思路。合成的 3 - 硫甲基一2 ，5 一二芳基三取代呋喃化合物均是未见文献报道的新型呋喃化合物，有望 对其生物活性做进一步的研究。 关键词 芳基乙酮；自分类串级反应；l ，4 二酮化合物；p a a l k n o r r 合成法；硫取 代呋喃； 3 硫甲基- 2 ，5 二芳基三取代呋哺化合物。 硕士擘住论文 m a s t e r s1 e s i s a b s t r a c t f u r a n ，a so n eo f t h er e p r e s e n t i v ef i v e - m e m b e r e dh e t e r o c y c l e s ，c a l lb ef o u n di nm a n y n a t u r a l l yo c c u r r i n gc o m p o u n d s p o l y s u b s t i m t e df u r a n sp l a ya l li m p o r t a n tr o l ei no r g a n i c c h e m i s t r yd u et ot h e i rp r e s e n c e 豁k e ys t r u c t u r a lu n i t si nm a n yn a t u r a lp r o d u c t sa n di n i m p o r t a n tp h a r m a c e u t i c a l s f o rt h i sr e a s o nt h es y n t h e s e so fp o l y s u b s t i t u t e df u r a n s c o n t i n u et oa t t r a c tt h ei n t e r e s to fm a n ys y n t h e t i cc h e m i s t t h i o s u b s t i t u t e df u r a n sa r e p a r t i c u l a r l y a t t r a c t i v ei n t e r m e d i a t e st h a th a v ef o u n dw i d e s p r e a du s a g ei n o r g a n i c s y n t h e s i s t h e yu n d e r g oav a r i e t y o fr e a c t i o n s i n c l u d i n ga d d i t i o n e l i m i n a t i o n , n i c k e l - c a t a l y z e dg r i g n a r dc o u p l i n g ，m i c h a e la d d i t i o n ，o r t h o - m e t a l a t i o n a l t h o u g ha n u m b e ro fs y n t h e t i cp r o c e d u r e sa r ea v a i l a b l ef o rt h e i rf o r m a t i o n , m o s to ft h ee x i s t i n g m e t h o d so f t e nr e q u i r eh a r s hc o n d i t i o n sa n da l ef r e q u e n t l yb a s e do nt h el l s eo fa p r e e x i s t i n gf u r a nr i n g s ot h ed e v e l o p m e n to fm i l dm e t h o df o rt h ep r e p a r a t i o no f t h i o - f u r a n sf r o mr e a d i l ya v a i l a b l es t a r t i n gm a t e r i a l si sa na c t i v ea r e ao f r e s e a r c ha n dh a v e b r o a da p p l i c a t i o np r o s p e c t s w eh a v ed e v e l o p e dan e wr o u t et os y n t h e s e2 - ( m e t h y l t h i o ) 一2 - e n e l ，4 - d i o n ef r o m a r y lm e t h y lk e t o n e sv i aas e l f - s o r t i n gt a n d e mr e a c t i o n i ti sw e l lk n o w nt h a tl ，4 一d i o n ei s ag o o dp r e c u r s o rf o rt h es y n t h e s i so ff u r a nv i ap a a l - k n o r rr e a c t i o na n dw ec o n v e r t e dt h e 1 ，4 一d i o n ep r o d u c ti n t o3 - m e t h y l t h i o - 2 ，5 - d i a r y l f u r a nv i a t h em o d i f i e dp a a l - k n o r r c o n d e n s a t i o n 1 1 1 ev e r s a t i l i t yo ft h em e sg r o u pw a su s e dt oa d v a n t a g eb yi t sa b i l i t yt o u n d e r g o r e d u c t i v e d i s p l a c e m e n t t of o r m d i a r y l s u b s t i t u t e df o r a n , a n dr e d u c t i v e d e s u l f u r a t i o no f3 - m e t h y l t h i o f u r a n sw e r ea c h i e v e dw i t hr a n e yn ii ne t h a n 0 1 ( s e e s c h e m e n o r 人芒慧 固(el 爪 r 。扩r s c h e i n e1 w eh a v ed e s c r i b e dam i l dm e t h o df o rt h ep r e p a r a t i o no f3 - m e t h y l t h i o f u r a n sv i at w o s t e p sf r o mr e a d i l ya v a i l a b l ea r y lm e t h y lk e t o n e s o w i n gt ot h er e a d i l ya v a i l a b l es t a r t i n g 吣 h 。扛。葛。 m a t e r i a l s ，m i l dr e a c t i o nc o n d i t i o n sa n dg o o dy i e l d s ，t h i sm e t h o ds h o u l de x p a n dt h es c o p e o f t h ef o r m a t i o no f 3 - m e t h y l t h i o f u r a n s k e yw o r d s ：a r y lm e t h y lk e t o n c s ；1 ，4 - d i k e t o n e ；s e l f - s o r t i n gt a n d e mr e a c t i o n ； p a a l k n o r rr e a c t i o n ；3 - m e t h y l t h i o 一2 ，5 一d i a r y l f u r a n ； t h i o - s u b s t i t u t e df u r a n s 硕士擘住论文 m a s t e r st h e s i s 华中师范大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，独立进行研究工作 所取得的研究成果，除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或 集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在 文中以明确方式标明。本声明的法律结果由本人承担。 日期： 9 年一月口7 日 论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权 保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借 阅。本人授权华中师范大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进 行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。同时授权 中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到中国学位论文全文数据库，并通 过网络向社会公众提供信息服务。 作者签名：l 电象舞 日期： 矽年。6 月0 7 f 日 导师签名 圜 呐：岁年。6 月。7 日 本人已经认真阅读“c a l i s 高校学位论文全文数据库发布章程”，同意将本人的 学位论文提交“c a l i s 高校学位论文全文数据库”中全文发布，并可按“章程”中的 规定享受相关权益。园壶论塞埕銮厦进蜃! 旦主生i 旦二生；旦三生筮查! 作者签名：盼科 吼矿。1 月夕佃 导师签名 日期： 圜 7 年。6 月q 日 本论文的创新点 硫烷基取代的呋喃是很活泼的中间体，在有机合成中有很广泛的用途，可以进 行加成，消除反应，n i 催化g r i g n a r d 偶联反应，m i c h a e l 加成，o r t h o 金属化反应， 而且还可以进行进一步的转化得到其它的呋喃衍生物，据此可以获得一个多样性的 含呋喃结构的化学库，为筛选生理活性化合物提供一个结构丰富的分子集群。然而 现有的合成硫烷基取代呋喃的方法中，大多数反应引入硫烷基的条件要求比较苛 刻，起始原料结构较为复杂、难得。我们以简单易得的芳基乙酮为原料、巧妙的将 硫甲基在温和的条件下引入到分子中，通过两步反应即可得到3 硫甲基2 ，5 二芳基 三取代呋喃化合物，为硫取代呋哺化合物的合成提供了一种简单、高效的合成路径。 第一章呋喃化合物合成方法的研究进展 1 1 引言 呋喃作为代表性的五员杂环，存在于许多天然产物中，多取代呋喃在有机化学 中扮演着十分重要的角色，因为它们是许多天然产物的结构单元，有着重要的药学 活性，它们在有机合成化学中可以作为建筑板块和进行转化反应，鉴于这些原因， 合成多取代呋喃一直引起许多合成化学家的广泛兴趣【l 3 】。 关于呋喃化合物的合成有很多文献报道，比较经典的方法有p a a l - k n o r r 呋哺合 成法和f e i s t - b e n a r y 呋喃合成法。近些年来，利用金属催化合成呋哺化合物的方法 也越来越多，一般可以分为两大类：一是通过偶联的方法，对含有呋哺环结构单元 的前体进行结构改造，以期来生成新的呋哺化合物；二是以非环状化合物为前体， 对它进行环化生成呋喃环。 本章将对呋喃环的合成方法进行较为系统和全面的综述。 1 2p a a l k n o r r 呋喃合成法 l ，4 - 二羰基化合物在酸性条件下反应生成呋喃叫做p a a l k n o t t 呋喃合成法。 r 。一一一酽 r 28 r 2、r 3 这个反应的由来可追溯至1 8 8 4 年末和1 8 8 5 年初，p a a l 和k n o t t 通过研究发现 一些1 ，4 - 二羰基化合物可以转化为呋喃，吡咯和噻吩。p a a l 首次发现用这种方法可 以制各二取代，三取代及四取代呋喃 4 ，5 】。之后这种合成方法被广泛的用来合成 单取代，二取代，三取代和四取代呋喃。这里的r 2 和r 3 可以是氢，烷基，芳基， 羰基，氰基和膦酯基，而r 1 和r 4 可以是氢，烷基，芳基，三烷基硅基和烷氧基。 代表性的质子酸催化剂是硫酸，盐酸和对甲苯磺酸，而对甲苯磺酸是用的最多的质 子酸。该反应在室温和加热条件下均可进行，反应时间也是从几分钟到几十小时不 等，一般反应收率在1 7 1 0 0 之间【乒1 1 】。 1 9 9 5 年a m a m a t h 对该反应的机理进行了较为深入的研究【1 2 】。 硕士擘位论文 m a s t e r 8 t h e s i s p a t h w a yap a t h w a yb p a t h w a yc p a t h w a yd h q 辩吼。萼警 8 譬k 爷c 心 ，、 6 i 邺 爿9 r 。是6 孓o 。 r r 7 4 d h i l s l o w 一豫 7 a r = c h a b r = c 2 h 5 ar = c h ( c h 3 ) 2 以己二酮通过p a a l k n o t t 合成法生成呋喃为例来进行说明，在整个反应过程中 第一步最可能的就是己二酮3 中的一个羰基进行快速及可逆的质子加成生成4 ，而 4 又有四种反应路径，路径b 包括对质子化的4 b 烯醇化得到5 b ，接着s b 上的羟基 氧会进攻另外一个羰基碳，这个路径是被广泛接受的机理，在该反应路径中，最慢 的反应步骤应该是4 b 的烯醇化或者是关环得到二氢呋喃6 这一步。而对于醇中间 体它又会变异成有亚甲基结构单元的4 a ，这就是反应路径a ，4 c 也会同时发生烯醇 化和环化得到6 ，而对于中间体6 和8 会很快的进行脱水反应得到产物9 ，而由于 芳构化作用。该脱水过程是不可逆的。最后一个反应路径d 是氧原子进攻被质子化 的那个羰基碳得到氧舔中间体7 ，然后7 又快速的失去一个质子得到6 。 下面我们就来看一下p a a l k n o r r 呋喃合成法在合成单取代，二取代，三取代及 四取代呋喃上的应用。 1 2 1p a a l - k e o r r 呋喃合成法制备2 一取代呋喃 1 9 9 6 年m o l a n d e r 报道了以二羰基化合物l o 为起始原料，用p a a t k n o r r 呋喃合 成法合成单取代的2 甲基二苯基硅呋喃【1 3 】。 沁心； 呲 黎孓 坐 矿群 船。戳i舒 矿 够 硕士擘位论文 m a s t e r st h e s i s p h 2 m e 聂 r o o m 岫n p ，1 6 h 7 5 八 、) 、& m e p 岵 i o1 1 在这篇文献中，作者还报道了当1 4 二羰基化合物1 0 带有其他的取代基时， 也可以用p a a l k n o r r 合成法来合成2 ，3 ，2 ，4 ，2 ，5 - 二取代呋喃，见图1 1 。 卜；h 懈；剖斗。；璐i 磊h36)r3鼹r2ph m e s i - - r ， + n 2n “1 1 9 9 9 年c a s t a g n o l i 报道了以二羰基化合物1 2 为原料，在h 2 s 0 4 催化下，高收 率的得到2 ，3 - 二取代呋喃产物1 3 1 4 。 r ，、 岛奄芾 1 2 3p a a l - k n o r r 呋喃合成法制备2 5 一二取代呋喃 文献报道的以l ，4 - 二羰基化合物为原料，用p a a l k n o r r 法合成2 ，5 - 二取代呋喃 化合物的例子是比较多的，其中以合成2 ，5 - 二芳基呋喃居多，因为该类化合物是应 用广泛的合成中间体，而且它们的电学以及药理学方面的应用也在进一步的研究之 中。比如，化合物1 5 就是合成许多化合物时起关键作用的中间体，而且l a n s i a u x 等还对其抗癌活性进行了研究【1 5 】。该研究组还发现呋喃化合物1 7 可能运用来抵抗 r n a 病毒 1 6 】。而这两种呋喃化合物都是以1 ，4 - 二羰基化合物为原料在酸性条件下 催化反应得到的。 。，告卧q 叱 1 41 5 b 秽1 6 br晤cath2s04b ，墨尸e r 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s n a g a i 等以二酮1 8 为原料，在h 2 s 0 4 催化下得到2 ，5 二取代呋喃产物1 9 ，并 且对其作为r e t e n o i c 酸受体的活性进行了研究【1 7 】。 卜夕6 0 希2 m e 1 9 9 8 年f a j a r i 等对呋喃化合物2 2 和2 3 进行了e p r ( 电子顺磁共振) 研究， 发现了它们有电化学方面的性质。二酮2 0 在硫酸催化下的得到1 8 的呋哺产物2 2 ， 而二酮2 l 用盐酸催化反应得到呋喃产物2 3 ，产率为8 4 【1 8 】。 飞矿飞印篙等睾乓k y 啦 00 5 - 4 h一 2 0x = o2 2 x = o1 8 2 1x = s2 3 x = s8 4 1 2 4 p a a b k n o r r 呋喃合成法制备2 3 5 一三取代呋喃 许多2 ，3 ，5 - 三取代呋喃都可以通过p a a l k n o t t 反应得到，相对于用p a a l - k n o r r 缩合法制各二取代呋喃，该法在制各三取代呋喃领域要更广泛一些。可以制备含有 芳基，烷基，酯基和膦酸酯基的呋喃。 d e l a s z l o 通过p a a l k n o r r 反应制各了一些2 ，3 ，5 一三芳基取代呋喃，并研究了它 们对于p 3 8 酶的活性 1 9 1 。 f 2 4 2 5 b a r b a 以四酮为原料，通过两步的p a a l ，k n o r r 反应生成3 ，3 双2 ，5 - 二苯基呋 喃，并且收率很高【2 0 】。 p h 竺：生坠， a c 2 0 ，1 5 m i n p h p h 2 6 2 7 s c h w e i g e r 报道了用酸催化二酮可以得至q 单体呋喃，而该单体呋喃又可以转变 成聚合物，而且该聚合物具有导电性能【2 1 】。 4 一旺 三一 l 一 硕士学位论文 m a s t e r st h e s s 蝴毒娜 h n c 一 2 9 ，。扣ono 飞一i ) p t s a , t a l u e n e 联 告弋y c a tt s o h ，b c n t n e ，r e f l u x o rp 2 0 5 ，1 8 0 ( 2 1 2 5p a a l - k n o r r 呋喃合成法制备四取代呋喃 p a a l - k n o r r 反应提供了很好的合成四取代呋喃的方法，但是对于一些空间位阻 比较大的取代基团，很难得到四取代的呋喃化合物。和二取代，三取代呋喃相似， 四取代呋喃也有很好的生物活性。m o r t e n s e n 通过p a a l k n o r r 反应制备了一系列的 烷基三芳基四取代呋喃，并且研究了它们对于雌激素受体。的生物活性【2 5 】。 m e o m i y a s h i t a 通过p a a l - k n o t t 反应将二酮转化为3 ，4 - - - 取代- 2 ，5 二芳基呋喃，并 且收率很高【2 6 】。 毋3 妒8a 毒，a l a i 以二酮为原料在五氧化二磷催化下可以转化为2 ，5 - 二甲基3 ，4 - 二芳基四取 代呋喃【2 7 】。 巍etohreflux i h 7 2 瓤a t h f ， 、一 ， c l v a j 、= = ， 4 0 4 1 p a a l k n o r r 反应可以用来制备四烷基取代的呋喃，m u r a m a t s u 以二酮4 2 为原料 在硫酸催化下合成得到2 ，5 - 二乙基- 3 ，4 - 二( 三氟乙基) 四取代呋喃f 2 8 】。 吐爷0 震坼t o c f 3 7 扣 o 3 也 船 当然，也可以通过p a a l k n o r r 反应来合成2 ，5 - 二烷基3 ，4 - 二羰基取代呋喃。例 如，z a l e s k a 以二酮4 4 为原料，以9 2 的收率得到呋喃产物【2 9 】。 h 2 s 0 4 e t o h r o o mt e r a p ，i h p a n 将四羰基化合物4 6 在对甲苯磺酸催化下高收率的得到了四取代呋喃【3 0 】。 6 麓 1 2 6p a a i - k n o r r 呋喃合成的优化 迄今为止已有许多报道对p a a l k j l o r r 缩合反应进行改进，用的最多的就是：用 初始原料转化为l ，4 - 二羰基化合物的同时直接就环化成呋喃产物，而不用分离出二 羰基前体。比较常用的就是用保护的l ，4 - 二羰基化合物为原料，在酸性条件下脱保 护，转化为呋喃产物。n a g a i 用乙缩醛为原料，在酸性条件下转化为2 ，4 - 二取代呋 喃，但是产率比较低 1 7 】。 生! 堕。 r o o mt e m p ，1 2 h m o l a n d e r 用相似的方法制备了另外一个2 ，4 - 二取代呋喃。用硫代缩酮乙缩醛为 原料，在氯化汞条件下转化为呋喃，收率为7 1 。用这种方法可以用来制备一系列 的2 ，4 - 二取代呋喃【3 l 】。 h g c l 2 7 1 另外，c o r m i e r 发现环氧酮在对甲苯磺酸催化下 最后生成呋喃环【3 2 】。 、显匙告 5 2 1 0 0 哪幽0 5 1 可以重排成1 ，4 - 二酮的中间体， o 酆 b o y d 研究发现1 ，4 - 二酮胺在醋酸酐和高氯酸的条件下可以转化成亚胺盐，再 经三乙胺作用可以转化为氮基取代的呋喃【3 3 】。 r 2 罟2 9 - 9 7 一仑静丫峨也j 也 5 6 5 7 1 3 f e i s t - b e n a r y 呋喃合成法 f e i s t b e n a r y 呋喃合成是指a 一卤代羰基化合物5 7 和b 二羰基化合物5 8 在碱性 条件下生成呋喃环。 7 r 2 + 在这个反应中用的最多的a - 卤代羰基化合物是氯乙醛和氯丙酮，而典型的二羰 基化合物就是乙酰乙酸乙酯和它的衍生物，而碱可以是三乙胺和氢氧化钾，但用的 最为广泛的碱还是吡啶，至于反应温度可以是室温，也可以升温至5 0 c ，反应时间 也是从四小时到五天不等，反应产率在3 0 蛩j8 6 之间6 1 1 1 。 该反应发展应用到现在已经有一百多年的历史，1 9 0 2 年f e i s t 首次阐述了氯丙 酮6 0 和3 - 氧代戊二酸酯6 1 在氨的作用下可以生成三取代呋喃6 2 3 4 1 。 人o 一。从。l 在1 9 1 1 年，b e n a r y 对f e i s t 的原始反应进行了改进，他用在氨的作用下可以分 解为氯甲醛6 4 的l ，2 一二氯乙基乙醚6 3 为起始原料，和乙酰乙酸乙酯，氨反应生成 了2 - 甲基3 一呋喃酯6 6 1 3 5 。 c t 、人砧。八o 。+ 八o 八o 。r n i - 1 3 6 36 46 5 f e i s t - b e n a r y 呋喃合成法的反应历程包括分子间的o 烷基化，羟醛反应，以及 脱水反j 直 1 0 ，3 6 。用下面的例子加以说明。 从旧k h 书+ 人o o 。乒c 一 6 5 6 f 、6 4 交l 姑 l 8 6 8 h b + 8 一h 2 0 + h 岩+ 邑+ 彭d 一从 。 r 首先，乙酰乙酸乙酯6 5 在碱作用下脱去一个质子生成离予6 7 ，然后碳负离子 进攻氯甲醛6 4 的羰基碳得到羟醛反应产物6 8 ，6 8 质子化得到6 9 ，6 9 中的b 二羰 基部分又会失去质子得到烯醇化物7 0 ，7 0 进行分子内的s n 2 反应得到二氢呋哺7 l ， 7 l 质子化缛到7 2 ，7 2 再脱去一分子水就可以得到目标产物7 3 1 3 7 。 1 3 1f e i s t - b e n a r y 呋喃合成法制备2 3 一二取代呋喃 用f e i s t - b e n a r y 法合成的最多的就是2 取代的呋喃酯，而在这些合成的2 取代 的呋喃酯中，合成最多的目标产物还是b e n a r y 最先用该合成法得到的2 甲基呋喃 酯【3 5 】，最大的改进就是采用吡啶作为碱来缩短反应时间和提高反应产率【3 8 】。 要合成2 ，3 - 二取代呋喃，最常采用的合成手段就是用f e i s t b e n a r y 合成法用乙 基或甲基取代的乙酰乙酸乙酯和氯乙醛在碱性条件下反应。而得到的2 甲基呋喃 酯，常常会将其酯基转化为羧基，因为羧基可以进行许多其它的转化反应，这样又 可以得到许多其它的呋喃化合物。比如取代的乙基乙酰乙酸乙酯和氯乙醛在吡啶催 化条件下可以生成2 一取代的呋喃酯产物，但对该产物进行皂化反应即可得到酸产物 7 6 ，7 6 通过脱羧反应就可以褥到2 位烷基取代的呋喃7 7 。这种方法也是合成2 - 取 代呋喃的很重要的通法 3 9 1 。 。l a + k ，、置置患 6 4 7 4 7 0 q 、蒜c u p o w e r 7 7 f 黻茹 q 飞， 7 5 c 明 i 咄，m ：h 7 6 、0 2 h j 当用各种不同取代基的乙酰乙酸乙酯为原料时，就可以得到不同取代基的3 呋喃酯，这些取代基可以是芳基，烷基，酯基等等 3 9 - - - 4 1 1 。 。k + 火叉工。焉 抓 h 7 1 5 4 c o - 2 e t ! ! 鲤苎! 2 1 n a o h h e a t o + i 博哙 9 咚u 。 l ，2 - 二溴乙酸乙酯也可以作为起始原料，在f e i s t - b e n a r y 条件下转化为取代呋 喃 3 】。 雩笸5 蛉当 节一心坚 这个反应是以l ，2 二溴乙酸乙酯和乙酰乙酸乙酯为原料在n a i l 碱性条件下生 成7 4 的二氢呋喃8 4 ，该二氢呋喃泓在对甲苯磺酸条件下即可定量的转化为二取 代呋喃髓。 1 3 2f e i s t - b e n a r y 呋喃合成法制备2 ，3 4 - 三取代呋喃 相对于f e i s t - b e n a r y 法在合成二取代呋喃上的广泛应用，该法在合成三取代呋 喃上的应用就小许多。岂今为止文献只报道了用该法合成2 ，4 - 二取代3 呋喃酯。该 反应的转化条件和标准的f e i s t b e n a r y 的反应条件又有些不同，它是先让反应物氯 乙醛和乙酰乙酸乙酯在冰盐酸条件下搅拌1 2 小时，然后再在冰的三乙胺条件下反 应5 0 小时得到该三取代的呋喃产物 3 6 ，4 2 1 。 旨旨0 h c i , - 5 c , 1 2 h ； 少一c - + 火八。日气忑i 丽五： 6 06 7 5 4 5 7 1 3 3f e i s t - b e n a r y 呋喃合成法制备四取代呋喃 文献报道的用f e i s t b e n a r y 法合成四取代呋喃的例子也很少，s t e t t e r 和 c h a t t e l j e a 通过研究发现l ，3 环己二酮可以作为b 二羰基化合物和3 一溴丁酮酸或2 氯乙酰乙酸乙酯在氢氧化钾条件下反应得到苯并呋喃的衍生物8 9 和9 1 1 4 3 。 船 i o 印d 邺 必峪 硕士擘位论文 m a s t e r st h e s | s m a g n u s 把这种反应方法应用到了全合成上。他用2 一氯乙酰乙酸乙酯和官能化 的l ，3 环己二酮为原料得到苯并呋哺化合物9 3 ，而9 3 又是合成钓樟内酯，异钓樟 内酯的中间体 4 4 1 。 o 00ho ， 八y 八+ l a 1 3 4f e i s t - b e n a r y 呋喃合成的优化 经过一个多世纪的发展，现在已经有报道对经典的f e i s t - b e n a r y 反应条件进行 了一些改善。这些改善主要集中在两个方面： ( 1 ) 、还是用和经典的f e i s t - b e n a r y 相似的底物，只是对反应条件做稍许的改变， 来合成二氢呋喃。例如，c a l t e r 用溴取代物4 7 和二羰基化合物4 8 来合成二氢呋喃 4 9 ，而4 9 是非对映( 异构) 的混合物。该反应采用了比较温和的反应条件，以便来阻 止最后一步的脱水过程【3 7 1 。 o o 蛳朴。 ob r + 且置! 型 + 。人人，。昔 b u l 0 2 c , , 尸、 u 6 2 她毛h c b 。 ( 2 ) 、用p - 二羰基化合物和其它试剂( 并不仅仅是a - 卤代羰基化合物) 反应。比 如用9 7 和乙酰丙酮在乙醇钠条件下可以生成8 1 的三取代呋喃9 9 ，这种合成方法 也为合成2 ，3 ，4 ，- 三取代呋喃提供了一种新的合成战略【4 5 】。 芦 9 7 +r i 型丝坠， + 八儿詈 9 8 8 1 1 4 通过偶联的方法对呋哺环进行结构改造 1 4 1s t i l l 偶联反应 s t i l l e 反应是卤代芳烃和有机锡进行的交叉偶联反应，是s t i l l e 等 4 6 1 在1 9 8 6 年 发现的。这个反应最先是用p d 做催化剂，近年来也发展了一些n i 催化剂。s t i l l e 反应虽然使用了高毒性的锡试剂，但是官能团兼容性，立体选择性和区域选择性都 较好【4 7 】。该反应适用于有c l ，b r 和i 取代的芳烃和烯基锡试剂的偶联，它是一种 重要的c c 键构建方法，在天然产物合成中运用比较广泛。 g m a s t e r s t h e 黜 s t i l l 在研究钯催化烯丙基卤化物和有机试剂的偶联反应时发现，在c o 存在的 条件下，3 一呋喃三丁基锡1 0 0 与烯氯1 0 1 和1 0 2 反应，可以高收率、高选择性的得 到酰基取代的呋喃化合物 4 8 】。 s i 帅 l 许多钯的复合物，比如p d c l 2 ( c h 3 c n ) z p p h 3 ，p d ( d b a ) 2 p p h 3 ，p d c l 2 ( p p h 3 ) 2 ， p d ( p p h 3 ) 4 ，均可以很好的催化上述反应，在这些催化剂中，真正起催化作用的应该 是p d ( o ) p l 段，该反应的进程包括烯丙基卤化物和p d ( o ) 催化剂氧化加成得到烯丙基 钯卤化物，然后，有机锡和二价卤化物进行转金属作用，生成p d 的复合物，最后 通过还原消除得到偶联产物，具体见图l 一2 。 o f p d l n c 弋 r c o r 、 c o 随后s t i l l 偶联反应在有机合成中得到了广泛研究和应用。利用2 ( 三丁基锡) 或3 一( 三丁基锡) 呋喃与卤代烯烃，卤代芳烃，烯丙基类化合物，酰氯，烷氧酰氯 等反应，可以得到各种取代基的2 一取代或3 - 取代的呋喃衍生物 4 9 】。 3 ” r x 面矿一 苎兰 1 惦i p a y c o r i x ；m e c o c i ，a r c o c l ，c i c o n m e p h ，c 1 0 & a r j a r b r , r c h = c h b r r 2 x = a r l ，a r b r , r c - - c h b r , r c h = c h c h 2 b r ，b n b r 1 2 等 铲秽 用钯催化偶联该反应潜在的优点在于比较温和的反应条件，而且对许多官能团 有着比较好的容忍度。黄乃正等人通过研究发现，3 ，4 二( - - t 基锡) 呋喃和2 ( 三丁基锡) 或3 - ( - - t 基锡) 呋喃有着相似的反应性，可以进行s t i l l 偶联反应得 到3 ，4 - 位对称或不对称的3 ，4 一二取代呋喃产物f 5 0 】。 卢r 拶 产n s n b u 3 r c o c i p d c l 2 ( p p h 3 ) 2 r 1 = p 1 1 ，p n 0 2 c l 一，p - m c c o c 6 h 4 ， p - m e c 6 h 4 ，p h c o ，t - c h = c h p h , ( z ) - c h ( m e ) = c h c o m e , c h 2 p h 8 扩趋r 够 v 帕趋5 拶 1 1 2 1 1 3 1 4 2s u z u k i 偶联反应 r 2 = b r ，p n 0 2 c 6 h 舢 卜c h h p h r ；a n t c h = c h p h ( z ) - c h f m e ) = c h c o m e e 2 m e , c h o c h 2 0 h c ( o h ) m e ； r = 9 - p l l e 啪t i l i y i ，c h 2 p 1 l t - c h = c h p h , p - m e c o p h , ( z ) - c h ( m e ) = c h c o m c 在过渡金属催化的芳基偶联反应中，s u z u k i 等人于1 9 8 1 年开发的在p d ( p p h 3 ) 4 催化下，芳基硼酸与溴或碘代芳烃的交叉偶联反应被称为s u z u k i 芳基偶联反应 5 1 】。 黄乃正等以3 ，4 - - - ( 三甲基硅) 呋喃1 1 4 为原料，通过两步高效的反应合成得 到了3 ，4 - 二取代呋喃，从而为合成3 ，4 - 二取代呋喃开辟了一条新路。 螂1 扩3 等 lr x 蹦p p b k i p h m c - m e 0 h l1 2 0 ，1 4 1 8 h i ) b c l l ，- 7 8 t ( 4 5 9 7 呦 2 ) 5 h c i ( 4 1 6 1 叼m e ，s i ，r ：) r 2 x , p d ( p p h 3 ) 4 , 一 n 龟 p l d d e - m e o h 、1 一， 1 2 0 2 5 - 5 5 1 1 1 1 6 ( 6 1 9 2 i 该反应第一步是用3 ，4 - 二( 三甲基硅) 呋喃与一当量的b c l 3 反应得到9 8 的 硼试剂1 1 5 ，第二步是该硼试剂在p d 催化下与一系列的芳基或杂芳基卤化物生成 1 3 醪m 蒂 b 半 ：移。 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 1 1 6 ，它再与b c l 3 发生上述反应，最后可以得到3 ，4 - 二取代呋喃产物1 1 7 ，当然1 1 7 上的两个芳基或杂芳基可以相同，也可以不同。 另外，3 ，4 - 二( 三甲基硅) 呋喃在三氟醋酸银存在下可以与碘反应，生成3 碘 - 4 - 三甲基硅呋喃1 1 7 ，1 1 7 可以通以h e c k ，s t i l l 和s u z u k i 反应得到一系列3 取代4 三甲基硅呋喃1 1 8 ，1 1 8 上的三甲基硅再与b c l 3 反应生成硼试剂1 1 9 ，1 1 9 与卤化物 通过s u z u k i 偶联反应得到3 ，4 - 二取代呋喃1 2 2 ，当然1 1 9 也可以与碘和三氟醋酸银 反应得到3 - 碘一4 一取代呋喃1 2 0 ，而该碘取代呋喃又可以用来制备炔呋喃1 2 1 。 3 8 矿勺篙 r r 号heck,sti矿ll,orsuzukreaction(s5筘拶 i)广i - 9 3 ) 、0 7 垦皇望坠 ( 7 5 钉 r 1 x ，p d ( p p h 3 ) 4 ， ip h m c - m c o h l 1 2 0 c ，1 4 - 1 8 h ( 8 7 - 9 0 ) l1 ) b c l 3 ，一7 8 c l 2 ) 5 h c i ，( 9 s 翰 l b c i s 2 n a 2 c 0 3 3 r 2 x ，p d ( p p h 3 ) 4 n a 2 c 0 3 还可以从硼试剂出发可以合成3 ，4 二取代呋喃的低聚物 5 3 】。 1 4 碜卅 s 垮 。 k r o a 矿， a y 岔m b o 丑 。冬r 碜啪 m 一一一一 m h s i p d ( p p h 3 ，4 ，2 mn a 2 c 0 3 2 2 3 僦- 删b r o m o m 硼e t “h y l ) 铀- q u l n o x a n n e _ a 3 &。b i s ( 1 ” 而且硼试剂还可以与b u 4 s n c l 反应，转化为有机锡试剂，该有机锡试剂进一步 发生s t i l l 偶联反应或者转化为碘化物后发生h e c k 反应得到3 ，4 - 二取代呋喃产物 【5 4 】。 讧。r 。i 恩州b u m s n c m l r 1 文。，6 而i 痧r 1 2 8 8 b “碜芒c h r = c 净h c 0 2 e t p , 慨s r l m e ，b u , s | c h 2 c # 1 4 f - n 0 2 ，c h 2 c d l r p - c o x m e ， c h 2 c 6 f i * - 3 , 4 ，s o m e ) 3 。 醇一c h = c h m c x ，c o z e t , c h = c h m m s - b u ，e - m e c d r l p - m e c # t 4 同时，s u z u k i 偶联反应还广泛的应用于其他呋喃衍生物和天然产物合成中【5 5 】。 黄乃正等还以2 ，4 - - 二- - ( 三甲基硅) 呋喃1 3 2 为原料来制备2 ，3 - 二取代呋喃【5 6 】。 剜沁b 争孙洲唧血”瓠墨 2 l l v 4 l b c b 2 n a x c o z 簪刚呶，州m r 1r 8 、面 臼6 蔷麓 r j2p h c h 2 ，m e 2 c = c h c h 2 ，m e , 2 - n a p h t h y i - c h 2 ，b - c 6 h 1 3 ，3 , 5 - m e a c 6 h 3 c h z r 2 = 3 ，“o c h o ) c 6 h 3 c h 2 , m e , p h c h 2 ililiijl，l_ 慨 辱强 尊 够 v 伪 止m b m r 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 用3 取代三甲基硅呋喃为原料，通过s u z u k i 偶联反应也可以制备2 ，4 - 二取代 呋喃【5 6 】。 m 蛹 r b r 岩麓 一 p h m c m e o h r e f l u x 1 4 3k u m a d a 儡联反应 r 2 p - m e c 6 h 4 ，8 3 r = w a r t s - p h c h = c h7 7 格氏试剂与卤代芳烃或烯基卤的偶联反应称为k u m a d a 反应。这一类反应研究 历史已很悠久，但应用不及前面几种类型的偶联反应广泛，其原因是因为格氏试剂 对水和空气敏感，且极易与许多其它活泼功能基团发生反应。p r i d g e n 发现用溴取代 的呋喃和格氏试剂为原料在n i ( d p p e ) c 1 2 催化下可以发生交叉偶联反应，并且反应收 率很高 5 7 】。 r x 十a r m g x n i ( d p p e ) 2 e t 2 0 ，r