（农药学专业论文）聚乙二醇支撑的氮杂wittig反应与咪唑啉酮衍生物的合成.pdf

硕士学位论文 m a s t e r st i t e s i s 华中师范大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，独立进行研究工作所取得的研 究成果。除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过 的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法 律结果由本人承担。 作者签名：杏嘘 日期：砷年多月，日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向国 家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权华中师范大 学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描 等复制手段保存和汇编本学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到中 国学位论文全文数据库，并通过网络向社会公众提供信息服务。 作者签名：疹椎 日期：御年6 月，日 导师签名：了、n 扒v 日期细7 年石月厂日 本人已经认真阅读“c a l i s 高校学位论文全文数据库发布章程 ，同意将本人的 学位论文提交“c a l i s 高校学位论文全文数据库 中全文发布，并可按“章程”中的 规定享受相关权益。旦盏监塞堡窒卮型盈旦坐生i 昌兰生；旦三生筮查! 作者签名： 鸯敏 日期：卅年月，日 伽5 iy 舢3棚6y 啪 m8 硕士学位论文 m a s t e r s i h e s i s 咪唑啉酮类杂环具有杀菌、除草、杀虫及医药活性，已成为农用化学品和医药 制品近l o 多年来的研究热点。为了寻找更有效的合成咪唑啉酮类衍生物的方法， 本文分别采用了聚乙二醇( p e g ) 支撑的氮杂w i t t i g 反应和传统的氮杂w i t t i g 反应 合成方法，进行了合成咪唑啉酮类衍生物的方法性研究。具体研究内容如下： 1 设计并合成了2 个系列2 7 个未见报道的新型咪唑啉酮类衍生物，研究了它 们的合成方法，并通过1 hn m r 、e i m s 、i r 、元素分析及部分化合物的x 射线单 晶衍射对其结构进行了表征。 2 首次研究了聚乙二醇支撑的膦亚胺上的氮杂w i t t i g 反应合成咪唑啉酮类衍 生物，对其合成方法进行了研究。发现该方法方便快捷，对中间体的处理简单。扩 大了氮杂w i t t i g 反应在有机合成中的应用。 3 进一步研究了碳二亚胺4 与伯胺的反应，发现当碳二亚胺4 与位阻大的伯胺 ( 如叔丁胺) 反应时，得到的是2 一烷氨基1 芳基1 h 咪唑啉5 ( 4 h ) 酮，当与位 阻较小的伯胺反应时得到的是3 烷基2 ( 芳亚胺) 一咪唑啉4 酮。与位阻较大的伯胺 ( 如异丙胺、环己胺) 反应时上述两种产物可以同时得到。 4 首次研究了碳二亚胺1 4 与手性氨基酸酯的成环反应，结果表明：在室温下， 碳二亚胺1 4 与手性氨基酸酯能快速成环生成一个五员环。加醇钠，反应不能继续关 环。进一步运用了氮杂w i t t i g 反应，研究了该反应的反应机理。在十分温和的条件 下，合成了未见文献报道的化合物3 乙氧羰基亚甲基2 芳亚胺基咪唑啉4 一酮。 关键词：咪唑啉酮；聚乙二醇：膦亚胺；氮杂w i t t i g 反应：碳二亚胺；2 烷氨 基一1 一芳基1 h 一咪唑啉5 ( 4 h ) 酮；3 烷基2 ( 芳亚胺) 一咪唑啉4 一酮；氨 基酸酯；3 乙氧羰基亚甲基2 芳亚胺基咪唑啉4 酮；手性；合成 a b s t r a c t i m i d a z o l o n e sh a v eb e e nf o u n dt os h o wf u n g i c i d a l ，h e r b i c i d a l ，p e s t c i d a la n d m e d i c i n a la c t i v i t i e s ，a n dh a v eb e e na p p l i e df o r e g r o u n de x t e n s i v e l y i no r d e rt of i n da m o r ee f f c c t i v es y n t h e t i cm e t h o do fi m i d a z o l o n e s ，a z a - w i t t i gr e a c t i o nf r o mp o l y ( e t h y l e n e g l y c 0 1 ) ( p e g ) s u p p o r t e da n d t r a d i t i o n a la z a - w i t t i gr e a c t i o nw e r ea p p l i e di nt h i sp a p e r i t m a y b es u m m a r i z e da sf o l l o w s ： 1 t w e n t y - s e v e nu n r e p o r t e d i m i d a z o l o n e si nt w os e r i e sw e r es y n t h e s i z e d t h e s t r u c t u r e so ft h et a r g e tc o m p o u n d s ( 1 6 _ - 1 6 n ，1 6 _ ，- 1 6 9 ，1 1 1 6 , - i i l 6 1 ) h a v eb e e nc o n f i r m e db y 1 hn m r ，e i m s ，i r ，e l e m e n t a r ya n a l y s i sa n dt h ex r a yc r y s t a l l o g r a p h yf o r1 6 i k ，l l t 6 9 2 p o l y ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) s u p p o r t e di m i n o p h o s p h o r a n ea z a w i t t i gr e a c t i o nw a sf i r s t l y s t u d i e d b yc o n t r a s tw i t ht r a t i o n a lm e t h o d s ，i th a st h ea d v a n t a g e so fe a s i l yi s o l a t i n gt h e i n t e r m e d i a t e sa n di tw a sf a c i l e t h ea p p l i c a t i o no fa z a w i t t i gr e a c t i o ni no r g a n i c s y n t h e s i sw a se n l a r g e dg r e a t l y 3 t h er e a c t i o n so fc a r b o d i i m i d e4r e a c t e dw i t hp r i m a r ya m i n e sw e r es t u d i e df u r t h e r t h er e s u l t ss h o w e dt h a tc a r b o d i i m i d e4r e a c t e dw i t hp r i m a r ya m i n e sb e a r i n gl a r g es t e r i c g o u p st op r o v i d e2 - a l k y l a m i n e 1 - a l r y - lh i m i d a z o l 一5 ( 4 h ) - o n e s ，w h i l er e a c t i n gw i t h n o n s t e r i c a l l yp r i m a r ya m i n e sg i v er i s e t o3 - a l k y l 一2 一( a l r y i m i n o ) - i m i d a z o l - 4 - o n e s h o w e v e r , a sr e a c t i n gw i t hp r i m a r ya m i n e sl i k ei s o p r o p y l ，c y c l o h e x y l a m i n e ，b o t ho ft h e p r o d u c t sw e r ep r o d u c e d 4 t h ec y c l i z a t i o nr e a c t i o n so fc a r b o d i i m i d e14w i t hc h i r a la m i d ee t h y le s t e rw a s f i r s t l ys t u d i e d t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h ec a r b o d i i m i d e14r e a c t e dq u i c k l yw i t ha m i d e e t h y le s t e ra tr o o mt e m p e r a t u r e t h ep r o d u c tw a si d e n t i f i e da saf i v e m e m b e r e dr i n g c o m p o u n d t h er e a c t i o nc o u l d n o tc o n t i n u et oc y c l i z ew h e na d d i n gs o d i u me t h a n 0 1 t h e n w es y n t h e s i z e d3 - ( e t h o x y c a r b o n y l ) m e t h y l e n e - 2 一( a l r y i m i n o ) - i m i d a z o l - 4 - o n e sv i a a z a w i t t i gr e a c t i o ni nv e r ym i l dc o n d i t i o n s k e y w o r d s ：i m i d a z o l o n e s ；p o l y ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) ；i m i n o p h o s p h o r a n e s ；a z a - w i t t i g r e a c t i o n ；c a r b o d i i m i d e ；2 - a l k y l a m i n e 一1 - a l r y - lh i m i d a z o l - 5 ( 4 h ) - o n e s ； 3 - a l k y l 一2 - ( a l r y i m i n o ) - i m i d a z o l 一4 - o n e s ；a m i d ee t h y le s t e r ； 3 - ( e t h o x y c a r b o n y l ) m e t h y l e n e 2 ( a l r y i m i n o ) - i m i d a z o l 4 - o n e s ；c h i r a l ： s y n t h e s i s n 硕士学位论文 m a s t e r s r h e s i s 目录 摘要。二。i a b s t r a c t i i 第一章文献综述1 1 1 咪唑啉酮衍生物的研究进展l 1 2 组合化学简介4 1 2 1 组合库的合成策略5 1 2 2 组合合成方法5 1 2 3 多种应用： 1 3 聚乙二醇支撑的液相有机合成反应研究新进展9 1 3 1 杂环化合物的合成9 1 3 2 碳碳键的形成1 1 1 4 课题的提出1 3 第二章2 取代咪唑啉酮的合成与波谱性质1 4 2 1 合成路线1 4 2 2 中间体的制备15 2 2 - 1 中间体1 和2 的制备l5 2 2 2 中间体3 和4 的制备17 2 3 目标化合物的制备1 9 2 4 波谱性质2 0 2 4 1 瓜分析2 0 2 4 2 元素分析2 2 2 4 31 hn m r 分析2 2 2 4 4m s 分析2 4 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 2 4 5 化合物的晶体学数据2 6 第三章3 乙氧羰基亚甲基2 芳亚胺基咪唑啉4 酮的合成与波谱性质。3 4 3 1 合成路线：3 4 3 2 中间体的制备3 4 3 2 1 中间体的合成一3 4 3 2 2 结果与讨论3 5 3 3 目标化合物的制备3 6 3 4 波谱性质3 7 3 4 1i r 分析3 7 3 4 2 元素分析3 9 3 4 31 hn m r 分析3 9 3 4 4m s 分析4 1 3 4 5 化合物16 9 的晶体学数据4 3 结论z l ； 攻读硕士学位期间( 待) 发表的论文4 9 参考文献5 0 ! 改谢! ；z l 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 第一章文献综述 含氮的单杂环化合物由于具有很强的生理活性，越来越引起化学家们的注意。 在含氮杂环化合物中，咪唑啉酮类杂环已成为高效的医药和农药母体结构，关于其 合成新方法的研究一直十分活跃。早在6 0 年代，w i t f i g 反应就被应用于氮杂环化合 物的合成中，而应用氮杂w i t t i g 反应来合成杂环化合物则是8 0 年代后期才兴起来 的，该方法具有条件温和、收率较高等优点，已经发展成为一种新型的含氮杂环化 合物的合成新方法。近年来，组合化学的迅速发展，其中，以可溶性聚合物为载体 的液相合成法备受人们关注。下面就最近咪唑啉酮衍生物的研究进展，组合化学和 聚乙二醇支撑的液相有机合成反应研究新进展做一综述。 1 1 眯唑啉酮衍生物的研究进展 咪唑啉酮类衍生物是一类具有良好生物活性和药理活性的杂环化合物l j 。在人 类健康和农业生产中发挥着重要作用。早在二十世纪八十年代，人们就发现眯唑啉 酮类杂环是一类通过抑制侧链氨基酸合成的高效选择性除草剂，它是继磺酰脲类除 草剂后开发的另一类高效乙酰乳酸合成酶( a l s ) 抑制剂，是美国氰胺公司率先开发 的新一类除草剂。继开发咪草酯、灭草烟、咪草烟及灭草喹后，近年来又开发了甲 基咪草烟和甲氧咪草烟等 3 - 4 j 。该类除草剂通过植物的叶与根而被迅速吸收，在木质 部与韧皮部传导，积累于分生组织中，通过抑制乙酰乳酸合成酶的活性，使颉氨酸、 亮氨酸与异亮氨酸的合成受到抑制，从而导致植物生长停止而死亡。它们除草谱广， 既能防除一年生禾本科与宽叶杂草，也能防治多年生杂草。 另外，咪唑啉酮还具有广泛的杀菌活性，关于这一点，丁明武教授曾做过系统 的综述嗍。在这里我们只对与本文有关的内容做重点概述。 1 9 9 3 年法国罗纳普朗克公司的研究人员在研究2 甲硫基咪唑啉酮衍生物时，发 现该类化合物表现出良好的杀菌活性，从而开发出了第一个咪唑啉酮类杀菌剂咪唑 菌酮( r p a 4 0 7 2 1 3 ) 6 。 o h 眯唑菌酮( r p a 4 0 7 2 1 3 ) 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 自发现r p a 4 0 7 2 1 3 杀菌剂以后，人们又设计和合成了许多取代的咪唑啉酮衍生 物，人们从咪唑环的不同取代位进行结构修饰，设计和合成了许多咪唑啉酮衍生物。 现将文献报道的咪唑啉酮的主要合成方法总结如下： ( 1 ) 我们课题组利用三组分串联的a z a - w i t t i g 反应制得【 - 6 】 同k 麓疋专限一厂匕。尺。：触限一 ( 2 ) a s h a r e 等用氮取代氨基酸与异硫氰酸酯及芳醛缩合1 1 7 1 0 叫 i 、卜r 3 南 飞， 9 篙筹p n u 忑忑i ”l 广 ( 4 ) s u n 用碳二亚胺与硫化钠醋酸反应生成2 硫代4 咪唑啉二酮d g c 溉。n a 2 s h o a c p 厂弋啦n r _ ( 5 ) l e b l a n c e 用一锅法制得了咪唑啉酮f 冽 r 2 c h o 百n a h s o a 等詈器 2 嵩胬r s 人o 产人c n 醉 r 1 些糕 渊七 。一 一 丛 ( 6 ) l e r e s t i f 用异氰酸酯或异硫氰酸酯与亚胺的【3 + 2 】环加成反应制得了咪唑啉酮 衍生物【2 1 1 x = o s ( 7 ) b a d r 先制得恶唑啉酮，再与氨或亚胺反应而转化为2 咪唑啉5 酮嘲 r ic o n h r 2 c o o h r ，苁n 气a r n h ，苁 ，- i r ，铋o ，取。 ( 8 ) c o l e 应用分子内a z a - w i t t i g 反应合成 r 3 r i c o n h r 2 c o c h r 3 n 3 一r ，舡。 r 2 ( 9 ) l e h r 用氨基酸酯同亚胺反应制得 m 呲c o o 卧h n = = c ( m e ) o e t m e 督。一翠。 ( 1 0 ) c o l e 用o t 一羰基醛同脒反应制得：习 p h c o c h o + h n = c ( m e ) n h 2 m e 幺n n 太o 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s ( 1 1 ) y u 用固相合成法制得【2 6 】 - n h 2 ( 1 ) b o c - a a ( r i ) - o h ( 2 ) 5 5 t f ai nd c m 矣 务卅r ： 一 q n 火n - n r h 2 旦 少，鼬乱 文n 火n - n r h 2 抖r ， u r 3 1 2 组合化学简介 h n r 2 i n 公 n h h f a n i s o 8n 入n h 一描之 组合化学是近十几年逐渐发展并成熟起来的一门学科，其概念和技术易被广泛 接受，并应用于许多科学研究领域。化学家们称之为2 1 世纪的化学合成，并将其 列为科学领域的九大突破之一。 它是一门将化学合成、组合理论、计算机辅助设计及机械手融于一体，在短时 间内将不同构建模块经巧妙构思、系统反复连接产生大批分子多样性群体，形成化 合物库，再以巧妙的手段对库成分进行筛选优化，得到可能的有目标功能的化合物 结构的科学。其基本原理是同时合成出大量的不同化合物，然后将这些化合物经高 通量筛选得到最有潜力的先导物。在传统化学中，化合物被单独制备；在组合化学 中，起始原料范围内所有产物都有被制备的潜在机会，组合化学对化合物x l 到x n 与化合物y l 到y 。的每一种组合提供可能，见图( 1 ) 。在理论上，由起始原料( 构 建单元) 通过所有可能的组合方式可以瞬间生成所有可能的化合物，这些最终所得 的化合物集合就称为组合化合物库网。组合化合物库的形成方式见图( 2 ) 。 4 民 n u 兀 ， s = 臣矿。 s -c h 一竺 hn 臣r)o 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 蒌一囊受 线性库 围 i 争罟蛔 厂a ( 2 ) 组合化合物库的形成方式 模板库 1 2 1 组合库的合成策略 组合库的合成策略大致有平行合成、分池合成和编码3 种技术1 2 8 1 。平行合成技 术的优点是：直接得到纯度很好的化合物；产品可直接用于各种方式的筛选；有机 会获得全特征的产品；不必进行耗时的回溯合成鉴定。其缺点是只能用于合成相对 较小的组合库( 1 0 0 0 ) ，并且此法为劳力和试剂密集型方法，虽然现在已经有各种型 号的自动化反应器出售，但是这些设备的价格均比较昂贵。分池合成技术提供了一 个在非常少的反应步骤内合成大量化合物的机会，它能在最简单的路线中合成大型 库，并且能有效的使用试剂。分池方法的缺点是必须检定混合物，当获得具有活性 的物质时，要经过回溯合成鉴定才能得到先导化合物，这将耗费时间和财力。编码 技术可以构建非常大的组合库，这对于初筛是非常有用的。在大多数情况下，直接 对纯净化合物进行检定，从而避免了与筛选池相关的问题。该法的缺点是要求单个 微珠检定模式，并且获得的s a p , 依赖于实际解码微珠的数量，这需要花费大量时 间，还需要检定一定量的化合物库以确保足够量的样本。 1 2 2 组合合成方法 组合合成化学既可以采用固相合成反应，也可以采用液相合成反应。 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 1 2 2 i 固相合成法 固相合成法的基本过程是：通过固相载体结构中的一些具有反应活性的基团 ( l i n k e r s ) 和反应物结合，形成带有反应物结构的固相载体，然后在固相载体、溶剂、 其它反应物( 亦或惰性气体) 等多相反应条件下，将其它反应物逐一装配到固相载体 上，最后再用一定的方法将目标化合物从固相载体上解离下来，最终得到产物。其 过程见图( 3 ) 。 令 上令 a 二令e a b 一令 们 s p e r e = p o l y m e r i cs u p p o r t ；a = f i r s tb u i l d i n gb l o c k ；b ：s e c o n db u i l d i n gb l o c k ；a b = p r o d u c t ( 3 ) 固相合成原理 自m e r r i f i e l d 首次采用取代树脂作为固相载体合成肽类以来，化学家们对这种 方法作了充分研究和优化，使之具有以下优点：1 ) 大大简化了反应过程，反应物和 产物通过共价键连接到载体上，从而省去了传统溶液合成法中耗时的纯化和分离步 骤，只需过滤和洗涤就可除去多余的试剂和副产物。2 ) 反应物的投量增加可促使反 应迅速完成，获得较高产率。3 ) 如果裂解条件和反应物与载体的连接基团选择合适， 聚合物载体可以再生，并可重新利用。4 ) 用低负载量( 0 8 r e t o o l 分1 ) 的树脂可以抑制 交联和多偶合等副反应，因为这些树脂可使活性位点隔离。5 ) 操作容易实现自动化。 1 2 2 2 液相合成法 液相合成的优点是：不需开发制备化合物库的新化学反应，对反应试剂或反应 的条件要求并不苛刻，即使是高反应性和高腐蚀性的化合物或特高温反应，在液相 合成中同样可以进行，其缺点是分离提纯比较困难。 目前液相合成大多采用的是平行合成法【冽，其原理如图( 4 ) 。近年来液相合成 在组合化学中的应用主要是可溶性载体的组合合成，其中聚乙二醇的应用最广泛， 这将在下一节详细介绍。 b 1 l 呻a bl a l a b 2 a 叫卜 d 2 呈旦 a b n ( 4 ) 液相平行合成法原理 6 硕士学位论文 m a s ，i e r st h e s i s 1 2 3 多种应用 1 2 3 1 用于寻找活性先导物和开发新药 应用组合化学发现新农药先导化合物的第一篇正式文摘是孟山都公司1 9 9 6 年 报道的。p a r l o w 等采用固相合成技术合成了一个氨基甲酸酯类化合物库，通过高通 量筛选找到了具有除草活性的先导化合物( a ) 。捷利康公司采用混分方式组合合成与 筛选了具有除草活性的新化合物( b ，c ，d ，e ，f ) 嗍。 ( h 3 c ) 2 h 2 c h 2 c , - k n 灿o n n n 之n 久s ， h 3 c a 早。莘 觚 ( b ) h 3 c 义n n - 火ns 心h 3 c 义n 火s 沪 白 ( o 李斌等1 3 1 ) 采用液相组合合成方法，用苯基异氰酸酯与胺反应得到了一个含有商 品化除草剂敌草隆和灭草松的2 5 个脲类化合物的组合物库，反应物后处理时用含 异氰酸酯基团或氨基团的树脂对组合物库进行纯化，按照索引组合物库的方法，对 1 0 个子库进行除草活性筛选，重新“发现”了敌草隆和灭草松。 寻找活性先导物和开发新药是组合化学的主要功能。此外，新的研究证明组合 化学还可以在更多领域中发挥作用。 1 2 3 2 用于主客化学 b o y c e 等1 3 2 1 以鹅去氧胆酸为支架，采用混分方式合成了含有1 万个产物的甾肽 组合库( 5 ) 作为受体分子库；以四种活性确定的染料一脑啡肽为配体进行结合试验结 果发现受体上的结合点x l - x 4 为p h e ，p r o ，p r o ，l e u 时与配体分子的亲和性最强。这 为有关分子识别机理研究提供了新的手段。 o g l y x i x 2 7 ( 5 ) 勺 n 久 人必 o c 的 憾 硕士学位论文 m a s t e r s r h e s i s 以往常用的小分子模拟受体不适合与肽类等活性大分子进行分子识别研究。因 此，合成足够“尺寸”的受体用于多位点的分子识别是必要的。y o n n 等 3 3 1 合成的c 3 型及d 2 型受体模拟分子( 6 ) 和( 7 ) 带有染料标记，与连着树脂珠的肽库混合培养后， 选出着色最强的树脂珠即可识别配体结构，并发现上述受体结构对肽配体具有高度 序列特异性和对映选择性。 e - i + b 念蚤 备乙卜汾咖乒一憾刚 ( 6 ) ( 7 ) h n - b = li c o h n 、v 弋一 f 。f l n - - c o - d y e h n f 、 1 2 3 3 用于催化剂和反应条件优化 l i u 等1 采用固相方法制备了小型组合库( 8 ) ，用于催化苯丙醇( 9 ) 的不对称合成 研究发现( 8 ) 骨架上的r 1 为p h ，r 2 为c h 3 时产物( 9 ) 的e e 值高达9 4 。 h o ： ( 8 ) ( 8 ) o h 卧洲0 + 2 心坯n p h 人c 2 h 5 ( 9 ) 1 2 3 4 发现新的固体材料 x i a n g 等嗍在研究超导材料时采用类似光印合成肽库的形式，在0 0 2 5 4 m 2 的载 体镀膜上制备了l 万种新的合金材料经快速微波扫描找到几种超导性能极好的新材 料。 总之，组合化学是一项新型的、具有独特功能的技术。今后将有更广泛的人力 和经济的投入促使其深入发展。将来组合化学的发展可能更具有如下特点：( 1 ) 实用 化：它的合成产物已跨出d n a 及肽的范围，将涉及多种类型的寡聚库及非线性小分 子库。其合成和筛选方式将进一步趋向多样、简便、经济。( 2 ) 多功能化：其应用范 围除了发现新先导物和新药开发外，还将涉及多种主客化学研究，新的试剂、催化 剂、反应条件和工艺流程的优化，还将广泛进入电子、冶金等新领域。但开发新药 依然是组合化学的主要功能。( 3 ) 电脑化：由计算机辅助设计的构件单体不但可以扩 大产物库的容量及结构多样性，而且命中有用分子的比例也将空前提高。( 4 ) 产业化： 各种分子库实体及其数据、设计等信息型产品将大规模进入商品市场，所以今后产 业界的投入将会超过研究领域的投入。 n 硕士学位论文 m a s ，i e r st h e s i s 1 3 聚乙二醇支撑的液相有机合成反应研究新进展 近年来，组合化学日益受到人们的关注，并成为化学领域内的研究热点之一。 直至目前为止，用不溶性高分子聚合物为支撑体的固相合成方法仍然是实现组合化 学的主要手段。然而，固相合成有许多缺点阻碍了其进一步的发展。如：反应活性 降低、反应时间增加、非线形动力学行为、溶解问题、与固相合成相连的纯合成问 题等。液相合成法的出现则在很大程度上克服了其困难和缺点，它既兼容了固相合 成与溶液相合成的优点，又摒弃了他们的缺点，是实现组合化学的另一条重要途径。 目前，中低分子量的聚乙二醇( p e g ) 是液相有机合成中使用最多的可溶性聚合物支 撑体。尽管第一个液相合成反应出现于6 0 年代 3 6 1 ，但近年来液相合成方法有了长足 进展和巨大进步，已成为实现许多有机分子合成的重要和有效的手段，其中p e g 支 撑的液相有机合成反应已r 益成为人们关注的领域。 聚乙二醇( p e g ) 具有良好的溶解性能使它有广泛的应用，它可以溶解在二甲酰 胺、二氯甲烷、甲苯、乙腈、水和甲醇中，但是，它也可以从一些溶剂如乙醚、异 丙醇、冷乙醇中沉淀，回心率高于9 9 0 1 3 7 1 。下面就近些年来p e g 在液相有机合成中 的应用进展总结如下。 1 3 1 杂环化合物的合成 国内做这方面研究的，主要有陈祖兴、王彦广、丁奎林、商永嘉等人。 2 0 0 4 年陈祖兴等人报道f 3 3 1 了以聚乙二醇( p e g 3 伽) 作为可溶性聚合物载体，溴 乙酰溴和胺作为连接体在异硫氰酸苯酯的作用下合成l 一苄基一3 一苯基一2 一硫代 海因。 p 。h + b m c o b r 品令o c o c h 2 b rc耐h3(ch2)3nh2 o c o c h 2 n h ( c h 2 ) 3 c h 3 斋 - c 4 h 9 、n 幺 一 。i 、n p h 、 9 (j广。c。ch2苫二：sn h p h 硕士学位论文 m a s t e r s r h e s i s 2 0 0 5 年又采用相似的办法报道了吲哚衍生物的合成f 3 9 j 。 o 矿。h 二。一几b ，上 o o ( a ) b r c h 2 c o b r ，d i p e a ，c h 2 c 1 2 ，0 1 2 ( b ) p 蜘d i n e ，c h 2 c 1 2 , r t ( c ) a l k e n e s ，d i p e a ， t p c d ，d m f ，8 5 9 0 c ( d ) d i p e a ，t o l u e n e ，9 0 c ( e ) 1 k c n c h 3 0 h ，r t 2 0 0 2 年王彦广等报道了用聚k , - - - 醇( p e g 4 0 0 0 ) 作为支撑体，液相合成t 3 ，4 二氢 嘧啶酮。 。 - o h o oo 八八。- o c h 3 0 n a j c h 3 0 h 2 0 0 3 年丁奎林等人i 用聚乙二醇支撑的胺，采用氮杂狄尔斯阿德尔反应合成 了2 ，3 二氢4 吡啶酮化合物库。 h 2 n b o c h o c 0 2 h 9 8 b o c 2 0 b 。c h n 乏二3 卜c 。：h c f 3 c 0 2 h h d c c d m a p 1 ) 0 5 nn a o h 2 ) 2 nh c i 1 0 o z n ( c 1 0 4 ) 2 6 h 2 0 | l c h 3 2 0 0 5 年h m s a m p a t hk u m a r 等人报道了四氢毗喃衍生物的合成【4 3 】 o 争少1 o 2 n n a o h _ _ _ _ _ _ - _ _ _ - _ - _ 。 o h r ，、b f 3 e t 2 0 v h 佩r 一 o r 1 3 2 碳碳键的形成 1 9 9 8 年b 6 r e n g & es a u v a g a t 等人报道用p e g 为载体和相转移催化剂合成了0 f 氨基酸酯。在取代反应中，p e g 既可充当可溶性支撑体，又可充当相转移催化剂。 p h 产n c 0 2 r 1 声n 21 p h 一 r 2 x k 2 c 0 3 m e c n p t c 星霉三 p t c = ( n c 4 h 9 ) 4 n b r o rm e o - p e g 艮眈 砌 n h 户 p p 2 0 0 4 年陈祖兴等人【拍j 采用微波技术，合成了p e g 支撑的0 f 一苯砜乙酸酯，并和 醛发生缩合，经解脱得到相应的a 一苯磺酰基口一取代丙烯酸甲酯类化合物。 物。 o - - 洲竺c h 2 c i 2 争八艮嵩等 石r i 高c h o o - c h 2 a 2 ，m w 0 争人她卧 s o 2 p hn a c n m e - - - - - - - - r 1 m e o h o s 0 2 p h r 2 0 0 3 年王彦广等1 4 7 l 用p e g , a m 作载体采用液相合成法合成了炔基苯甲酰胺衍生 - - - o h ：取带争 i 。n 公n r 吣刚 1 2 n m m , 舰r t r i n i l 2 ，n f ，r t 警 n 山 a 文 队 硕士学位论文 m a s ，i e r s i h e s i s 1 4 课题的提出 一 由上综述可知，合成咪唑啉酮的方法有很多( 固相合成、传统液相反应等) ，但 却很少有采用组合化学液相合成的方法。 近年来，氮杂w i t t i g 反应已成为一种合成新型氮杂环及具有生物活性的天然杂 环化合物的有效方法。本课题组曾研究了a 一或口一酯基膦亚胺的氮杂w i t t i g 反应， 提出了合成各种( 稠合的) 咪唑啉酮的新方法，该方法使用了三组分的反应物，尤 适合于杂环上引入各种不同类型的取代基。 尽管聚乙二醇( p e g ) 载体已在许多有机反应中得到应用，但未见其在氮杂 w i t t i g 反应中的应用。本课题将采用可溶性聚乙二醇( p e g ) 支撑的氮杂w i t t i g 反 应，探索一种更有效的既保留膦亚胺的反应活性，又能便于纯化产物的方法，为合 成杂环化合物库提供有效途径的方法。 p e g 支撑的杂环化合物合成，具有广阔的应用前景。且p e g 相对其他树脂而 言有其价廉物美的优点。因此，本课题利用膦亚胺作为中间体，以p e g 为载体采用 液相合成法，进行方法性研究。另外，采用氮杂w i t t i g 反应对手性的咪唑啉酮的合 成方法进行了探究。 o 一二矿a 土v n 3 1 o 一。8 二吖怍印h - 二 o 三一一皎 5 沁叫 6 ( a ) c i c h 2 c o c l ，n e t 3 ，c h 2 c 1 2 ，2 4 h r c o ) n a n 3 ，c h 3 c n ，r e f l u x ，2 0 h r ( c ) p h 3 p , c h 2 c 1 2 ，r t ( d ) a r n c o ，c h 2 c 1 2 ，0 c ( e ) p r i m a r ya m i n e ，c h 2 c 1 2 ，r t 1 4 硕士学位论文 m a sr i e r s r h e s i s 2 2 中间体的制备 2 2 1 中间体l 和2 的制备 合成路线： o 器吖0d 告吖n 3 0 1 。 2 2 2 1 1 中间体1 的制备1 3 1 1 在l o o m l 三颈瓶中，加入p e g 4 0 0 0 2 0 9 ( 5 m m 0 1 ) 于4 0 m l 干燥的二氯甲烷中，搅 拌溶解，再加入n e t 3 ( 1 5 9 ，1 5 m m 0 1 ) ，冰浴，搅拌下滴加溶于l o m l 干燥的二氯甲烷 的1 3 4 9 ( 1 2 m m 0 1 ) 氯乙酰氯，滴加时控温温度控制在0 * c 左右，滴毕，搅拌反应一天 一夜，反应完成后，浓缩反应液，冷却，剧烈搅拌下加入4 0 m l 冷乙醚，得淡黄色 固体，抽滤，洗涤( 乙醚：5 2 0 m 1 ) ，得2 0 5 9 淡黄色固体，即中间体1 ，收率9 5 。 2 2 1 2 中间体2 的制备1 4 8 1 在l o o m l 三颈瓶中，将制得的中间体1 ，加入4 0 m l 干燥的乙腈，搅拌溶解， 氮气保护下，加入叠氮化钠( o 7 8 9 ，1 2 m m 0 1 ) ，回流2 0 h ，过滤除掉过量的叠氮化钠， 浓缩滤液，冷却，剧烈搅拌下加入4 0 m l 冷乙醚，得淡黄色固体，抽滤，用乙醚洗 涤数次。干燥得1 9 6 9 淡黄色固体，收率9 6 。 2 2 1 3 结果与讨论 ( 1 ) 制备中间体l 时，氯乙酰氯的用量为p e g 用量的2 4 倍，以保证p e g 能反应 完全；三乙胺的用量是氯乙酰氯的1 5 倍，保证反应体系的p h 值为6 左右。 ( 2 ) 反应体系要干燥，若有水，氯乙酰氯会水解。 ( 3 ) 制备中间体2 时，叠氮化钠的用量为中间体1 的1 2 倍为宜，过少不仅会使中 间体1 反应不完全，而且会大大延长其反应时间，过多则会造成原料的浪费。 ( 4 ) 得到的中间体2 比较稳定，可以室温放置一个月而不变质。 2 2 1 4 波谱特征 2 2 1 4 1i r 分析 中间体1 和2 中酯基上的c = o 伸缩振动峰分别出现在1 7 5 6 c m _ 和1 7 4 6 c m o 处： c o c 伸缩振动峰分别出现在1 1 2 6 c m 。和1 0 6 0 c m 。1 处；n 3 伸缩振动峰出现在2 1 0 9 c m 。处。中间体1 和2 的瓜谱图分别见图2 1 ，图2 2 。 _ _ 一扣i 母 图2 - 1中间体1 的i r 谱图 2 2 1 4 21 hn m r 分析 图2 - 2 中间体2 的i r 谱图 中间体2 的1 hn m r 谱图见图2 - 3 ( c d c l 3 ，4 0 0 m h z ，单位：p p m ) 。 1 6 ；tl-， 硕士学位论文 m a s ，i e r s i h e s i s 芎“i i 萼芎。i 1 ”一 图2 - 3 中间体2 的1 hn m r 谱图 从中间体2 的1 hn m r 数据可知： ( 1 ) p e g 中的c h 2 在3 4 7 3 8 2 p p m 之间呈很宽的峰。 ( 2 ) 与叠氮基相连的c h 2 ，由于受到酯基和叠氮基超共轭效应的影响，化学 位移向低场方向移动，在3 9 2p p m 呈单峰。 ( 3 ) p e g 中与酯基中的氧相连的c h 2 群i ( p e g c h 2 0 c o ) 在4 3 4 p p m ( j = 6 4 h z ) 呈三重峰。 上述数据与其结构很好的吻合。 2 2 2 中间体3 和4 的制备 2 2 2 1 合成路线： 丫n 等o o , 。( - n - p p h 等吖恍 2 3 o 4 在l o o m l 圆底烧瓶中，将2 1 6 8 9 ( 1 0 m m 0 1 ) 干燥的中间体2 ，加入2 0 m l 干燥的 二氯甲烷，搅拌溶解，氮气保护下，用滴液漏斗逐滴加入溶于l o m l 干燥的二氯甲 烷0 0 - - 苯基膦( 2 6 2 9 ，1 0 m m 0 1 ) ，搅拌下常温反应3 0 m i n ，冰浴3 0 m i n ，加入溶于1 0 m l 1 7 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 干燥的二氯甲烷的苯基异氰