（农药学专业论文）n硝基苯基脲类衍生物的合成及生物活性初步研究.pdf

华中农业大学2 0 0 6 届硕士学位论文 n 一硝基苯基脲类衍生物的合成及生物活性初步研究 摘要 n 硝基苯基脲类衍生物是具有独特活性结构的双功效化合物，即既具有调节植 物生长活性，也具有除草活性。此类物质一直是光气法合成，光气有剧毒，存在安 全隐患，使用不易定量，污染环境。本课题依据活性基团拼接原理，寻求绿色安全 的合成方法，探求用固体光气( 又名双( 三氯甲基) 碳酸酯，b t c ) 与芳胺作用， 得到芳基异氰酸酯，不经分离直接与n 硝基2 ，4 ，6 - 三氯苯胺作用合成得到n 硝 基脲类化合物。经过红外光谱分析，质谱分析确定其结构。 该类化合物通式如下： a c 寸毪一w 呵 r l2 和= 甲基 r b - 2 - n o r 4 q r c l m - f r d l 2 ，4 - - 一- 硝蔫 r e = 昨ir - 环己胺基 r f 。o - a i = m - c i r h f f i p - n 0 2 采用琼脂平皿法，研究化合物a 、b 、c 、d 对稗草和油菜的生物活性；采用琼 脂稀释法，研究e 、f 、g 、h 、i 五种化合物，对水稻纹枯病菌( p e l l i c u l a r i as a s a k i i ) ， 棉花枯萎病菌( f u m r i m u mo x y s p o m mf w v a s i n f e c t u m ) ，草莓灰霉病菌( b o t r y t i s c i n e r e ap e r s ) 初步抑菌活性。实验结果表明： l 采用异氰酸酯法，用固体光气代替光气合成n 硝基脲类化合物，无需分离中 自j 体，反应条件温和，安全易定量，在实验室操作简便。 2 通过生物活性初步实验，测量油菜和稗草的茎长和根长，结果表明：化合物 a 、b 、c 、d 在l o m g l 浓度下，对稗草和油菜有一定促进生长作用；在1 0 0 m g l 浓度下，对稗草和油菜有一定抑制生长作用，其中化合物b 、c 有较好的调节植物 生长活性和除草活性效果。 3 研究化合物e 、f 、g 、h 、i 初步杀菌活性试验，测量菌落直径，结果表明 化合物e 、f 、g 、h 、i 对水稻纹枯病菌、棉花枯萎病菌、草莓灰霉病菌在浓度1 0 0 m g l 时有定抑菌作用化合物e 在1 0 0 m g l 浓度下棉花枯萎病菌抑制率为5 6 9 0 ，化 合物h 在浓度l o o m e 扎浓度下对水稻纹枯病菌抑制率为6 1 0 0 ，化合物f 在浓度 l o o m g l 对草莓灰霉病菌抑制率为4 4 1 9 本文用于杀菌实验的所合成的化合物 具有一定生物活性作用，其多功效特点还有待深入研究。 关键词：双( 三氯甲基) 碳酸酯；n 硝基苯基脲类衍生物；取代苯基异氰酸酯； 除草活性；调节植物生长活性：杀菌活性 华中农业大学2 0 0 6 届硕十学位论文 s t u d yo ns y n t h e s i sa n db i o l o g i c a la c t i v i t yo fn - n i t r o p h e n y l u r e ad e r i v a t i v e s a b s t r a c t n n i t r o p h e n y l u r e ad e r i v a t i v e si sak i n do fd o u b l e - f u n c t i o nc h e m i c a lc o m p o u n d s i tw f l su s u a l l yo b t a i n e db yt h er e a c t i o no fp h o s g e n ea c i dc h l o r i d em e t h o d i tw a sw e l l k n o w nt h a tp h o s g e n eh a sn o x i o u s i ti sc o n t a m i n a f i v et oe n v i r o n m e n ta n di s n te a s yt of o i l q u a n t i t y i nt h i ss u b j e c ta i m e d t of i n dn e w s e c u r e ，n o n - p o l l u t i n gs y n t h e t i cm e t h o d ， a r o m a t i ci s o e y a n a t ew e 坤s y n t h e s i z e db ya r o m a t i ca m i n ea n di r i p h o s g e n e ，t h r o u g h r e a c t i o nw i t hn n i t r o - 2 ，4 ，6 - t r i c h l o r o a n i l i n et o p r o d u c ta i mc o m p o u n d s ，n i n en o v e l n n i t r o p h e n y l u r e ad e r i v a t i v e sw e r es y n t h e s i z e dt h r o u g h n o n - p h o s g e n ei s o c y a n a t e m e t h o d t h ei n t e r m e d i a t e sa n dc o m p o u n d sw e r ee n n f i r m e db ym e a l 皓o f m sa n di l l t h e i rg e n e r a lf o r m u l ai sa sf o l l o w s ： c i r a = 2 ，4 - d i m e t h y l r b 一2 - n 0 2 - 4 - c i r c 互m r f r 旷2 ，4 - d i n i t r o 罡n h 一& r n 一一7 r l 冲c l r i = c y c l o h e x y l a m i n e r f ；口i r g - - m - c l r h = p - n 0 2 i nt h i sp a p e r , a i mt os t u d yp r i m a r yh e r b i c i d a la c t i v i t yo f c o m p o u n d sa ，b ，c ，do nr a p e a n db a r n y a r d g r a s sw a sa s s u r e dw i t hs o f ta g a rm e t h o d ；o b j e c t i v et oe x p l o r ec o m p o u n d s e ，f ，gh ，1w h e t h e re x i s t so ff u n g i c i d a l a c t i v i t i e so nr h i z o c t e n i as o l a n i ，c o t t o nw i l t p a t h o g e n ，g r e ym o u l dg e r mo f s t r a wb e r r yw i t ha g a rd i l u t i o nm e t h o d t h er e s u l t ss h o w e d t h a t ： 1i nt h i se x p e r i m e n t , t h ei s o c y a n a t em e t h o dw a su s e d ，t h er e s u l ts h o w e dt h a tt h e s u b s t i t u t i o no f b i s ( t r i e h l o r o m c t h y l ) c a r b o n a t e f o r p h o s g e n ei & s a f e c o n v e n i e n t , e n v i r o n m e n tf r i e n d l y ，e a s yt of i xo nq u a n t i t y , e a s yt oc o n t r 0 1 2a c c o r d i n gt ot h es c r e e n i n gp r o c e d u r eo ft h e s en e wc o m p o u n d s , t h eh e r b i c i d a la n d f u n g i c i d a lb i o a c t i v i t yt e s t sw e r et a k e ni nt h ec o n c e n t r a t i o no f4 0 0 m g l ，1 0 0 m g l ， 1 0 m g n 一，5 m g l ，2 5 m g l t h er e s u l t ss h o w e d t h a ts o m eo f t h e s en n i t r o p h e n y lu r e a d e r i v a t i v e sh a v eh i g hf u n g i c i d a la c t i v i t y , c o m p o u n d sb ，cp r o v i d e de x c e l l e n tb i o a c t i v i e s u 竺! 查些盔兰! ! 些旦! 主兰垡堡苎 o fb a r n y a r d - g r a s ss a n de x c e l l e n tp l a n tg r o w t hr e g u l a t i n ge f f e c t si nt h ec o n c e n t r a t i o no f 1 0 0 m g l 3t h er e s u l to fb i o l o g i c a lt e s ts h o w e dt h a tc o m p o u n d se ，f ，gih a df u n g i c i c a la c t i v i t y o ng h i z o c t o n i as o l a n i ，c o t t o nw i l tp a t h o g e n ，g r e ym o u l dg e r mo fs t r a wb e r r y i nt h e c o n c e n t r a t i o no f1 0 0 m g l ，c o m p o u n d seh a s5 6 9 0 r a t eo fi n h i b i t i n gc o t t o nw i l t p a t h o g e nc o m p o u n d sh h a s6 1 0 0 r a t eo fi n h i b i t i n gr h i z o e t o n i as o l a n i ，c o m p o u n d sf h a s4 4 1 9 r a t eo f i n h i b i t i n gg r e ym o u l dg e r mo f s t r a wb e r r y a c c o r d i n gt o t h ea b o v er e s u l t s ，n n i t r ou r e ac o m p o u n d sh a v et h ep o t e n t i a l a p p l i c a t i o nh e r b i c i d a la c t i v i t y , p l a n tg r o w t hr e g u l a t i n ga c t i v i t ya n df u n g i c i d a la c t i v i t i e s k e y w o r d s ：b i s ( t r i c h l o r o m e t h y l ) e a r b o n a t e ；n n i t r o - p h e n y l u r ad e r i v a t i v e s ； s u b s t i t u t e x lp h e n y l i s o - c y a n a t e ；h e r b i c i d a la c t i v i t y ；p l a n tg r o w t hr e g u l a t i n ga c t i v i t y ； f u n g i c i d a la c t i v i t y ； 1 1 1 华中农业大学学位论文独创性声明及使用授权书 学位论文 不 如需保密，解密时间 埠店b 是否保密口 独创性声明 本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成 果尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发 表或撰写过的研究成果，也不包含为获得华中农业大学或其他教育机构的学位或证书 而使用过的材料，指导教师对此进行了审定与我一同工作的同志对本研究所做的任 何贡献均已在论文中做了明确的说明，并表示了谢意 研究生签名：荷叉j l 是 时间：z o o t 年 乡月z 多日 学位论文使用授权书 本人完全了解“华中农业大学关于保存、使用学位论文的规定”，印学生必须按 照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版本；学校有权保存提交论文的印刷版和电 子版，并提供日录检索和阅览服务，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存汇 编学位论文本人同意华中农业大学可以用不同方式在不同媒体上发表、传播学位论 文的全部或部分内容 注：保密学位论文在解密后适用于本授权书。 学位论文作者签名：付炙硖导师签名：二习一 签名日期加年；月矽日 签名日期 汐年纱扩日 注：请将本表直接装订在学位论文的扉页和目录之间 华中农业大学2 0 0 6 届硕士学位论文 i 前言 充满希望，又极富有挑战的2 l 世纪已经向我们走来。人类首先面临的问题是人 口激增和耕地锐减。据统计2 1 世纪人口将达至1 j 6 2 亿，并且面临每年增加7 8 0 0 万人口 的巨大压力。耕地面积不能增加，只能靠提高单位面积产量满足人们对粮食的需求。 而农药的使用是提高农业单位面积产量的重要措施之一一个世纪以来，化学农药 得到长足的发展。其类别有除草剂、杀虫杀螨剂、杀菌剂、植物生长调节剂、杀鼠 剂。 化学农药的发展大致分为三个阶段：5 0 年代以前开发的以有机氯、有机磷为代表 的农药称为第一代农药；6 0 年代以拟除虫菊酯、氨基甲酸酯类为代表的农药称为第 二代农药；8 0 年代以后出现的超高效、大批量生产的农药成为第三代农药( 或现代农 药) 。从这三个阶段我们可以看出：化学农药在逐渐向高效、低毒、低残留发展，但 仍不能满足时代的需要。 由于环境的要求和绿色化学的提出，现在的农药应该改造成安全性更高的无污 染、无公害农药，使之朝着更健康的方向发展。有人称这种与环境相容的农药为绿 色农药。它包括生物农药( 微生物农药、植物源农药、基因工程农药和激素等) 、化 学合成类绿色农药及半合成类生物农药。虽然生物农药呼声很高，前景也很好，目 前生物农药仅占世界农药产量很少的一部分；植物内有效成分含量一般都很低，直 接加工需要大量原料，在工厂生产时还存在原料运输、储存，废渣处理和操作上体 积庞大等问题，使很多天然农药源不能大规模生产；同时它对大多数农业有害生物 的防治，特别是大面积的快速防治仍然显得无能为力。所以生物农药很难在近期内 成为农药的主力军。 预计在2 l 世纪5 0 年代以前化学合成农药仍是农药的主体，在我国尤其如此。如 果化学农药能沉着应对环境的挑战，朝着健康、正确的方向发展，那么化学农药就 会立于不败之地，将会在更长时期占据农药市场。今后化学农药的发展方向是绿色 化学农药，其特点是：超高效、高选择性、无公害。 在当今新农药开发中，除草剂仍是主要目标。世界上第一种除草剂诞生在欧洲， 1 8 9 5 年，德国和法国几乎同时发现硫酸铜的选择性除草作用，开始小面积用于防除 麦田杂草( 张一宾，朱莉莉，2 0 0 0 ) 1 9 3 2 年选择性除草剂二硝酚和地乐酚的问世，成为除草剂由无机化合物向有机 化合物发展的晕程碑，由于选择性差除草效果不好，因而未在生产上广泛使用。5 0 年代初期，2 , 4 - d 与2 甲基- 4 氯的大面积使用，既促进了农田化学除草的迅速发展， 也推进了除草剂品种的筛选与开发，尤其2 0 世纪8 0 年代以来开发了一系列超高效除 草剂，使每亩的用量由数百克降为数克甚至于不到一克。不仅降低了使用成本，而 且大大减少了对环境的污染，这些高效除草剂对提高农业生产率，保护生态环境具 有极为重要意义。 m h * m _ n弛孔q1_ 华中农业大学2 0 0 6 届硕士学位论文 从1 9 9 0 一1 9 9 8 年介绍的新化学农药品种中，除草剂占4 4 ，此也与除草剂所占 的农药市场比例相符。也表明在世界范围内除草剂的开发仍在不断发展。按化学结 构分类，除草剂可分为1 0 多类：苯氧羧酸类、苯甲酸类，氯代脂肪酸，酰胺类除草 剂，均三嗪类，脲类除草剂，二硝基苯胺类，氨基甲酸及硫代氨基甲酸酯类，磺酰 脲及磺酰胺类，二苯醚类，杂环类，芳氧苯氧羧酸酯类等。 1 1 取代脲类除草剂发展现状 取代脲类除草剂是二次大战后发现和发展起来的，1 9 4 6 1 9 7 9 年间，发现了苯基 取代脲的除草活性，因为脲分子易被多种取代基取代，合成开发了数以千计的取代 脲类化合物，自1 9 5 1 年杜邦公司发现灭草隆( m o n u r o n ) 后，受到人们重视，约有二十 个品种在市场上出售，多用于旱田防除单双子叶杂草和某些多年生杂草，常用品种 有，用于小麦生长期的绿麦隆、甲氧隆、异丙隆，对大豆安全的利谷隆，适用于水 田防除牛毛毡、莎草和香附子、水蜈蚣的杀草隆。近年来取代脲类化合物的研制和 应用发展迅速，国内外一些学者合成了许多新的脲类化合物，开发出杂环脲类除草 剂，如噻草隆，特丁噻草隆等( 陈茹玉等，2 0 0 2 ；管谦等，1 9 9 9 ；杨瑛和陆世维， 2 0 0 5 ) 。 取代脲类除草荆大多是内吸传导型除草剂，脲类化合物很容易被植物的根吸收， 随着蒸腾输导到植物的茎叶中，当药物旌于叶面也可透过角质层而进入植物体内， 这两种途径的难易程度，均可根据化合物的结构不同而不同，脲类化合物主要抑制 光合作用中的电子传递，选择性主要来自于植物对药剂吸收、运转及代谢能力差异。 且对温血动物安全无害，许多具有非对称脲结构的除草剂，已在工业上规模生产。 取代脲类化合物是一类用途广泛的化合物，由于结构中含有不同取代的酰胺键 ( - c o n h - ) ，故多数具有生物活性，且非对称脲单元是许多酶抑制剂和生物模拟肽的 常见结构特征。取代脲类化合物所具有的优良生物活性越来越引起化学家和农学家 的重视。 取代脲类化合物是一类极为重要的精细化学品和化工原料，在农药上应用广泛， 包括取代脲、磺酰脲和苯甲酰脲等，其中许多可用作除草剂、杀虫剂、杀菌剂和植 物生长调节剂等，此类化合物也是是医药领域中的重要中间体( a r a d i te ta l 。1 9 7 6 ； g i v a u d a ne ta l ，1 9 7 6 ；s i r r e n b e r ye ta l ，1 9 8 9 ) ，它在医药、生物领域中具有举足轻重 的地位，有些非对称脲还可以在手性拆分色谱柱中用作c s p ( 手性固定相) ，在手性 分析化学称为：尿素型固定相。因此，非对称取代脲类化合物具有广泛的应用前景。 n - 硝基取代苯基脲类衍生物及其盐是一类具有除草、灭菌和调节植物生长活性 的化合物，对棉花、水稻、果树等具有矮化壮苗作用。国内一些学者进行多年研究， 初步筛选出新型植物生长调节剂双效素i i ，活性实验表明：n 硝基取代苯基脲类衍 生物对单双子叶植物有较强的生理调节作用( 谢九皋等，1 9 9 3 ) 。 2 e：fl_ - i， l i p 华中农业大学2 0 0 6 届硕士学位论文 1 2 取代脲类化合物的合成方法 文献报道的脲类化合物的合成方法为，由含苯环的原料生成硝基化合物，经还原 转变成胺，进一步由光气或草酰氯、硫光气与胺反应制成异( 硫) 氰酸酯，然后与相 应的胺或酰胺在高沸点非质子性溶剂，如甲苯、二甲苯等中反应即生成目标产物。 还有以羧酸为原料，先在低温下生成酰基叠氮化合物，后在较高温度下发生c u r t i u s 重排，生成异氰酸酯，再与胺类化合物反应生成产物，本文综述了脲类化合物常见 的一些合成方法。 1 2 1 光气法或基于光气的异氰酸酯法 光气或固体光气与伯胺反应生成苯基异氰酸酯，再与相应的胺反应，该法可用 来合成任何脲类化合物，其合成路线为： x 一洲蜥“c 囝圳一g o 圳r x = f a ，b r , r = c h 3 ，h f ，c i ，b r 如果伯胺过量，则生成异氰酸酯又会继续与之发生反应生成对称脲，所以要得到 不对称脲类化合物，就必须保证光气过量，反应结束后，通入氮气，以除去体系中过 量光气，由于异氰酸酯很容易与水、醇、酸等含有活泼氢的化合物发生亲核加成反应， 故反应中应避免这些物质存在，同时由于异氰酸酯在高温下易发生聚合，所以反应温 度不可过高。异氰酸酯相对活泼且有毒，最好两步连续反应进行，得到异氰酸酯后不 经分离、纯化，直接与胺类化合物反应。光气法比较实用，常被工厂所使用，但光气 挥发性大、有剧毒、污染比较严重，必须做好安全与防护措施，光气逐渐被无毒或毒 性小的物质所替代。光气也可以用固体光气( c c l 3 0 ) z c o 来代替，如用固体光气法合 成细胞分裂素( l iz h e n g - r u i n ge ta l , 1 9 9 5 ；c y r i lo u s i f o he ta l , 2 0 0 2 ；l u cu b a g h se t a t , 2 0 0 5 ；r s r i v a s t a v ae la t 2 0 0 4 ) 。 c p 毗+ c i 扣。k c 。妒悯 呤呲 呤n h c o n h - c a 1 2 2 草酰氯法 该法主要合成苯甲酰脲类衍生物，草酰氯可与胺或酰胺反应来制备异氰酸酯， 工艺简单，且无污染。采用草酰氯法来制备苯甲酰脲类衍生物，有如下几种主要合 成路线( 刘兴平等，2 0 0 5 = 刘长春，2 0 0 1 ；耿会玲，2 0 0 3 = o k a m o t ot e la l , 1 9 7 9 ) ： 华中农业大学2 0 0 6 届硕十学位论文 异氰酸酯与酰胺反应 r 诊卅。训一o r x = f c i ，b r ，r - - h , - c h s ，f c i ，b r 此条路线是由含苯环的原料生成硝基化合物，经还原成胺，再与光气或草酰氯 反应制成异氰酸酯，然后与相应的酰胺在高沸点非质子性溶剂，如甲苯，二甲苯等 回流得到目标产物。该法被经常使用，原料也比较便宜，适用于工业生产，缺点为 反应温度高，异( 硫) 氰酸酯毒性较大。 1 2 2 2 苯甲酰异氰酸酯与胺反应 。奇娶。心旦一口o - n c 。h 2 n - o - x 一仑k 臣m q x x - f c i ，b r , r = h - c 心f c i b r 该路线已成为近期合成的主要途径，此反应属于亲核加成反应。苯甲酰异氰酸 酯用苯胺与草酰氯或硫光气制备，或者由酰氯与异氰酸盐制备。该路线整个反应条 件十分温和，并且在所有非质子性溶剂中均有较好产率，更适合于实验室使用；缺 点是苯甲酰异氰酸酯相当活泼，在室温下尤其是在空气中容易聚合，可将合成苯甲 酰异氰酸酯和制备苯甲酰基脲类的两步反应连续进行，即直接将酰胺，草酰氯及苯 胺一起反应，采用“一锅法”反应制得目标产物。 1 2 2 3 苯甲酸衍生物与酰胺反应 o r 岂n h o x 西娶w q 一 r x x ”= f c i ，b r r = c i 。- o c h 3 该反应须在溶解性强的高沸点溶剂( 如氯苯、l ，l ，2 ，2 一四氯乙烷) 回流反应条件下 进行，反应条件较苛刻，因反应中有小分子逸出，常加入碱( 如叔胺、三正丁胺等) 来加速反应 4 主i r蚤r 华中农业大学2 0 0 6 届硕士学位论文 苯甲酰氨基甲酸( 硫) 酯与胺反应 0 - n h c - x r n h 皇一n h 仃 一 - c 一氐 在此反应中，一般加入强碱三乙胺、三正丁胺等中以中和副产物r x h ，以便加 速反应向产物方向进行。 1 2 3 氨基甲酰氯法 h n 乏+ c | _ c i i c - c i _ i c in 、乏r c 一基一n 霭+ 州心一肛i 一。一n 提 仲胺与光气反应生成氨基甲酰氯，再进一步与芳胺反应制得相应的脲。2 0 0 0 年 李水清，张巧玲用光气法将n 硝基三氯苯胺与除草活性基团有机结合，合成8 种苯基 脲衍生物。2 0 0 0 年李雪刚用固体光气法合成t n 硝基苯基脲类化合物。其结构通式 如下： n o , h r 2 一n c n r 1 传统的n 一( 2 ，4 ，6 一三氯苯基) 硝基- n 4 - 氯苯基脲合成路线和方法如下；以z ：酰硝 酸酯为硝化剂，与2 ，4 ，6 - - - - 氯苯胺反应，制备n 硝基2 4 ，6 一三氯苯胺。该化合 物与光气反应合成n 一硝基2 ，4 ，6 一三氯苯酰氯，然后再与对氯苯胺反应合成目 标化合物。 ( c h 脚) 2 0 塑 c h 3 c o o n 0 2 a 杏w 一c 杏肿。啦 c i c i c l c 1c 。i 妒c 甘尊a 一糟 c i c l c l 该法制备n 硝基2 ，4 ，6 一三氯苯胺酰氯时，使用光气有明显的缺点，光气有 剧毒，易挥发，不易计量，反应不安全，需要使用特殊安全的装置。 。& 华中农业大学2 0 0 6 届硕上学位论文 1 2 4 叠氮化合物法 二十世纪初c u r t i u s 提出用叠氮化合物的方法来制备芳香或杂芳香酰胺，酰基叠 氮在加热时重排成异氰酸酯的反应为c u r t i u s 重排，反应方程式如下所示( 劳旺梅和 冯桂荣，2 0 0 3 ) ； o o r c i i n 一n + n c i i = n r + n 2 该法合成脲类化合物，以芳香羧酸为原料，可大致分为四种类型： l 首先取代芳香羧酸制成酰氯，然后在低温下进一步与叠氮钠进行反应，生成酰 基叠氮化合物，继而重排为异氰酸酯，最后与芳香伯胺发生反应生成脲类化合物( 于 永明等，1 9 9 6 ；r y n g ，s t a n i s l a w e t 以1 9 9 4 ；v k g u m a s t ea n d a r a s d e s h m u k h ， 2 0 0 4 ) r c o o h ! q 些- r c o c i 生r c o n 3 + r - n ：c ：0 o 9舀一c一必口矗廿piih n a n 3 h 2 0 h 一i l 一“k h 。 -hc=hc-n=c=o而arnh20-9 黼- h 墨 hh 匹而9 黼# 长 舡- c e h 5 2 - n 0 2 c e h , b4 - c h 3 c e i - i , 3 - n o z c e h 4 1 - n a p h t h y l 有学者以三苯基- 2 丙烯酸( 肉桂酸) 为原料，用c u r t i u s 重排的方法，合成异氰酸 酯，直接与芳香胺在无水非质子溶剂中发生亲核加成反应，合成了5 个不对称取代脲 化合物，该法原料易得，操作简便，无需分离中间体( 冯桂荣，2 0 0 1 a , 2 0 0 5 b ；温晓光， 2 0 0 5 ；t a k u m i me t a l ，2 0 0 0 ；b o s e a e t a l , 2 0 0 2 ) 2 利用酰肼的重氮化制备异氰酸酯的反应，然后与胺类化合物反应生成脲( g u ol i , 1 9 9 8 ；d r s h i d h a r e t a l , 1 9 8 6 ；f o r b e se t a l ，1 9 9 6 ) 。 r c o o h ! 竺! r c o c i ! ! ! ! 竺r c o n h n h 2n a n 0 2 , h c l 0 5 r c o n 3 一r - n = c ：o 业a r n h c o n h a r 芳香羧酸首先与氯化亚砜反应生成酰氯，然后与水合肼反应生成酰肼，接着在稀 盐酸和亚硝酸钠的作用下发生重氮化生成酰基叠氮化物，继而重排为异氰酸酯，最后 与芳香胺反应生成脲类化合物。同样，芳香羧酸的酯与水合肼反应，生成酰基叠氮化 合物，随后也发生上述反应 3 以芳香羧酸为原料，与二苯基磷酰基叠氮化合物( d p p a ) 或二苯氧基磷酰基叠氮 化合物反应，生成酰基叠氮化合物后，迅速重排为异氰酸酯，再与伯胺类化合物反应生 成脲类化合物，在此类反应中，有时要加入e t a n 作催化剂( m u r a o k a e t a l , 1 9 9 6 ； k a n a m a r ue ta l , 1 9 9 8 ； y a m a m o t oe ta 1 9 9 7 ；s u e d ae ta l , 1 9 9 4 ；n a g a m i n ee t 以1 9 9 51 。 6 华中农业大学2 0 0 6 届硬士学位论文 + o一_0一一_arcnoarcoohp h - pn 3 a r - - gn 3 +一_ 一+ p h 随着人们对叠氮化合物的深入研究，也有人提出了运 制备非对称取代脲。其主要反应方程式为： 。一k c o o n + 聃啦 坠型：竺各 c h ，c n + a r n h c o n h a f 用磷酰叠氮化合物的方法来 刚扣一k n h c e h 5 + a r t n h c o n h a r 2 4 以e t 3 n 作为缚酸剂，在低温下羧酸和氯甲酸乙酯反应先生成混酐，在叠氮钠的作 用下生成酰基叠氮化合物，然后重排得异氰酸酯，再与伯胺反应生成脲类化合物( r a y e ta l , 1 9 9 9 ；g r a c e m es c r u p l ee ta 1 1 9 9 7 ) ，通式为： a r c o o h + c i c o o r 旦生 0 a r - - 曰c - o - 9 c - o r 訾 = ? o r 一8 一， r 一卫a r n h n n = c = o a r n h c o n h a f r 一8 3 一 r 一； 在这四种方法中，从原料的价格和步骤的多少来考虑，方法一产率高，但步骤多， 袅 方法二和方法三原料价格较贵，方法四可以通过“一锅法”进行，几种原料放在起反 应，不需要分离、提纯中间体，操作方便，原料易得。 根据不同的反应条件可以得到不同的产物( 酰胺或脲类化合物) 霉 哪c 一。 b 、h e 卜n h c o n h a r 如果在室温下以l 2 二甲氧基乙烷作溶剂进行反应，则反应将按照路线a 进行；如 果以沸腾的氯仿或1 ，2 - 二甲氧基乙烷作溶剂时，反应将按照路线b 进行，得到非对称 的取代脲。通过控制不同的反应条件，可以得到非对称的取代脲。 虽然叠氮化合物是合成各种含氮官能团的有用的中间体，但是其合成比较麻烦， 主要是由于叠氮化合物本身比较容易爆炸，因此实验操作比较危险，不适合于工业化 生产，因而不是一种安全、可靠的合成非对称取代脲的好方法( 薛燕和陆世维，2 0 0 2 ， h e n r i er n 1 9 8 7 ) 。 1 2 5 取代脲置换反应 关予二苯脲的合成，浙江农业大学在1 9 9 4 年参考了英国、印度、波兰等国家的 文献资料，采用取代脲法，制订了以下两种合成路线： 7 华中农业大学2 0 0 6 届硕士学位论文 ap h n h 2 + h 2 n c o n h 2： - ( p h n h ) 2 c o p h n h 2 b p h n h 2 + h 2 n c o n h 2 二+ ( p h n h ) 2 c o excess 1 9 6 7 年，日本学者报道了叔胺催化的n ，n 二苯基脲和一级胺在二氧六环中回流反 应2 0 h 合成非对称取代脲的方法，收率较低( 5 2 4 1 6 ) ( a r r i e m ，气1 9 8 2 ) 。 1 9 9 3 年，印度学者又重新研究这个反应，他们将二苯脲、有机胺与三乙胺的混 合物于n , n - 二甲基甲酰胺( d m f ) 中回流反应4 h ，得到较高的收率( 7 7 9 2 ) ( f u r u y a y ，1 9 6 7 】 研究表明：在密闭的高压釜中，二苯基脲与各种有机脂肪胺( 包括一级胺、带有 位阻的二级胺和以水溶液存在的气态胺) 的反应均能够获得非对称的苯基脲，产率 较好；二苯脲与取代芳胺的反应只能部分进行，得n - - - 苯脲和1 苯基3 取代芳基脲 的混合物。同时发现，取代的苯基脲也可很好地进行与有机胺的置换反应。通过整 个研究发现，此置换反应的实质是一个强碱置换弱碱的过程。脂肪胺的碱性较芳香 族胺的碱性强一些，因此脂肪胺与芳香取代脲的反应就要容易一些。在此基础上， 又发现了对称的二苯脲与二甲胺水溶液是能够反应，从而简捷地得到了非草隆、灭 草隆和伏草隆等一些已商品化的除草剂，进一步发展了取代脲的置换反应( 李榆等， 1 9 9 8 ；y a n g , x ，1 9 9 9 ；a n a n db e tn t ，2 0 0 4 ) 。 1 2 6 硒催化的c 0 羰基化法 非金属s 、s e 、t c 等已用于c o 羰基化反应，其中硫、硒对羰基化反应有较高 的催化活性而备受人们的关注( 彭爱东，2 0 0 2 ；凌冈，2 0 0 3 tj i n z h u c h e n e t a l , 2 0 0 4 ； j i n z h uc h e r ta n ds h i w e il l l 2 0 0 4 ) 。硫是最早用于胺羰基化反应的非金属元素。反应 中硫的量是胺量的2 3 倍，反应结束后产生大量有毒硫化氢气体，严重污染环境， 尽管采取了添加助催化剂等措施，使硫的催化活性有所提高，使用量也有所降低， 但仍有一定量的有毒硫化氢气体要处理。 1 9 7 1 年，日本n s o n o d a 首次使用非金属s e 作为催化活化c o 的催化剂。成功地使 胺或硝基化合物催化羰基化，并得到对称取代脲。陆世维等进行了将硝基化合物的 还原羰基化和胺基化合物氧化羰基化反应有机结合，一步合成脲类化合物。扩大了 此催化体系的应用面，为羰基化提供了一种新型的方法。 硒廉价易得，用硒作催化剂，直接利用一氧化碳进行羰基化反应可以合成一系 列的氨基甲酸盐，碳酸盐，取代脲，含氮或含硫等杂环化合物，硫族的其它元素， 如碲，也可进行羰基化反应，但是相对于硒来说，硒的催化活性更高，所以在有机 合成中，在胺、醇、对硝基等化合物的催化羰基化反应中已经得到迅速发展 n s o n o d a 等人发现：在硒催化下，脂肪胺、一氧化碳和氧气在常温常压下，可 以很好的反应得到硒代氨基甲酰胺，然后经氧气氧化氨解就得到对称的取代脲产物。 这一发现，掀开了研究硒催化胺的氧化反应的新篇章。 3 华中农业大学2 0 0 6 届硕士学位论文 9 2 r n h 2 + s c + c o - 卜( r n h 3 ) 气r h n e s e ) 9 ( r n h 3 ) + ( r h n e s o + l 2 0 2 - ( p h ) 2 c o + h 2 0 + s e 总反应方程式为： 2 r n h 2 + c o + 1 20 2 垡o ( r n h ) 2 c o + h 2 0 在一些催化剂存在下，硝基化合物与一氧化碳可以直接发生还原羰基化反应。 1 9 7 2 年a r c o 公司发现，非贵金属硒可以用作硝基化合物还原羰基化为苯氨基甲酸 酯的催化剂，以后进一步研究发现，硒催化下硝基化合物和c o 的还原羰基化反应， 如硝基烷烃与c o 反应生成肟芳香族硝基化合物与胺，c o 羰基化反应生成对称的取 代脲。 c 卜n 0 2 s e e t a n p y +co 1 3 0 1 2 。弱2 帅。1 ： 2 p h n o z + 6 c o4 - h 2 0 s e n a o a c t h f c n 一。h 1 5 0 1 2 ，5 6 2 a t m ，1 i i 1 9 8 0 年，德国b a y e r 公司也进行了硒催化的硝基化合物还原羰基化反应研究， 使硝基苯和一氧化碳在醇介质中可很好地发生羰基化反应。 9 0 年代，四川大学的张善言等人也曾利用硒作催化剂，三乙胺作助催化剂，对 芳香硝基羰基化合物还原羰基化反应进行了研究，详细考察了硝基芳基化合物与水， c o 还原羰基化合成二芳基脲。 p h n h 2 + 姗+ p i i n 0 2 p ! h 型c l t t 删k c 。+ 2 c 0 2 焉 p h n 0 2 + 6 c o + m o塑塑，p h n h c o n h i ，l l + 5 c c h n 0 2c o = 9 + + h 2 0 磊 + 5 1 2 7 氯甲酸酯法 孔繁蕾用氯甲酸甲酯代替光气和草酰氯合成了苄黄隆( 孔繁蕾，1 9 9 0 ) 。耿会玲 采用下面的路线成功合成了n - 苯基- n 邻氯代苯基脲，n 苯基n - 间氯代苯基脲和 n 苯基- n 对氯代苯基脲等三种n 苯基n 单氯代苯基脲( 耿会玲等，2 0 0 4 1 苏秋芳， 2 0 0 0 ) 。 埝n h 2 塑盐x 嘁 。桃 穆n h c o n h 电 r - - - c i ，其可位于苯胺的邻同对位 9 f 华中农业大学2 0 0 6 届硕士学位论文 。9 n & 吃旦矗d 墨 r 踅 一一善邺一脚一如 r ：h 。2 , 8 - - - 7 , 摹2 , 8 - z 乙摹制一 1 2 8n 一取代兰氯乙酰胺在碱的存在下分解反应制备取代脲 郭佃顺等用n ( 4 异丙基苯基) 三氯乙酰胺作为替代异氰酸异丙基苯酯，成功的 合成了除草剂异丙隆之后，又用4 种n 取代三氯乙酰胺与两种脂肪仲胺反应，合成 了八种取代脲类化合物，其中多数为优良除草剂( 郭佃顺等，1 9 9 4 a , 1 9 9 5 b ，1 9 9 6 c ) 。 o n a o h o 。 a r n h c c c l 3 + h n r l r 2 i 磊吾芋a r n i - 也n r l r 2 a r ：3 - c l c e h s 。4 - c i c e h 5 r 1 , r 2 ：c 2 h 5 c h 3 在以上所总结的合成方法中，光气法比较实用，适于工厂使用，但是有剧毒，污 染比较严重，必须做好安全措施；叠氮化合物本身比较容易爆炸，实验操作比较危 险，不适于工业化生产；硒廉价易得，用硒作催化剂，直接利用一氧化碳进行羰基 化反应可以合成一系列的氨基甲酸盐，碳酸盐，取代脲，含氮或含硫等杂环化合物， 在生产中应用不是很成熟。 1 3 取代脲类化合物生物活性 非对称取代脲是一类极为有用的重要精细化学品和化工原料。早在3 0 多年以前， 人们就发现脲类衍生物具有某些生物活性，1 9 8 7 年m o k 等发现芳基脲类具有抗细胞 分裂的活性，可有效地抑制杂草生长。从此脲类化合物的研究倍受化学家们的关注 ( 王瑾玲等，2 0 0 1 ) 。 其除草特性在5 0 年前就已经被人们发现，由于能抑制杂草种子的光合成，表现 出极好的除草效果，且对温血动物安全无害，许多具有非对称脲结构的除草剂已在 工业上规模生产。其中作为除草剂、杀虫剂、消毒杀菌剂、植物生长调节剂、灭鼠 剂、医药或其中间体等用途的非对称取代脲类化合物现已工业化生产。在非对称取 代脲的结构单元中含有不同取代基的酰胺键，故大多具有生物活性，且非对称脲单 元是许多酶抑制剂和生物模拟肽的常见结构特征。有些非对称取代脲还广泛用在医 药方面，此特点使得它们在医药、生物领域中具有举足轻重的地位( 薛燕等，2 0 0 2 ) 1 0 华中农业大学2 0 0 6 届硕士学位论文 1 3 1 除草活性 取代脲类除草剂中的异丙隆，伏草隆、绿麦隆、敌草隆、灭草隆等，在国内和国 际上都有较好的销售市场。 异丙隆( i s o p r o t u r o n ) 是选择性干扰杂草光合作用的取代脲类除草剂，其用途十分 广泛，可用于小麦、大麦、棉花、花生和玉米等作物旱地的除草剂。在防治麦田杂 草时，异丙隆可与禾草灵、燕麦敌混用，提高对野燕麦和阔叶草的防效，是目前防 除硬草( 为一年生或越年生禾本科杂草) 的理想药剂，不论芽静、芽后均可使用， 对哺乳动物毒性很小( l d 5 0 3 6 4 0 m g n 【g ) ，不仅使用安全，而且具有明显的增产作用 ( 夏天喜和陈萍，2 0 0 1 ) 。 r曰 ( c h a ) z c h - - 庐一n h c n ( c h 3 ) 2 y 磺酰脲类除草剂由于其超高效、低毒性、广谱、高选择性，生物活性是常规农 药的1 0 0 - - 1 0 0 0 倍，而得到了人们的广泛关注自杜邦公司的g l e v i t t 博士发现第一 个品种之后，全世界范围内掀起了一股磺酰脲类除草剂的研究热潮，最近几年仍有 高活性、低残留的品种相继问世( 邓金保，2 0 0 3 ，l e v i t t g i n