（农药学专业论文）磷氧杂环化合物的化学及生物活性.pdf

论文摘要 近年来，i h 于磷杂环化合物在分子识别，超分子化学，不对称催化和生命科学方面的应 用而受到重视。奉论文对八、f 一、十四、十六、二十四员磷氧杂环化合物从化学和生物活 性l ：进行研究，取得了以下结果： 1 对本实验室在研究 1 ，3 ，2 】- 二氧磷杂八环合成过程中尚存疑虑的两个反应进行了系统 研究： ( 1 ) 确定了6 氯一6 硫，1 2 h 双苯并 1 3 ，2 】二氧磷杂八环在三乙胺存在下与正丙醇于甲苯 中的反应为水解反应，并发现三乙胺存在下，它只与乙醇、正丙醇进行酯化反应。 ( 2 ) 研究6 - 烷氧基6 硫一1 2 h 双苯并【i ，3 ，2 j 二氧磷杂八环与d m s o 反应的机理- 认为是 先水解，再氧化，并将研究结果拓展成由硫代磷酸酯及二硫代磷酸二酯制备磷酸二酯的新方 法。 2 合成了具有较好溶解性的三个系列( a 、b 、c ) 共9 个新双苯并 1 ，3 ，2 】二氧磷杂八环衍 生物，其结构经”pn m r ，1 hn m r , 1 3 cn m r ，元素分析，i r 及m s 确证。 s l d 9 0 萨a ：) ( ：s ，y 屯 c 1 宙0 卜y c h 2 c h 2 0 r 黑x _ s = o y y = s ：= o ；r i 。3 = c h 3 , c 2 h 5 ，”c 4 h 9 3 研究了四种新q 一双羟基化合物d 、e 、f 、g 的合成及其与p s c i s ，p 2 s s 的关环反应 成功地获得了下列五个中问体h 、j 、l 、0 、s ，其结构经1 hn m r , 1 3 c n m r ，元素分析， i r 及m s 确证，还得到了单晶x 一射线分析的证实。 c c o l i n = 2d o c h ，h o h n 3 3f 爿。；呈 。 。令0 8 1 。令o c c h 。n o 正。l c 心一：釜：。，毒( x c h 9 n o i 7 “。 b l i 1 c l n ：2 j n = 2 e n = 3 g c l c i o o c h 2 c h2 0 、i 。，否o c 删，o p 3 c i l s 单晶x 一射线分析结果表明：十四、十六及二十四员化合物为结构基本对称的不规则环， 面十一员环则是一个高度不对称的环：十四、二十四硫代磷酰氯可与三氯甲烷形成1 ：1 的结 晶复合物，而十四员磷氧杂二硫代磷酸二酯三乙胺盐乙与三氯甲烷形成1 ：2 的结晶复合物a 所有复合物中，三氯甲烷均处于环的孔穴之外。 4 合成了1 9 个新十一、十四、十六、二十四员环磷氧杂硫代磷酰胺衍生物( i 、k 、p 、 爿 爱。 o 咚 叩 p d c ， 矗 e 蝌 o ( a霉a a o t ) ，所有化合物结构经n m r i r ，元素分析等手段确证，部分化合物进行了m s 测定。 c l 1s d o 、8 州r 1 r ： o 廿o c h 2 c h 2 0 d c l s p 1 r l r 2 c 1 n = 2 ，k l “ n = 3 ，p i 5 对新八员( 1 0 个) 环及十一、十四、二十四员磷氧杂硫代磷酰胺衍生物( 1 8 个) 进 行了杀菌及植物生长调节活性粗筛，结果显示，生物活性微弱。磷氧杂环化合物的结构活性 关系还需要进一步研究。 6 对十一、十四、十六、二十四元等四个系列磷氧杂硫代磷酰胺及十四元磷氧杂二硫代 磷酸酯三乙胺盐l 与某些金属离子l i + 、+ 、m g ”和c 0 2 + 的复合性质进行了初步研 究。结果表明，t 四元磷氧杂二硫代磷酸酯三乙胺盐可与c o c l 2 形成配合物，二十四元磷氧 杂硫代磷酰胺可能具有与c o c l 2 形成超分子化合物的能力。 关键词：磷氧杂硫代磷酰氯，磷氧杂硫代磷酰胺，反应，结构，生物活性，复合物 舍a o o s 龟 3 旺忑 n、 呲 n 厂 邮 a莲 a b s t r a c t i nr e c e n ty e a r s ，h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d sc o n t a i n i n gp h o s p h o r u sh a v eb e e np a i da t t e n t i o n sd u e t o t h e i ra p p l i c a t i o n si nm o l e c u l a rr e c o g n i t i o n ，s u p e r m o l e c u l a rc h e m i s t r y , c h i r a lc a t a l y s ta n d l i f e s c i e n c e i nt h i s d i s s e r t a t i o n ，e i g h t 一，e l e v e n - ，f o u r t e e n 一，s i x t e e n a n d t w e n t y f o u r m e m b e r e d h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d sc o n t a i n i n gp h o s p h o r u sa n do x y g e nw e r e s t u d i e da n dt h er e s u l t sa r e s h o w e da sf c l i l o w 1 t w or e a c t i o n s o c c u r r i n g i nt h e p r o c e s s o fs y n t h e s i so f 1 2 h d i b e n z o d ，g 【1 ，3 ，2 1 l i o x a p h o s p h o c i n d e r i v a t e sw e r es t u d i e ds y s t e m a t i c a l l y f 1 ) t h e r e a c t i o no f6 - c h l o r o 一2 481 0 - t e t r a c h l o r o 一1 2 h - d i b e n z o d ，g 】 1 ，3 , 2 】d i o x a p h o s p h o c i n 一6 - s u l f i d e ( 2 a ) w i t hn p r o hi ni n t o l u e n eu n d e rr e f i u x i n gi nt h ep r e s e n to ft r i e t h y l a m i n ew a sp r o v e d t ob eh y d r o l y s i sp r o c e s s ，a n di nt h ep r e s e n to ft r i e t h y l a m i n e ，t h ee s t e r i f i c a t i o no f 2 aw i t ho n l y e t h a n o la n dn p r o p a n o lc a ng os m o o t h l y ( 2 ) an e ww a yt op r e p a r ep h o s p h a t ed i e s t e r s f r o mt h i o p h o s p h a t ee s t e ra n dd i 。t h i o p h o s p h a t e d i e s t e rw a sd i s c o v e r e di nt h ep r o c e s so fs t u d y i n gt h er e a c t i o no f6 - a l k o x y - 2 ，4 ，8 ，1 0 一t e t r a c h l o r o 一1 2 h d i b e n z o d ，g 1 ，3 ，2 _ ( 1 i o x ap h o s p h o c i n - 6 - s u l f i d ew i t hd m s o ，a n d t h er e a c t i o nm e c h a n i s m c a nb ed e s c r i b e da st w os t e p s ：h y d r o l y s i sa n dt h e no x i d a t i o n 2 t h r e es e r i e so fn i n en e w l 2 h d i b e n z o d ，g l 1 ，3 ，2 】_ d i o x a p h o s p h o c i nd e r i v a t e s ( a ，b ，c ) w i t hg o o d s o l u b i l i t y w e r ed r c d a r e d 1 t l e i rs t r u c t u r e sw e r ec o n f i r m e db y3 1 pn m r ，1 hn m r ，廿cn m r ， e l e m e n t a ia n a l y s i s i ra n dm s a ：x = s ，y 2 0 ； b ：x = o ，y = o ；r i - 3 2 c h s ，c 2 h 5 ，n 。c 4 h 9 c ：x = s y = s ： 3a f t e rp r e p a r i n gf o u rn e w ，( 】- d i o l s ( d ，e ，fa n dg ) ，n o v e le l e v e n 。，f o u r t e e n 。，s i x t e e na n d t w e n t y f o u r m e m b e r e dh e t e r o c y c l i ct h i o p h o s h o s p h o r y lc h l o r i d e ( h ，j ，o ，s ) w e r es y n t h e s i z e d s u c c e s s f u l l yb ym e a n so fr i n g c l o s u r er e a c t i o no fd ，e ，f gw i t hp s c l 3 ，r e s p e c f l y , a n dan e w f o u r t e e n - m e m b e r e dd i t h i o p h o s p h a t ed i e s t e r t r i e t h y l a m i d es a l t lw a ss y n t h e s i z e da l s o t h e i r s t r u c t u r e sw e r ec o n f i r m e db yx r a yd i f f r a c t i o na n a l y s i se x c e p t1 hn m r ，cn m r ，e l e m e n t a l a n a l y s i s ，i ra n dm s c c o h n = 2d o c h 2 ) n o h n 2 3 f 2 ) n o h t 2 ) n o h n = 2e n = 3 g x ，卜 aa c a 爿苓 c i 书o ( c h 舶、口 三 9 。1 c i 卜0 ( c h 2 ) n o c i n = 2 j n3 o s p 、s hn e t ， 1 1 h e x r a y d i f f r a c t i o n a n a l y s i s s h o w e dt h a tf o u r t e e n - ，s i x t e e n - a n d t w e n t y * f o u r - m e m b e r s h e t e r o c y c l e sa r eo f a l m o s ts y m m e t r yu n r e g u l a t e dc y c l e sa n de l e v e n m e m b e r e dh e t e r o c y c l ei so fa h i g h l ya s y m m e t r ys t r u c t u r e f o u r t e e n a n dt w e n t y - f o u r m e m b e r e dt h i o p h o s p h o r y lc h l o r i d ef o r m c o m p l e x w i t hc h l o r o f o r ma tr a t i oo f1 ：1b u tf o u r t e e n - m e m b e r e d d i - t h i o p h o s p h a t e d i e s t e r t r i e t h y l a m i d es a l tl a tr a t i oo f1 ：2 t h ec h l o r o f o r ml i e so u to f t h e c a v i t yo f m u t h e rm o l e c u l a r 4 n i n e t e e nn e we l e v e n ，f o u r t e e n ，s i x t e e na n dt w e n t y f o u r m e m b e r e dt h i o p h o s p h o r y la m i d e s ( i l “，k l “，p l ，t 1 ) w e r ep r e p a r e d t h e i rs t r u c t u r e sw e r ec o n f i r m e db y ”pn m r ，1 hn m r ，1 3 c n m r ，e l e m e n t a la n a l y s i sa n di r ，s o m eo f t h e mb ym s a l s o c o c h 2 c h 2 0c i l “ s f c l p w r l r 2 c i c l n = 2 ，k 1 “ n = 3 ，p i c l s 、n r l r 2 o k o ( c h 2 ) 3 o ( c h 2 ) 3 旺 龟 t l “n r l r 2 5 n e wc o m p o u n d sw e r et e s t e da sg e r m i c i d ea n dp l a n tg r o w t hr e g u l a t o r s ，a n dr e s u l t ss h o w e d t h e i r l o wb i o a c t i v i t i e s t h er e l a t i o n sb e t w e e ns t r u c t u r ea n db i o a c t i v i t yn e e di n v e s t i g a t i n gf u r t h e r 6 p r e l i m i n a r ys t u d y i n go nt h ec o m p l e xp e r f o r m a n c eo fh ，j ，o ，sa n d lw i t hm e t a lc a t i o n sl i + ， n a + ，k + ，m g “，c o “w e r ec a r r i e do u t ，t h er e s u l ms h o w e d t h a tlf o r m sc o m p l e xw i t hc o c l 2a n d t w e n t y - f o u r m e m b e r e dm a y f o r ms u p e rm o l e c u l a rc o m p o u n dw i t hc o c i z k e yw o r d s ：h e t e r o c y c l i ct h i o p h o s p h o r y lc h l o r i d e ，h e t e r o c y c l i ct h i o p h o s p h o r y la m i d e ，r e a c t i o n ， s t r u c t u r e ，b i o a c t i v i 吼c o m p l e x 呈，呈| 口 唧 删l 只y 命。 c d a d s 謇。 妒。瓢 。，一 扎 删 。霉。 “ a 莲 c 心 r 州 s i i p o 独创性声明 本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研 究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他 人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中国农业大学或其它教育机构 的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均 已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 研究生签名：乡艮磅乙褊 时间：2 0 0 3 年5 月2 3 日 关于论文使用授权的说明 本人完全了解中国农业大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权 保留送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅，可以采用影印、缩印或 扫描等复制手段保存、汇编学位论文。同意中国农业大学可以用不同方式在不同 媒体上发表、传播学位论文的全部或部分内容。 ( 保密的学位论文在解密后应遵守此协议) 研究生签名：多良龙梅 时间：2 0 0 3 年5 月2 3 日 。7 ( 一 新嬲：易包纱帅：抄；“舶日 率固农业大学博士学证论文 第一章文献综述 第一章：文献综述 弓 言 在有机磷化学中，磷杂环化学是发展得最为迅速的前沿之一。环的大小、数目，磷原予 的价态、配位数以及所含其它非磷杂原子的种类、数目等的多样性决定了磷杂环化学是一个 种类繁多，内容丰富的研究领域。由于其在分子识剐、超分子化学、不对称僵化反应稻生命 科学等方面的应用而日益受到重视。目前，磷杂环化学研究的热点是合成方法( 设计与合成 的技巧) 、立体化学、核磁菸振等波谱研究及磷杂环化学在药物化学中的应用与开发。双苯 并 1 ，3 ，2 _ 二氧磷杂环辛烷化合物因其在农药、医药、石油化工及高分子材料添加剂等方面的 潜在甩途而受到重视，已有许多纯学工作者j i 砉它 c j 进行了深入研究并在理论籍实际应用方面 取得了有益的进展。1 9 9 4 年，陈万义先生发现2 , 4 ，8 ，1 0 一四氯代一1 2 h 双苯并 1 ，3 ，2 1 二氧磷杂 环辛烷衍生物具有很好的杀菌活性并申请了专利。本论文拟对磷氧杂环( 八十六环) 化合 物在化学和生物活性上进行进一步研究。其成果不仅可充实磷杂环化学的基础理论，丰富磷 杂环化学的内容，还可为开发。拓展其应用领域提供知识积累。 1 双苯并 1 ，3 ，2 卜二氧磷杂八环研究进展 1 合或方法： 双苯并f l ，3 ，2 】一二氧磷杂环辛烷衍生物由前苏联化学家k a d r a v a 在1 9 7 1 年首次合成，化 合物主要有三配位磷、四配位磷和五配位磷三种类型，多采用二元酚即双( 2 - 羟基一取代苯 基) 甲烷( 简称双酚) 与枢应的有机磷试裁关环截取。合残途径有二：一是双酪与 亚) 磷 酰二氯，亚瞵酸二氯，亚磷酸三酯等直接关环：二是双酚与小分子磷化合物如p s c l 3 ，p o c i ， s p c i 。p c i 5 等关环生成相应的中问体，然后再与醇( 酚) ，胺，卤代物进行亲核取代反 应获得目标产物。 1 11 双酚与三配位磷化台物的关环 u p _ c i 一0 ( 2 ) ( 3 ) ( 4 ) 反应( 4 ) 的产物是一个有用的中间体，它与相应的试剂反应可以获得目标产物。 厂。8 ：发翟 一o u s 【7 】 x = s c h 2 1 1 2 双酚与四配位磷化合物关环 物。 e 沁t 心“ 一0 h ( () o h f - o 歹p _ o r 一o ( 0 p 。 f - o 多p - c i o ! ：竺堕! x = c h r ： 巨r 司f 蟹( 5 】 x d 2 ， 。q 【g 】 a r o p c i 2 ，e t 3 n - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 一 x 划c 0 “ 爿t b 2 c 1 【9 】 p s c l 3 x d ：，撩铲1 8 i o 】 a b ；a ，b r i 1 1 】 p 4 s i c , e l 】n - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 一 a = b - m e 5 1 x 2 a b 一b i1 1 2 i a b - c i ，b r 1 3 ! 竺竺竺! ， a _ hb = o l ；x = c h c ( 3 c 3 【1 4 】 l r _ x = c h 2 ，a ：b ：c i 【15 】 厂0 0 ( p - o r( 5 ) 一o - o 口 - - o 夕卜。 f - o l x 卜c 1 f - o ij p - s h n e 【3 一o f - - o 印 j p - n h c o o r 一o 厂o l夕p _ a r 0 ( 8 ) ( 1 0 ) 其t j ：反应( 7 ) 所产生的中间体与相应的亲核试剂进行亲核取代反应，可获得多种产 ( l c a 帕【io rr o n a 8 】 h 勺1 9 k n k s c n 1 6 1 k o c n 1 6 】 f - o l多p - o a r ( r ) o ( 二o k q - - o ij p - n c s - - o ( 厂。、k ) - - o r i , a - 1 2 厂o i二叫h c s n h r o 唑( = 0 k 一h c , n i t z c h 2 c o o r “1 f - o h 眦h ，。阻 一 ih r u r 、u r f 、r 、口 - - 0 1 2 中国农业大学博士学位论文第一章文献综述 酯 反应( 8 ) 所产生的中间体可与各种卤代物发生亲核取代反应，生成相应的二硫代磷酸 5 p - s 0 洲r ，型匪s r 、一 l13 双酚与五配位磷化合物关环 。 ” 口w l p c i j 【1 8 j 厂o h x 书t 哪2 ： 刊k y l b 习山 ( () 一o h毋。职伤2 p 凸2 1 9 8 1 x - ( 1 2 ，a = b = 阻( 【) ( 二吣 ( 1 1 ) - - o 甲r l多p _ o r ( 1 2 ) 一o b r 显然，对于合成目标化合物而言，途径二较为方便。但由于有些中间体如磷酰氯在通常 条件下不稳定，中间体制备困难，目标产物收率低。使用i ns i t u 反应，通过“一锅法”制备 相应的化台物( 见反应1 3 ) 。 - - o h 。p o c l 卅s t 3 n 圹l - o - c j 竺， 2 立体结构 1 9 8 0 年。p a l y u l i n 等”经过分子力学计算，推断该类化合物有四种构象：船椅式 ( b o a tc h a i r ) 船船式( b o a t b o a t ) ，船式( b o a t ) ，扭船式( t w is t b o a t ) 。如下所示： 殴，吲 9 龄 b c b bb 8 0 年代对该类化合物立体化学研究所获得的主要成果是“2 “： ( 1 ) 该类化合物的稳定构象为b c 式，2 玉”绝对值约1 2 h z 。 ( 2 ) 由于同碳偶合和远程磷氢偶合，在1 h n m r 谱图中两桥亚甲基显示一组d 峰和一组 d d 峰。即磷氢偶合只存在于一个氢( h a ) 中。 ( 3 ) 当桥碳有取代基化合物就有两种构象：c i s b c ，t r a n s b c 。其中，t r a n s b c 较 稳定。只有t r a n s b c 中桥亚甲基氢有磷氢偶合。 m e 夕0 r p - o r m 心o r 色。酝。， 、r o r叼 r 2 e l ；a 。坞c h ( c ) c h 艘a ) ) ) 中屋农业大学博士学位论文 第一章文献综述 1 9 9 6 年cd r e d d y ”1 等对如下化合物的单晶x 一衍射实验结果证实桥碳有取代基时 化合物主要以t r a n s b c 式掏象存在( 见下图) 并发现桥碳上氢未与磷发生磷氢偶合。 彩一凇e 岔。踏掣 孙家隆1 的箪晶x 一衍射实验结果证实下图所示化台物具有b c 构象该化台钫的h n m r 谱图显示，桥亚甲基中只有一个氢与磷存在磷氢偶合，这与文献报道相符。 c f 啥 h h 媛。， 奎 1 9 9 9 年，张晓梅1 6 1 发现如下化舍物的1 h n m r 谱图中，桥亚甲基出现两组d d 峰。经单 品x 一衍射实验证实，该化台物还是b c 构象。 f i h h 1 m 。 电- - j 。- - ，严 奎 2 0 0 0 年，l , nr a o 等( 2 m 报道了所合成的系列化合物( 如下结构为其中之一) 存在两个 x p n m r 峰；持此推测，除b c 式外还有其它掏象存在。因此，该类化合物的立体化学肖 有许多问题待于进一步深入研究。 d 母o 。 。，6 牲。嘲 一n 。2 邯n m 脚p m ) 51 ，- 1 1 6 13 应用 从文献看，双苯并【1 ，3 ，2 】二氧磷杂环辛烷衍生物用于高分子材料添加剂如抗菌剂，阻燃 剂，抗氧利，抗滴剂等方面的专利已有很多，作为杀菌剂1 2 “、除草剂”抗肿煽药物等也 4 中国农业大学博士学位论文 蔸一章文献综述 有报道：还有将该类化合物作为甲酰化反应催化剂中过渡金属的配体的报道【”2 “。 总之对【1 ，3 , 2 卜二氧磷杂环辛烷类化合物的基础理论和应用研究仍在进行中。 2 磷杂大环研究进展 含磷大环化合物具有优异韵与金属离子形成配合物的性质，尤其是特殊的分予识别能力 及其在药物上的潜在用途引起各国化学家的注意。a m ，c a m i n a d e 和g g ，t a i a n o v a 曾分 别对磷杂大环制备和含磷大环在金属离子分离中应用作过综述。本节拟对十员以上含磷大环 化合物( 不包括磷原子与金属直接相连所形成的磷杂大环) 的类型，应用，台成方法等方面做 简要综述。 2 1 研究简史 尽管第一个磷杂大环早在1 8 9 7 年即由s t o k e s 合成，该领域广泛深入的研究却出现在 上世纪7 0 年代中期，即p e d e r s e n ”1 发现冠醚具有形成复合物特性若干年之后。究其原因， 可能既与含磷化合物多变化的性质有关，也与磷杂大环难制各、难纯化等因素有关。之后。 形成了研究磷杂冠醚的高峰：人们不仅研究它们各种合成方法及其与金属离子的配合性质， 对其生物活性也给予关注。此外，有关磷杂穴状配体、球状配体、多环大环的研究成果相继 出现在文献中，含磷主体化合物的研究成为倍受关注的领域。目前，磷杂大环的研究主要 集中在设计合成新化合物、立体化学及其对阴、阳离子、某些中性小分子的复合性质方面， 并致力于研究所生成复合物的晶体结构和性质，为探求其应用领域奠定基础。同时，将含( 硫 代1 磷酸二酯键作为构象限制片段用于生物活性物质的设计和合成的相关文献，亦相继出现。 22 化合物类型 根据磷杂大环中含磷原子和环的数目将磷杂大环分为单磷杂大环、多磷杂大环和多环 磷杂大环。 221 单磷杂大环 单磷杂大环的类型有限，多为含磷冠醚或其类似物。究其原因，一方面，单磷杂大环制 备较困难，特别是成环反应，副反应多、目标化合物收率低；二是这类磷杂大环形成复合物 的复合效果不如多磷杂大环。在大环骨架上引入0 ，n ，s 等杂原子成为单磷杂大环的主流。 f i g u r e1 ( 三配位磷，1 - - 3 见文献【2 7 】，4 、5 见文献【3 1 】 3 2 ) 、f i g u r e 2 ( 四配位磷，6 - - 8 ，1 0 见文献 2 7 j ，9 见文献【3 3 】) 列出一些典型例子，其结构特点可见一斑。 p h 晦 1 m o p 眺 2 3 4 f i g 1 5 中国农业大学博士学位论文第一章文献综述 6 h ：p p h 3 7 2 22 多磷杂大环 目前已合成的磷杂大环化合物中相当一部分是多磷杂大环。该类化合物复合金属离子能 力与环大小、环中磷原子、杂原子的数目及其在环中所处位置有关，是人们设计合成新颖结 构磷杂大环化合物的热点之一。( f i g u r e3 中，l l 1 5 见文献【2 7 】，1 6 、1 7 、1 8 见文献 3 4 1 3 5 和 3 6 】) i 黩寇基 8j 。乞。 1 7 慕 ，；m 。 f i g 3 223 多环磷杂大环 多环磷杂大环化合物大多用作穴状配体。( f i g u r e 4 中1 9 ，2 0 见文献 2 7 】，2 1 见文献【3 7 】 2 2 见文献f 3 8 】) 。 6 韪 p s 慧 中国农业大学博士学位论文第一章文献综述 2 3 磷杂大环的应用 f i g4 含磷化合物易与金属离子形成复合物。磷杂大环的复合效果优于开链含磷化合物，原因 在于前者可根据所需形成复合物金属离子的大小设计环的大小使复合物稳定。磷杂大环的 应用均与该性质有关。 23 1 识别阳离子、阴离子及中性分子 ev r y b a k o v a 报道含磷酰基，硫代磷酰基的磷杂大环可将1 9 种金属离子抽提至三氯甲 烷层中。磷杂大环2 3 用于核废料处理过程，可把水溶液中的锕族元素如p u ，a m ，n p 提取 至有机层如三氯甲烷中4 。1 9 8 8 年出现的磷杂大环2 4 可作为阳离子及小分子的复合剂【4 “， 随后，不断有人对该类大环的合成、形成复合物金属的种类、与金属复合的能力及所形成复 合物的配比进行研究。大环四配位膦的复合物或膦氧化物如2 5 与放射性原子如9 9 t c 或p d 形成的复合物，可作为肿瘤靶标和诊断药物的放射性药物的模型化合物t 4 2 ) r 羹枣 2 4 r l - ho r a r y l r 2 r 3a r y l f i g 5 p ：o ，s = o 基团是强的氢键接受体但却是弱的b r o n z e d 酸。1 9 7 9 年至1 9 8 7 年问，数位 化学工作者对p = o ，s = o 基团赋予磷杂大环可包合某些阳离子、中性分子的现象作过研究， 中凰农业大学枉孽士学位论文第一章文献综述 但未引起广泛注意 4 3 - 4 5 1 。作为主体化合物的磷杂大环化合物立体异构体难以分离阻碍对 主、客体之间识别机理的研究也许是原因之一。1 9 9 3 年p b s a v a g e 报道【4 6 | 了一类含膦氧、 硫氧基团的磷杂人环，合成、纯化后得到单一异构体。实验结果显示，该类化合物立2 6 对 单烷基胺离子具有独特的亲和性。其机理可能是所形成的复合物包括了一个三点氢键的相互 作用。1 9 9 5 年在合成了化合物2 7 后，b e a t r i c e d e l a v a u x - n i e o t 4 7 1 研究表明，它具有电化学识 别明离子( 1 1 2 p 0 4 - , h s 0 4 一，c i ) 的性质。 2 32 用作生物活性物质 2 6 f i g 6 用作生物活性物质的磷杂大环基本上是含磷冠醚类2 8 。含磷冠醚大都具有与ia 、i i a 金属离子形成复合物的能力。n v l u k o y a n o v 等d s 测试了四种含磷冠醚与碱金属( k + ，n a + ) 、 碱土金属离子( c a ”，m 9 2 + ) 对双层膜模型物或兔脑全脂的离子电泳活性，其中的两个化合 物具有传输活性且对k + n a + 具有选择性。该文作者还对离子电泳活性与构象的可变性、大 环与某金属离子复合所需合适的穴状尺寸及大环中配位原子的供电性、大环本身的亲脂能力 等因素作了讨论。l u k o y a n o v 等于1 9 8 5 年又报道了具有抵抗毒毛旋花苷诱发的卡氏菌心率 失常活性的大环冠醚2 9 ( e d 5 00 3 1 0 m e ，k g ) ，大环化合物的抗心率失常活性j _ 于其抑制心细 胞钙化合物有关”。e n t s v e t k o v p 研究了磷杂冠醚作为配体时的配位中心，而 a ac h a i k o v s l c a y a 研究r 含磷冠醚的复合性能后指出，含p = s 的复合物稳定性低于台p = o 的复合物”“。j 9 8 8 年，oa r a e v s k i i 等将含磷冠醚作为抗痉挛活性的模型物研究其构效关 系，结果表明供电子的氧原子作为配体与靶标之间形成三点相互作用9 “。 f i g7 h 2 9 磷杂冠醚3 0 具有抗肿瘤活性。l d 5 。为2 5 0 5 0 0 m g k g ( _ 、鼠) 5 ”，3 1 是v v t k a c h e v 等合 成的具有明显抗短挛活竹的化合物“1 。 m山砷 p e 、r h 0sx 中匿农业大学博士学位 宅文第一章文献综述 舞。o ：一；饕 o “ a d = 腺嘌啉，n ”l 。一 f i g8 1 9 8 4 年， aa ，c h a i k o v s l a y a 等报道了一种对莴苣和燕麦具有生长调节作用的含磷冠醚 大环3 2 5 ”，随后的研究显示。该类化合物可与l n a + ，k + ，c 矿，m f + 等形成复合物，复合能 力与环的大小有显著关系。 0 h 奴骞遵b 八a 旺一旺o 。u h f i g 9 用( 硫代) 磷酸二酯键连接形成环状化台物，是使柔性链状分子( 主要是生物活性分子) 产生构象限制的手段之一。m s e k i n e 5 7 i 等人用正丙基将尿嘧啶核苷酸连接成环状物3 3 ，形 成环状结构已被证明是稳定c 3 e n d o 构象的重要因素。环状双核糖磷酸二酯3 4 可作为r n a 聚合酶抑制剂“l 。而寡聚核苷酸硫代磷酸酯3 5 是具有前景的反义核酸药物5 ”。 2 4 磺杂大环的合成 am c a m i n a c i e 等对1 9 9 4 年以前磷杂大环的合成进行了综述”“。磷杂大环的合成主要 有环合、扩环及模扳合成法。通常将环合、扩环称为传统大环合成法即结合大环化学及磷化 学特点进行合成。环合法可用于制备绝大多数的磷杂大环，但。合成反应时需用高稀释体系 且一般目标物的收率很低。模板合成法反应简单，收率较高：但一般只能用于合成含c - p c 的化合物。本文重点介绍近年来出现的环合反应及模板合成法。 241 环合法 环合法指双官能团化合物之间进行关环形成大环化合物的反应。环合反应中心可以在磷 原子i - ，也可以不在磷原子上。 ( i ) 环合反应中心为非磷原子 磷杂大环的合成中，有些化台物的环合反应因分子中存在某些特殊基团而难以实现。此 时，可选择先装上含磷基团，后环合的路线。反应( 1 ) 就是一个典型的实例”1 。 9 中国农业火学博士学位论文第一章文献综述 r 尸一叫。 r b 竺竺。 r = h r = m e r = h 6 3 r = m e7 1 1 ) n b u u t 卜f 6 2 ) ( m e 2 呐p c l z r = m e5 7 ( 反应1 ) 双醛与双胺的缩合反应，收率高，产物易于纯化，是制各含亚氨基膦片断的磷杂大环的 有效方浊。九十年代初，在分子中嵌a - - 茂铁片段设计具有电化学识别( e l e c t r o c h e m i c a l r e c o n g n i t i o n ) 能力的化合物颇受关注。d e l a v a u x n i c o t 等设计合成了含二茂铁片段的磷杂 大环2 7 。 2 ：2 p h p ( x ) ( n m e n h 2 ) 2 车2 7 。胞，息+=一( 反应2 吣少c h 。 6 0 c k t s p r o t t 等人【6 1 在含镥催化剂( g r y b b sb e n z y l i d e n ec a t a l y s t ) 存在下，链烯的偶合反 应( r i n g c l o s i n gm e t a t h e s i s ，r c m ) 用于5 7 元含磷杂环的合成；e b o r s t i n g 等人”4 则将该 反应用于制备构象限制的寡聚核苷酸研究，为限制构象环的合成提供了一个有效的方法，并 成为合成s - d n a 的一条途径。 ( 2 ) 环合反应中心为磷原子 c h 2 0 1 2 ( 反应3 ) 双官能团化合物与含p 化合物之间的缩合是制备磷杂大环最常用的方法。这些反应可分 为三个类型：膦卤化物与金属盐或卤代物与膦盐反应( 反应4 ) l a a j ；含活泼氢( o h ，n h 2 ) 的双官能团化合物与含磷小分子关环反应( 反应5 , 6 ，7 ) 1 3 3 , 6 4 6 5 1 ；双重氮化合物和双膦化合物 的s t a u d i n g e r 反应( 反应7 ，8 ) 。 p h 2 p ( c h 2 ) 3 0 ( c 3 p p h 2 b r ( c h 2 ) a o 。( c h 2 ) 3 b r 茹p l 气( c h 2 ) 3 。( c h 。+ p p h h 2 b r 一_ 睢姆z o ( c h 步0 n 。反应0 c h z 0 m 叫心， j ( 中国农业大学博士学位论文 第一章文献综述 反应( 5 ) 是由l ( b r a n d t 等合成的含联萘酚的磷杂大环“1 ： c i c l p n ，7 n c i 一一p l c 。07 矿。一0 7 、心。 反应5 ) 反应( 6 ) 根据所需环的大小先形成开链中间体，链长合适后再关环，被称为分子装配 合成法【6 5 j ： n 吨n 芦l 。 育拶 ( 反应6 ) 双重氮基与双瞵的s t a u d i n g e r 反应被jm i t j a v i l l e 等川首次用于含磷穴状配体的合成 他们巧妙地应用含重氮基的双醛化合物与双氨基化合物缩合，该产物再与双膦进行 s t a u d i n g e r 反应，合成了含亚氨基磷片段的穴状配体化合物( 反应7 ) 。 8 ) 。 8 0 p m o i i n a 等1 3 4 1 引用以上方法，将杂环及杂原子引入含双亚氨基片段的磷杂大环中( 反应 “游。删心一瓴疆n ph)phj u p h 璺一p r 辐一醚n n j l - n 嫩8 ， r ，( c h 0 22 n ? |】 i ，岳 奄。、。 n i n l 耻石 r n 3 艮弋k 少“ 中国农业大学博士学位论文 第一章文献综述 242 模板合成法 1 9 7 0 年，w m a r t y 首次将模板效应应用于磷杂大环的合成，成功地获得了含c p c 键 的磷杂大环( 反应9 ) 6 6 1 ： 双：一厂 l ( 反应9 ) 作为合成含c p c 键的磷杂大环的有效方法之一，模板合成法具有反应容易进行，收 率高的特点。常以金属n i ，p d 的离子为模板。 与环合反应相似，模板合成法也有两种途径：一是环化反应发生在非磷原子上( 如反应 9 ，j 0 ) ，另一种的环化反应发生在磷原子上，如反应17 t 6 8 1 ： “o ( c 吣a r 。竺l 鼹+ - 旦 k c n s 8 ( 反应1 0 ) ( 反应”) 模板合成法主要缺陷是自由的磷杂大环不易获得，即将金属离子移去的方法有限。 l h o m a sl e b b e 等”i t - 2 0 0 0 年报道了用氧化去金属的方法( 见反应1 2 ) ，经过一系列变换， 还可得到还原产物： m e i i m e h ) n i b r 2 b x x c h 2 c h 2 2 p n e t 2 | p h 簿寸一f 罄0 1 2 鹋 _ b l 等蹲。p 岛o n 击r 岛m e 呲 孙晕n 哥m c b e m a r d d l a m b e r t 等在2 0 0 0 年晚些时候报道了一种基于c u ( i ) 的模板，c u ( i ) 用h 。s 很 容易去除；相应的四膦可由苯基硅烷还原获得( 反应1 3 ) 。 卜吣k 眺碇蹴惜簿 黪k 赢 h l r l , 3 d l b r o m o p r o p a n e k 2 c 0 3 ，之 p e 害f 毯h 渊二尘l p h 2m b r z 】l b i 2 + ( 反应1 4 ) 2 b r 总之，模板金属的选择，自由磷杂大环的释放方法及新目标产物结构设计的探索表明 模扳合成法正处于不断发展中。 中国农业大学博士学位论文第一章文献综述 2 5 研究前景 磷杂大环的制备难，收率低，纯化难，在很大程度上妨碍了该领域的发展。近年来出现 的