（农药学专业论文）山梨酸、肉桂酸、烟酸类芳杂环衍生物的合成与生物活性研究.pdf

堂竺生兰墨堕堕竺! 兰堡堡兰 摘要 以商活性天然植物源成分为前体进行绿色农药的”发是2 l 世纪研究的热点课 题。本课题致力j ；采厨具有天然活性的植物源成分山梨酸、肉桂酸、烟酸的硫脲或酰 胺类化合物的设计合成及生物活性研究，并取得了r 些具有一定学术意义和应用前景 的创新性结果。 设计合成了杂环酰胶类新化台物8 个，酰基芳环或杂环硫脲系列新化合物1 2 个， 酰基含氟硫脲新化合物4 个。并在此基础上通过了核磁共振氢谱、碳谱、红外光谱、 和元素分析的结构鉴定。深入地研究了合成硫脲类化合物的三种方法：直接硫脲化法、 相转移催化法、离子液体为溶剂的方法。优化了反应条件。实现了简便、高效的合成。 特别可贵的是研究了离子液体条件下硫脲类化合物的合成，实现了一条简便、有 效、。快速、合乎绿色化学原则的合成酰基硫脲类化合物的新方法。该法与经典合成方 法相比，缩短了反应时间，目标化合物的收率也得到一定程度的提高。 为了验证设计思想，我们将部分目标化合物进行了生物活性铡定。结果表明所有 化合物对小麦赤霉病菌和半夏枯萎病菌都有一定的抑翎活性， 关键词：山梨酸，肉桂酸，烟酸，酰胺，硫脲，p e g _ 6 0 0 ，离子液体，合成，生物活 性 贵州大学2 0 0 s 届硕士学位论文 a b s t r a c t i nm e2 1 s t c e n t l l r y i ti s ah o if i e l dt h a tt h es e a r c h e s b r i l l g m e d e v e l 叩m e n 0 fg r e e np e s t i c i d e si n t of o c u se m p l o y i n g 锄du s i l l gi h ea c t i v e c o n s t i t i i e 壬i t so f 且a t i l r a lp l a n t sa sr a wm a t e r i a l s r 1 1 l i s 咖e fi si i l t e n d e dt o e x p l o r et h es y n m c s i sa n db i o a c t i “t yo fh e t e f o c y l i ca m i d ea n da c y lt h i o u r e a f i d ms o r b i ca c i d ，d n n 锄i ca c i da n dn i c o t i n i ca c i da n d s l u d yo nt h e i r b i o a c t i v i t i e s as e r i e so fu s e f l l la n dc r e a t i v er e s u l t s 、r eo b t a i n e d 2 4 t a r g e t n e wc o m p o u n d sh a v e b e c ns y n t h e s 谊e d i n d u d i n ge i g h t c o m p 伽n d so fh e t e f o c y l i ca m i d e ，s i x t e e nd i 鼠r e i l tc om _ p o u n d so fa c y l t h i o u f e a e 1 e m e n t a la n a l y s i sw a sc o n d u c t 酣a n dm es t m c t l l r e so ft h en c w c o m p o u n d sw e r et e s t e da n dc o n f i f i i l e db y 1 hn m r 、1 3 cn m ra n d 瓜 s p e c t r a w eh a v es t t l d i e dt h r e em e t h o d so fs y n t h e s i z i n gt h ed i 船r e n tc o m p o u n d s o fa c y ll h i o l l r e a c o i n p r e h e n s i v e l y ，o p t i i l l i z e dt h er e a t c t i o nc o n d i t i o n sa n d c o n d u c t e dm es i m p l e s t ，m o s te f f 色c t i v es y n t h e s i s t h es y n t l i l e s i so fa c y lt h i o u r e au n d e rt h ec o n d i t i o n so fi o n i cl i q u i di s e s p c c i a l l ys a l i e n 乞i nl h er e s e a r c h an e w ，s i m p l e ，e 6 巳c t i v ea n dq u i c km e t h o d t os y n t h e s i st h e mf o l l o w i n gt h ep r i i l c i p l e so fg r e e nc h e m i s t r yh 弱b e e nf o u n d o u t c o m p a r i n gt ot h et r a d i t i o n a lm e t h o d so fs y n l h e s i s ，t h e 脚0 n es h o n e n e d t h er e a c t i o nt i m ea n di m p r o v e dt h ey i e l d so ft h ee n dc o m p o u n d st os o m c e x t e n d 皿e p a r tt a 珞e tc o m p o l l n d so fp r e l i m i n a r yi n v e s t i g a t i o no nt h eb i o a c t i v i t y h a v eb e e nc a r r i e do u tt ot e s o u rd e s i g n s t h er e s u l t so fb i o l o g i c a la c t i v i t yt e s t i n d i c a t e dt h a ts o m eo ft h e mh a v eg o o de 妇陌c t so na g a i l l s tg i b b c r e u az e a e 锄d r b i z o c t o n i as o l a n j k e ”o r d s ：s o l i b i ca c i d ，c i 蚰a i n i ca c i d n 渤血i ca c i d ，锄i d e ，a c y l t h i o u r e a ，p e g 一6 0 0 ，l r n i j s ，s y n t h e s i s ，b i o a c t i v i t y 贵州大学2 0 0 5 届硕士学位论文 前言 众所周知，农药为人类的生存和生活水平的提高等各方面发挥了积极的和不可替代的重要 作用。特别是为我们中国以占世界7 的土地养活了占世界2 2 的人口作出了重大的贡献。然而 无可讳言的是，由于其毒性及其在环境中的行为和归宿对人类造成的负面影响也是毋容质疑 的。为此，人们相继地提出了“绿色化学”、“绿色农药”的概念，其目的是在继续发挥化学的 积极作用的同时而将其危害人类健康和人类生存环境的负面影响减少到最小。关于绿色化学的 概念及根本任务，首先应当提及的是在1 9 9 7 年华盛顿举行的第一次绿色化学和工程会议上，美 国化学学会主席a d e r s o n 所提到的概念和任务。他说，绿色化学所关注的是化工过程终结废气 物的控制，此外应关注化学生产过程中刨造新颖的方法，以有效地在生产有用物品的同时，减 少或不产生废物1 1 ”j 。还应该提及的是a n a s t 及w h n e r 在他们1 9 9 8 年出版的绿色化学：理 论与实践一书中所提到的绿色化学的概念及肩负的任务。他们认为，绿色化学就是利用一系 列原理，在化学产品的设计、生产和应用过程中力求减少甚至消除使用或生产危险品田”。 因 此在日益强调保护环境和发展持续农业的今天，追切需要以“绿色化学”的原则为理念。开发 具有选择性好与环境相容、无公害、作用机理独特，活性高的“绿色”农用化学品并研究其绿 色的合成工，茎啮蘑跨如此，世界各人药物开发中心和科研机构将注意力转移到天然产物的研究 与开发和绿色合成工艺的研究和应用上来( 尤其是离子液体的应用) 。 天然产物源于真实的具有生命体的防御体系中，公认其在自然环境中自身会降解，无公 害。但是多数天然产物化合物结构复杂，不易合成( 有的即使可毗合成，但成本太高，无实用 价值) ，大多数对光不稳定，或极易挥笈，持效期短，通常不能直接作为农药。正是由于天然产 物特有的特点，世界各大农药公司对其进行了大量的研究，希望可以从中寻找具有作用机理独 特的先导化合物或新的作用靶标，通过类同合成或生物合理设计，开发出性能优于天然产物的 新型绿色农药。这方面已有很多成功的实例m “”“9 9 1 。其中最典型的是拟除虫菊酯的开 发，自1 8 5 0 年开始干菊花的提取物就一直作为杀虫剂，它的活性成分是除虫菊酯、瓜菊酯和茉 莉菊酯的同类化合物的混合物。然而由于除虫菊不稳定( 易于氧化和对光敏感) ，研究人员对除虫 菊活性成分的化学结构进行剖析，衍生开发产生了拟除虫菊酯如丙烯菊酯。后来e u i o t ，m 指出 除虫菊酯分子中最不稳定位置是酸部分中乙烯环丙烷和醇部分中环戊烯酮之处。乙烯基的稳定 性可以通过逮f 化来增加，环戊烯酮基团可以由二苯醚替代而稳定。这些结构的修饰产生了苄菊 酯。n 一氰基的引入使活性进一步增加，从而产生了商品化的溴氰菊酯和氯氰菊酯。另一个例子 是氟吗啉的开发过程，宴哇长令等人为了克服先导化合物烯酰吗啉存在的不足，他们在其化学结 构中引入氟原子，开发了活性更优的氟吗啉，并进行了商业性开发。 在新兴的绿色合成工艺中，离子液体是科学界的新宠。2 0 0 1 年4 月美国化学会召开了规模 空前的离子液体学术讨论会。在过去的十年中平均每年发表有关离子液体的论文为1 0 篇，而现 在每周就1 0 篇以上。所谓离子液体是指由正离子和负离子组成在室温下皇液态的盐类。正如食 盐是由许多n a + 和a 组成的晶体，是离子而不是分子一样但食盐在8 0 0 以下不融化。而离 子液体在室温下为液体，保持流动状态。北爱尔兰q u e e n 大学的化学家s e d d o n 说，理论上存在 很多种离子液体，离子液体是“可设计溶剂”，化学家可根据需要任意选裁设计制成各种不同的 离子液体。这些需要包括：在某反应中溶解某特定物质或从溶剂萃取某特定分子，在反应过程 中催化反应或提高其选择性等。离子液体还具有很多分子溶剂不可比拟的独特性能【1 1 4 ”。与有 机溶剂相比具有不挥发、不易燃易爆、不易氧化，具有较高的热稳定性，对有机和无机化合物 具有良好的溶解性，使反应可以均相进行，也可以通过调节阳离子或阴离子特性使反应在两相 进行。总之，离子液体研究的潜在价值已经得到了各国化学工作者的广泛认可。 贵卅i 大学2 0 0 5 届硕：学位论文 一、引言 第一章选题思想及文献综述 当今农药研究和开发应用新动向是集中在对环境安全、活性高、无公害的“绿色”农药， 在创制新品种时最充分地考虑到对非靶生物体的安全性、生态平衡、环境保护、自然资源、甚 至人类社会可持续发展等方面影响，并将影响减少到尽可能低的水平。因此吐天然生物源为先 导化合物合成的农药成为关注的热点。羧酸或羧酸衍生物是自然界中广泛存在的活性物质，比 如山梨酸，是公认的安全防腐剂，具有杀菌消毒的功效。肉挂酸具有特异的生物活性，可甩作 长效杀菌剂。抗病毒剂，防腐剂及植物生长促进剂等。早在1 9 7 0 年s t a d l e s 等已报道肉桂酸衍 生物3 ，4 二甲氧基肉桂酸甲酯具有杀菌活性其中顺式( d s ) 异构体在日本作为农药使用阻。 ”“叫。2 0 世纪8 0 年代s h e n 公司科研人员成功研制了肉桂酸类杀菌剂烯酰吗啉，后来刘长令等 人又在此基础上研制了活性明显优于烯酰吗啉的新杀菌剂氟吗啉1 15 “。烟酸具有r 泛的生理活 性是医药开发中重要的前体，烟酸前体药物如烟酸沙利度胺、烟酸甘油三酯、烟酸吗啡等 l l l 7 i 。 自上世纪六十年代，s c h r o c “j 等首次合成了构造式为r c o n h c s n h r 的酰基硫脲衍生物 并发现它具有杀虫活性以来p l 。硫脲衍生物因其具有广泛的生物活性如杀虫、抗病毒、除草及 植物生长调节等功效而倍受关注呻“”1 ”“”l 。 在化学农药的新发展中，杂环化合物、含氟化合物已是新农药发展的主流，在世界农药的 最新专利中，大约有百分之九十是杂环化合物。其重要的原因足在杂环化合物中，超高效的农 药用量为每1 0 1 0 0 9 n l m 2 ，甚至有的超商效农药的用药量为5 1 0 9 ，l l m 2 。这样的超高效农药的 使用，不但使用成本低，更重要的是对环境的影响就会降低到很小的程度。杂环化合物的另一 个特点，就是大多数的杂环化合物对温血动物的毒性很小，对鸟类、鱼类的毒性也很低。其中 含氨杂环化台物由于其类似生物体内生物碱( 如瞟呤等) 结构，对靶标具有高度的专一性，并具有 极好的环境相容性，近年来在国内外农药在研究和应用上，含氮杂环化合物在农药上得到了广 泛应用。由于含氮农药具有选择性好、活性高、用量少、毒性低等特点，近十年以来，含氮杂 环农药的研究、开发、利用非常活跃，使原有的杀虫剂、杀菌剂、除草剂和植物生艮调节剂增 添了新的活力。这对农药的发展带来了极其广阔的发展前景。在含氮杂环中最重要的是吡啶 类、毗唑类、噻唑类、二噻唑类、安替吡啉类等。含氟农药也是今后研究的热点之一，主要因 为氟原子具有四种效应：模拟效应、电子效应、阻碍效应和渗透效应，因此它的引入有可能使 化合物的生物活性倍增i l q 。加之公认含氟化台物对环境影响小，尽管含氟化合物的制备工艺要 求高、价格昂贵，但可从其较高的生物活性、环境相容性中得到弥补。对三氟甲基苯胺和2 ，6 一二氯对三氟甲基苯胺作为活性基团广泛存在在含氟农药中。 含氮杂环，含氟农药在新发展起来的农药中占有很重要的地位。这种新进展为化学农药在 面对环境诸多因素考验的情况下继续作为主导地位开拓了广阔的发展新天地。因此我们根据新 药研究中的活性基团拼结原则1 4 】，将具有杀虫、抗病毒、除草及植物生跃调节活性的硫脲基团引 入山梨酸、肉桂酸、烟酸母体中，然后再接入高活性的各种芳杂环或含氟基团：经酰氯化、酰 胺化和硫腮化对先导化合物结构改变及修饰，合成一系列全新的山梨酸、肉桂酸、烟酸酰胺类 或硫脲类化合物，期望筛选出更高效的新农药。 离子液体( r 1 1 b ) 是指主要由有机阳离子和无机或有机阴离子构成的在室温或近于室温下 呈液态的盐类。早在上世纪加年代人们就发现当把n 一烷基毗啶盐加入a 1 c l ，中并稍微加热， 固体混合物立即变成了一种流体后来称之为“离子液体”。但直到7 0 年代很少有人对这一 贵州大学2 0 0 5 届硕士学位论文 现象继续加以研究。后来在1 9 8 2 1 9 9 2 年期间j o h ns w i l k e s 等人制得了另一类含n 烷基咪唑 正离子的离子液体，其中大部分对水和空气十分稳定【7 “”。1 9 9 9 年以来离子液体受到人们日 益广泛的重视，园其和传统有机溶剂相比为有机合成反应提供一个崭新的反应环境，可以避免 避免大量易挥发，有毒溶剂使用所带来的环境污染和对人类的危害，是“绿色”替代溶剂。离 子液体的运用可以改变反应机理，导致新的催化活性，提高转化率和选择性。 因此本论文以自然界广泛存在的肉桂酸，山梨酸，烟酸为先导化合物，引入高活性基团的 杂环母体和含氟母体，仿生合成出一系列的羧酸类芳杂环衍生物。希望找到具有突出“绿色” 概念的新农药。进行不同合成路线的尝试，找到方便、高效的路线。研究以离子液体为溶剂合 成此类化合物的可行性，并最终找到其“绿色”合成路线。 二、酰基硫脲类化合物的合成、性质及生物活性 酰基硫脲包括酰氨基硫脲、磷酰基硫脲及磺酰基硫脲，是硫脲的重要衍生物。大多数取代 硫脲衍生物具有较强的生物活性，例如；具有较好的杀菌、除草和植物调节作用。由于他们较 易制各，人们还根据不同的需要g l 入不同的基团( 杂环化合物或芳环化合物) 于此类化合物以 达到不同的目的。基于以上原因，在国内外众多科技工作者对其进行了长期广泛的研究p8 “l ，合成了大量的具有生物活性的酰基硫腮类化合物。本部分尝试就其合成、性质、生物活性 等方面进行评述l l “。 1 2 1 酰基硫脲类化合物的合成 迤今为止，已经报道的合成酰基硫脲化合物的方法主要有以下几种。 ( 1 ) 酰基异硫氰酸酯在乙氰、丙酮或1 ，4 二氧六环等干燥的非质子溶剂中与各种胺或肼 加成可制得酰基硫脲或酰氨基硫脲。此法也适用于磺酰基硫脲、磷酰基硫脲的制各【1 9 ”8 。 例如： 1 2 3 n c s 竺生垦 c h 正n q 卜槲扣哪 2 2 n x 3 y 1 c h3 n h r x o i 乩hs i i 洲雕 o i 捌 n 。n。 。l 州 n n 贵卅i 大学2 0 0 5 届硕：l 学位论文 4 p p s 望阳 s p hn c s n r1 r2 ( 2 ) 固一液相转移催化法 采用p e g _ 4 0 0 或p e g _ 6 0 0 为相转移催化剂，因为它对n m + 配位作用较显著，能顺利完成 酰氯与硫氰酸铵的亲核酰化反应，制得酰基异硫氰酸酯，可不经分离直接和各类胺加成制得相 应酰基硫脲。例如： o n h s c m c h2 a 2 p e 昏6 0 0 2 5 。c 秽之一k 哪 ”夕- 气h n c s n h z r 2 ( 3 ) 酰氯直接与硫脲反应m l ( 4 ) 微波辐射法， 如以芳基甲酰肼为原料，与k s c n 在酸性条件下以极性溶帮水为介质进行微波辐射，可制 得芳基甲酰氨基硫脲f 1 2 1 。此类反应速度快，产率较高，同时不需机械搅拌，显示该法在合成上 的优越性。 a 皿忡m + 眦n 坠望卫州h 且n h 2 ( 5 ) 超声波辐射下的固一液相转移催化法 因超声波可以加快有机合成反应，提高产率，故1 9 9 8 年李英俊、郭文声等人采用超声波辐 射与相转移催化相结合的方法合成了一系列苯乙酰基芳基硫脲产率比相应的相转移催化法合 成高口。 p h h 。c 丑c i 些型旦：唑纱兰坚p h h 。c 丑n h 正n h a ， 一 m a c r o w a v e m a c r o w a v e 。 1 2 2 酰基硫脲类化合物的性质 ( 1 ) a 一卤代酮缩合 酰基硫脲与某些含卤双官能团试剂在碱存在下可发生环化缩合反应，得到相应的亚胺基噻 唑啉、噻唑啉酮类衍生物和噻唑衍生物，该反应具有一定的区域选择性【3 1 帅1 。 舛旺峪 4 r 。0 一 贵州_ j = = 学2 0 0 5 届硕上学位论文 二a 、 n h c s n h r c i c h2 c o c i e l3 n c i2 c h c o c i e t 3 n c i3 c c o c i e l3 n a c h2 c h o e t 3 n ( 2 ) 酸碱催化下的环化 例如，酰氨基硫脲在酸碱催化下环化分别生成噻二唑或三唑衍生物【4 9 l 。 e l r a o g h a y a r 等旧研究了l 一氰基乙酰基一4 一苯甲酰基氨基硫脲的环化反应，得到如下杂环 化合物。 i n 。n ，n c h 2 c n l o 5 n a o h o s c h 3 c h 2 c n p 阿 旺 圭 3 ) 又 筘n 。p 阿 睚 i 主 弧 杈 贵州大学2 0 0 5 届碗士学位论文 双( 1 一甲酰氨基一3 一芳酰基硫腮) 在碱催化下可环化生成1 ，2 ，4 一三唑啉一5 一硫酮【l o l 。 h h ) 21 塑! ，3 r e n l c h 2 l 一取代酰基一4 - 磷酰基氨基硫脲在乙酸汞的作用下关环，得到相应2 一磷酰氨基一5 一苯 基( 或氰己基) 一l ，3 ，4 一嚼二唑，由于在酰氨基硫脲中引入了磷酰基，它们与一般的酰氨基 硫腺的情况有所不同，碱性或酸性条件下无法关环，而在汞盐作环化试剂时可以顺利地实现关 环反应。 2 慧c 。创h ，吖。犷8 2 旦：型譬n h r ，& 一；： ( 3 ) 酰基硫脲的氧化环化及硫化反应 在p o c l 3 ，p c l 5 ，b r 2 等氧化剂存在下，n 一芳甲酰一n 一( 嘧啶一2 一基) 硫脲氧化环化可 得相应的稠杂环【8 l l ，而n 一苯甲酰一n 一( 苯并味唑一2 一基) 硫脲氧化环化可得不同的稠杂环 【。 q 沁。几 h p c b o p o c b 由于磷对硫有很大的亲核性，使l a w e s s o n 试剂可以与许多含氧官能团反应，生成相应的硫 代化物，因此可用来合成一般方法难以得到的硫代磷酰基化合物嘲。 s p n 、n 人n h 。宅七尺 i a w e s s o n 试剂 - - - - - s 针r 1 2 3 酰基硫脲类化合物的生物活性 ( 1 ) 杀菌活性 1 9 9 7 年，金桂玉、候霞等【州报道了化合物l 具有一定的杀龋活性。当r a 1 ，= 2 丫丫 工 。= 八 岫呈 凡 贵州太学2 0 0 s 届硕士学位论文 c l p h 时在5 1 阻6 浓度下对小麦灰霉病的抑制率为5 6 1 ，对棉花枯病菌抑制率4 5 o 。 1 9 9 8 年他们又报道化合物2 对大肠杆菌，枯草杆菌，变形杆菌有很强的抑制作甩嘲。2 0 。4 年何湘璩 等报道了山梨酸酰基硫脲衍生物3 对小麦赤霉病菌和马铃薯晚疫病菌有抑制作用口“。 0 。八 o n y n h 9 9 贵卅i 大学2 0 0 5 届硕士学位论文 ( 2 ) 烯丙基烷基化反应 x i a o 研究组p 目报道了1 ，3 二苯基- 3 - 乙酰氧1 丙烯用一系列活泼亚甲基化合物的钯催化烯 丙基化反应，在p d ( o a c ) 2 ，p p h 3 存在下在离子液体【b m i m 】b f 4 中可以平稳地进行p ：p d 摩尔比为 4 ：l 时是摄好条件，产率为5 4 一9 1 。当亲水性的膦p ( 3 叫。s 0 3 n a ) 3 代替p p h 3 作为配体，可 以很好地实现催化剂，产物分离。并且发现膦配体对活性钯物种产生严重的影响，较好的电子给 予体如p c y ，提高反应速率，强电子接受体如p ( o p h h 得到极低的转化率【9 8 。 继x j a o 的研究报道后，s o l c a n i o v a 报道了在离子液体f b m i n l 】p f 6 中，用二茂铁膦配 - 2 - 基肉桂酸酰胺的合成( 编号l v x h - 4 ) ： 合成路线： hoho g 甲洲鼍盯甲 合成方法：在5 0 i n l 三口瓶上装置回流冷凝管和温度计，冷凝管出口接氯化钙干燥管称取o 8 6 9 肉桂酸于三口瓶中，然后加入3 5 m l 重蒸的氯化亚砜，常温搅拌3 0 m i n ，室温回流1 h ，减压于 碱性吸收塔下除去未反应的氯化亚砜。将o 5 0 7 9 ( o 0 0 5 m 0 1 ) 2 一氨基一1 3 垂噻二唑溶于1 5 m l 乙 腈( 干燥) ，3 m 1 干燥毗睫于5 0 1 l 三颈瓶中混合搅拌，冰浴下滴加上面斟得的肉桂酰氯溶于 1 叫乙腈的溶液，3 0 m i n 滴完，室温搅拌过夜。过滤，再分别用水、稀盐酸溶液、饱和 n 枷c 0 3 溶液、水、饱和食盐水洗涤，m g s o 。干燥。过滤，减压脱去溶剂，得到白色固体 1 0 9 9 ，产率9 4 _ 3 。用乙醇重维品得白色品体。m p2 6 2 2 6 4 。 限游 h h9早等 d 荩 贵州大学2 0 0 5 届硕士学位论文 e n ( 5 甲基一1 ，3 ，4 一噻二唑) _ 2 基 肉桂酸酰胺的合成( 编号l v x h 一5 ) ： 合成路线： 合成方法：在5 0 m i 三口瓶上装置回流冷凝管和温度计，冷凝管出口接氯化钙干燥管称取 n 8 6 烈o 0 0 6 m 0 1 ) 肉桂酸于三口瓶中，然后加入3 - 5 m l 重蒸的氯化亚砜，常温搅拌3 0 m i i l ，室温回 流1 h ，减压于碱性吸收塔下除去未反应的氯化亚砜。将o 5 8 9 ( 0 0 0 5 m 0 1 ) 2 - 氨基- 5 一甲基1 ，3 ，4 一 噻二唑溶于1 5 i n l 乙腈( 干燥) ，3 i i l l 干燥吡啶于5 0 m l 三颈瓶中混合搅拌，冰浴下滴加上面制得 的肉桂酰氯溶于1 0 r n l 乙腈的溶液，3 0 n 妇滴完，室温搅拌过夜。过滤，再分别用水、稀盐酸溶 液、饱和n a h c o ，溶液、水、饱和食盐水洗涤，m g s 0 4 干燥。过滤，减压脱去溶剂，得到白色 【封体1 0 9 9 ，产率8 8 6 ，用乙醇重结晶得白色晶体am p 2 8 3 2 8 5 。 f n 一( 5 一丙基一1 ，3 ，4 一噻二唑) 2 基一肉桂酸酰胺的合成( 编号l v x h 一6 ) ： 合成路线： 9 丫洲攀o v 合成方法：称取o 8 6 9 ( o 0 0 6 i n 0 1 ) 肉桂酸溶5 0 1 1 1 l 三口瓶中，然后加入3 5 1 1 1 l 重蒸的氯化亚砜， 常温搅拌3 0 n l j n ，室温回流1 h ，减压于碱性吸收塔下除去未反应的氯化亚砜。干燥塔保护减压 下脱去过量的二氯亚碾，得黄褐色液体准备下步反应。 将0 7 2 甙o 加5 m 0 1 ) 2 _ 氨基- 5 j 丙基1 ，3 ，4 - 噻二唑溶于1 5 m l 乙腈( 干燥) ，5 m l 干燥吡啶于 5 0 m l 三颈瓶中混合搅拌，o 冰浴下滴加上面制得的肉桂酰氯溶于1 0 1 1 1 l 乙腈的溶液，3 0 m n 滴 完。撤去冰浴，升温至回流，3 h 后原料点消失。撤去热源，降至室。过滤，再分别用水、稀盐 酸溶液、饱和n 胡 c 0 3 溶液、水、饱和食盐水各洗涤3 次。得到白色固体1 1 3 9 ，产率8 2 5 ， 甲醇重结晶，m d 2 6 7 2 6 9 。 4 4 酰基硫脲类新化合物的合成： 4 4 1 采用直接硫脲化法 4 4 1 1 直接硫脲化法肉桂酸硫脲系列： 2 s 贵州大学2 0 0 5 届硕士学位论文 合成路线 “毋朵 揩瞄磐酣 合成方法：在5 0 m l 三口瓶上装置回流冷凝管和温度计，冷凝管出口接氯化钙干燥管称取 0 8 6 9 ( o 0 0 6 l n 0 1 ) 肉桂酸于三口瓶中，然后加入3 5 m l 重蒸的氯化亚砜，常温搅拌3 0 m i n ，室温回 流1 h ，减压于碱性吸收塔下除去未反应的氯化亚砜。 称取n a s c no 5 8g ( 0 0 0 7 2m 0 1 ) 放入5 0m l 三日瓶中，加入2 0i d l 干燥无水乙腈溶解。在室 温下搅拌滴加5m l 稀释肉桂酰氯( o 0 0 6m o i ) 的无水丙酮溶液，3 0m i n 滴完，滴完后在常温下 继续搅拌3 0m i n ，加热回流o 5 1 h 冷却，过滤，滤去不溶的盐，制得肉桂酰基异硫氰酸醅直 接用于下步反应。称取2 _ 氨基一6 甲基苯并噻唑o 7 8 9 ( 0 0 0 4 8 m o l 均n 入5 0 耐三口瓶中，量入2 叫 无水乙腈，混合搅拌，常温下搅拌滴加上面制得的肉桂酸酰基异硫氰酸酯溶于1 0 m l 无水乙腈的 溶液，滴完后加热，在4 0 时溶液逐渐变混浊，至回流产生大量沉淀，5 h 后停止反应，静置过 夜。抽滤，用饱和n 柑c 0 3 溶液洗涤，烘干，粗产品用d m f 重结晶，得淡黄色晶体l x h 9 。化 合物l v x h l 0 ，l v x h l l ，l v x h l 2 ，i m h l 3 的合成方法与l v x h 9 相同。 表4 1 化合物l v 【1 1 9 l x h l 3 的物化性质、产率及重结晶溶剂 4 4 。2 采用相转移催化法 4 4 2 1 桕转移催化法合成山梨酸硫脲系列 26 。= n h 贵州大学2 0 0 5 届硕士学位论文 g n 一( 安替吡啉基m 基- n 一山梨酸酸酰基硫脲的合成( 编号l v x h - 7 ) ： 合成路线： c n h d s c n - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - p e g 一6 0 0 ，c h 2 c 1 2 s 0 n c s 合成方法：称取o 6 8 9 山梨酸溶于8 l 干燥的二氯甲烷置于5 0 m 1 三口瓶( 装有干燥管) 中混合搅 拌冰浴下保持温度o ，往反应器中缓慢滴加1 o g 草酰氯溶于l o m l 二氯甲烷( 处理干燥) 的溶 液，滴完后，撤去冰浴，常温搅拌l h ，加热网流l h ，碱性吸收塔保护减压脱去过量的草酰氯和 溶剂，得黄褐色液体( 山梨酸酰氯) 准备下步反应。加入6 m 1 干燥二氯甲烷，o 7 0 9 ( o 0 0 9 m 0 1 ) m 蝎c n 及6 滴p e g 一6 0 0 ( 聚乙二醇一6 0 0 ) ，电磁搅拌，室温反应l 2h ，产物不经分离，直接加入 四氨基安替吡啉( o 0 0 4 5 m 0 1 ) ，室温搅拌反应l h ，将反应物倾入5m l 冰水中，抽滤干燥产率 7 2 4 ，用d m 卜e t 0 h h 2 0 重结晶得淡黄色晶体l v x h 7 ，mp 2 1 7 以1 9 。 h i n _ ( 2 一氯一4 一甲基一毗啶基) 一3 刊一山梨酸酸酰胺的合成( 编号l v x h - 8 ) ： 合成路线： - - 1 h h c i 盟垡4 曼丛 p e g 6 0 0 ，c h 2 c 1 2h n c s 合成方法：按l v x h 7 的方法合成。用d m 卜e t o h 重结晶得淡黄色晶体l v x h 7 ，产率5 2 7 ，m p 2 9 7 之9 9 。 注：发生了亲核取代反应生成酰胺。 4 4 2 2 采用相转移催化法合成肉桂酸酰基硫脲化合物： 称取o 4 5 9 ( 0 ( ) 0 3 m 0 1 ) 肉桂酸，3 m l 新蒸s o c l 2 于2 5 m i 二口瓶中6 3 7 0 回流4 h ，减压 蒸出剩余的s o c 】2 ，加入6 m l c 1 2 c 1 2 ( 干燥) ，o3 5 9 ( 0 0 0 4 5 m 0 1 ) n h s c n 及3 滴p e g 一6 0 0 ( 聚 olh h 羔一 费 堡型查兰! 塑! 壁塑主兰垒丝苎 乙二醇一6 0 0 ) 电磁搅拌室温反应1 2h ，产物不经分离直接加入对硝基苯胺o 3 3 9 ( 0 0 0 2 4 m 0 1 ) ，室温搅拌反应1 h ，将反应物倾入5m l 冰水中，抽滤干燥，用d m f e t o h h 2 0 重结晶得 到目标化合物l v x h l 2 。化合物l v x h 9 ，l v x h l o ，l v x h 】1 l v x h l 3 ，l v x h l 4 ，l v x h l 5 ，l v x h l 6 l v x h l 7 ，l v x h l 8 l v x h l 9 的合成方法与l x h l 2 相同。 合成路线 o i l c o h = = c l 一一l 。： c n h c n h r ， = c 、h 表4 - 2 化合物l v x b 9 l v x h l 9 的物化性质、产率及重结晶溶剂 l v x h 9 1 v x h l 0 l v x h l l l v x h l 2 l v x h l 3 1 v x h l 4 l v x h l 5 g h 3 妁 o _ u 。 a 洲p 邺 e 广 h 3 “心n k 卜 o 2 1 8 2 2 08 9 4 1 葩n o wc r y s t a lm e o h 2 0 6 2 0 88 6 8 w h i t ec r y s t a l 1 4 0 1 4 28 5 7 w h i t ec r y s t a l e t o h 1 6 3 1 6 57 2 5 w h i t ec r y s t a ld m f m t o h h 2 0 1 8 0 1 8 2 1 7 8 1 8 0 2 0 0 2 0 l 9 0 3 w h i t ec r y s t a l 8 2 3 w h i t ec r y s t a l 7 5 6 y e l l a wc r y s l a l d m f _ m t o h d m f _ m l o h e l o h 筹芸 。i一。 贵州大学2 呻5 届硕士学位论文 4 4 2 2 采用相转移催化法烟酸酰基硫脲化合物的台成( 注：其中生成的l v x h 2 0 为酰胺) 合成路线： o s o a 2 竺! 翌 n h ，r 3 1 h 合成方法：在2 0 r n l 微型两口瓶中加入o 5 3 7 9 ( o 0 0 3 n 1 0 1 ) 烟酸酰氯盐酸盐，再加入6 m l 干燥二氯 甲烷，于搅拌下滴加4 6 滴吡啶，室温下搅拌2 0 m i n ，发现有部分原料溶解。称取0 3 4 9 ( o 0 0 4 5 m 0 1 ) 硫氰酸铵加入此反应体系，然后滴加3 4 滴p e g 6 0 0 ，3 m i l l 后会发现反应体系由透明 变为淡黄色溶液，室温下电磁搅拌反应1 h ，产物不经分离，直接加入对三氟甲基苯胺( 0 m 2 5 m 0 1 ) ，室温( 2 5 ) 搅拌反应l 后，抽除反应体系中低沸点溶剂二氯甲烷，然后在水浴6 0 _ 7 0 下减压蒸馏抽除吡啶。所得固体混合物中加入4 m l 冰水，抽滤干燥，得目标产物0 5 8 9 ，产 率8 6 7 ，乙醇重结晶得纯品h 1 1 2 l ，m 仉2 0 6 2 0 8 。化合物l v 】【1 1 2 0 ，l v 】【h 2 2 ，l v x h 2 3 ， l x h 2 4 l 、h 2 5 的合成方法与l v x h 2 1 相同。 黼 s 八 贵州大学2 0 0 5 届硕士学位论文 表4 0 化合物l x h 2 0 l v x h 2 4 的物化性质、产率及重结晶溶剂 4 4 3 在离子液体中肉桂酸酰基硫脲衍生物的合成( 编号l v x l l l 2 ，l v x h l 3 ) ： 4 4 ，3 1 以离子液体【b m h i l 】p f 6 为体系室温反应： 合成路线： r 4 ： 邺 卜，。n 酯 羧酸 酰胺。所以我们在酰化上选择了用酰氯作酰化剂来合成杂环酰胺。 在采用酰氮化合成酰胺这条路线时，缚酸剂的选择就显得尤为重要了。在缚酸剂中常用的 有三乙胺、n 一取代吗啉、氯氧化钠、碳酸钠、毗啶等等我仃j 在参考有关研究工作的基础l 最 矧i 一 贵州大学2 0 0 5 届硕上学位论文 终选用了吡啶作缚酸剂。这是因为不仅毗啶能够生成吡啶盐酸盐从而起到缚酸的效果，同时吡 啶还是一个很好的催化剂在酰氯和杂环氨基反应中加少量的吡啶，吡啶中的氮能作为亲核试 剂进攻和酰氯中的羰基碳，进而形成一个较为稳定的中间体酰基吡啶碳正离子，加速了进一步 和杂环胺的反应。当用毗啶作缚酸剂，反应温度控制在o 2 0 ，反应原料比为1 2 ：1 ( 物质的量 比) ，反应时问1 2 b 时，反应的产率高，副产物少。 r c o n h r r c o o a 9 c ， 5 2 2 1 溶剂及其量的选择 酰氯与胺的反应微剧烈，必须加入适当的溶剂进行稀释根据极性相似相溶原理我们选择 乙腈做反应的溶剂，主要因为硫氰酸钠在乙腈中溶解较好。杂化胺的溶解性差，但以1 5 2 0 r r i l 乙腈作溶剂，一般在4 0 巧o 时，它们都会溶解。而且反应结束后在冷却的状态下也利于目标产 物的析出。 5 2 2 2 山梨酸的酰化 在山梨酸的酰化过程中，不仅酰化试剂的选择很重要，而且反应的温度控制直接影响反应 的成败。这可能是因为草酰氯的酰化效率高，反应过程中放热量大的缘故。草酰氯的滴加速度 要控制两秒一滴，冰盐浴下，温度大约控制在五度以下。滴加完毕后不能直接回流，一般要在 室温下反应3 0 6 0 m i n 后再回流l h 。 5 2 2 3 反应时间的选择 酰氯容易转化为酰胺，但由于不同的胺在乙腈中的溶解度不同，氨基的亲核能力的差异，反 应的难易程度也不相同，例如：2 一氨基一1 ，3 ，4 噻二唑的溶解性和亲核性都相对较好，因此酰 氯转化为酰胺可迅速完成，会发现立即有白色固体析出。而2 一氨基一6 一丙基一1 ，3 ，舢噻二唑的溶 解性和亲核性相对较差，于是延长反应时间，使反应物之间充分接触，促使酰胺的生成。 5 2 3 j 梨酸、肉桂酸酰基杂环硫脲台成方法及条件优化： 通过商阅文献，一般酰旗硫脲衍生物的合成多采埘无承乙脯或无水丙酮为溶剂，在加热同 9 - +co 趣 贵卅1 大学2 0 0 5 届硕士学位论文 流条件下，使酰氯与k s c n 或n a s c n 反应剖得酰基异硫氰酸酯，过滤掉氯化盐沉淀，母液中加入 胺类化合物，继续回流反应制得酰基硫脲衍生物。此方法较为烦琐，对无水要求甚严。 另一个方法是以二氯甲烷为溶剂，p e g 4 0 0 或p e g 6 0 0 ( 聚乙二醇) 作催化剂的固液相转移 催化法在室温下合成取代异硫氰酸酯，不经分离直接与胺反应生成酰基硫脲衍生物。 在实验初期我们采用直接硫脲化法合成了化合物山梨酸酰基硫脲衍生物和肉桂酸酰基硫 脲衍生物i j h 9 l v x l l l 3 。 在分别对反应温度、反应时间、反应物浓度等条件的选择进行了探索后，实验结果发现， 在酰基异硫氰酸酯的制各过程中。所加的硫氰酸钠应适当过量( 酰氯：硫氰酸钠一2 ：3 ) ，常温 反应后应回流0 5 l h ，这样可使酰氯尽可能地完全转化为酰基异硫氰酸酯，避免其与下步