（农药学专业论文）环糊精类气谱手性固定相的合成及其手性分离性能的研究.pdf

摘要 随着生命科学和药物化学的发展，手性化合物的分离己越来越受到人们的关注。气相色谱手 性分离技术是一种重要的分析手段，已厂泛用于不对称合成、药物对映体的测定、食品和环境分 析等诸多领域。在气相色谱手性分离研究中。发展最快、应用最广的手性固定相是各种类型的环 糊精衍生物。环糊精衍生物气相色谱分析法具有快速、简便、灵敏等特点。研究发现不同的环糊 精衍生物对于不同的手性化台物具有不同的拆分能力，因此合成新的环糊精衍生物作为毛细管气 相色谱固定相具有重要的意义。 本论文主要研究工作为各种环糊精衍生物毛细管气相色谱手性固定相的合成及其在手性化 合物分离中的应用。 将口一环糊精的2 6 一位引入烯丙基，3 一位引入不同链长的酰基( 戊酰基、庚酰基、辛酰基) ， 合成了三种新的2 ，6 - - - 0 - 烯丙基一3 一o p 酰摹节一环糊精衍生物，并研究其作为毛细管气相色谱手 性固定相的色谱性能。 合成了2 ，3 一二0 一甲基一6 一d 叔丁基二甲基硅烷基币一环糊精、2 ，3 - - - - - 0 - 戊基一6 0 叔丁基 二甲基硅烷基邛一环糊精、桥联2 3 - 二一0 一戊基一6 0 一叔j 4 基二甲基硅烷基邓一环猢精、2 ，3 - 二一0 一 乙酰基- 6 - 0 - 叔丁基二甲基硅烷基邓一环糊精、桥联2 ，3 一二一d 一乙酰基一6 一d 一叔丁基二甲基硅烷基 祁一环糊精三个系列五种环糊精衍生物，并将它 f i s h 常规固定相o v - 7 、o v 一1 7 0 1 混涂制备了1 0 根毛细管气相色谱手性柱。 这些毛细管气相色谱手性具有良好的柱性能和色谱分离性能，不仅对苯的位置异构体 0 - , m - , p 溴甲苯、0 - , m - , p 一氯甲苯、d ，m - , p 一硝基甲苯、m 、p 1 0 二氯苯和m l p _ j 0 一二氯苯具有很好的分 离能力，还具有非常好的手性分离能力。 用所制备的手性毛细管气相色谱柱对酯类化合物、含有苯环的化合物、带有环丙烷结构的化 合物、环氧化合物、仲醇类化合物等五个系列化合物的对映体进行手性拆分，分离结果显示这些 手性柱具有很好的手性分离性能。研究发现对映体的分离结果与固定相和被分离化合物的结构与 性质均有关。另外，环糊精手性固定相的稀释剂对环糊精的主体选择性产生定的影响。 关键词：毛细管气相色谱，环糊精衍生物，手性固定相 a b s t r a c t w i t ht h ed e v e l o p m e n to fl i f es c i e n c ea n dp h a r m a c e u t i c a lc h e m i s t r y , t h e r ei sar a p i d l yi n c r e a s i n g i n t e r e s ti ne n a n t i o m e ra n a l y s i sr e c e n t l y g a sc h r o m a t o g r a p h yc h i r a ls e p a r a t i n gt e c h n i q u ei so n eo f i m p o r t a n ta n a l y s i sm e t h o d s ，w h i c hh a sb e e nw i d e l yu s e di nm a n yf i e l d ss u c ha sa s y m m e t r i cs y n t h e s i s ， m e d i c a le n a n t i o m e r sr e s o l u t i o na n de n v i r o n m e n t a la n a l y s i se t e a m o n gt h ec h i r a ls t a t i o n a r yp h a s e su s e d i ng a sc h r o m a t o g r a p h y , c y c l o d e x t r i nd e r i v a t i v e sp o s s e s sh i g he n a n t i o s e l e c t i v i t yt o w a r d sav a r i e t yo f c h i r a lc o m p o u n d s t h ea n a l y t i c a lm e t h o d su s i n gc y c l o d e x t r i nd e r i v a t i v e sa sc a p i l l a r yg a s c h r o m a t o g r l l p h yc h i r a ls t a t i o n a r yp h a s e sa r er a p i d ，s i m p l ea n ds e n s i t i v e i ti sf o u n dt h a tt h ec y e l o d e x t r i n d e r i v a t i v e ss u b s t i t u t e dw i t hd i f f e r e n tg r o u p sh a v ed i f f e r e n te n a n t i o s e p a r a t i o na b i l i t i e sf o rc h i r a l c o m p o u n d s i ti ss i g n i f i c a n tt os y n t h e s i z en e wc y d o d e x u i nd e r i v a t i v e sa n du s et h e ma sc a p i l l a r yg a s c h r o m a t o g r a p h yc h i m ls t a t i o n a r yp h a s e s t h ep u r p o s eo ft h i sr e s e a r c hi st oi n v e s t i g a t et h es y n t h e s i sa n da p p l i c a t i o no fc y c l o d e x t r i nd e r i v a t i v e s a sc h i r a ls t a t i o n a r yp h a s e sf o rc a p i l l a r yg a sc h r o m a t o g r a p h y i no u rs t u d y , w es y n t h e s i z e dt h r e en e w t c d sw i t ha l l y ls u b s t i t u t e si n2 ，6p o s i t i o n sa n dt h r e ea c y l g r o u p s ( v a l e r y l ，h e p t a n o u y l ，o c t a n o y l ) w e r es u b s t i t u t e di n3p o s i t i n t h ec h r o m a t o g r a p h i cp r o p e r t i e so f t h e s ef l - c y c l o d e x t r i nd e r i v a t i v e sa sc h i r a l s t a t i o n a r yp h a s e so fc a p i l l a r yg a sc h r o m a t o g r a p h yw e r e s t u d i e d t h r e es e r i e so f c y c l o d e x t r i nd e r i v a t i v e s ，s u c h a s 2 , 6 - d i o - a l l y l - 3 一o - a c y l a t e d 胡一c d ，2 , 3 一d i o m e t h y l - 6 - o - b u t y l d i m e t h y l s i l y l 胡一c d ，2 ，3 - d i - 0 - p e n t y l 一6 - o - b u t y l d i m e t h y l s i l y l - f l - c d ，d i m e r - 2 ，3 d i - o p e n t y l 一6 - 0 b u t y l d i m e t h y l s i l y l - p - c d ，2 ，3 - d i - o a c e t y l - 6 - o b u t y l d i m e t h y l s i l y l 书一c da n dd i m e r - 2 ，3 一d i - 0 一 a c e t y l - 6 - o - b u i y l d i m e t h y l s y 】印- c dw e r es y n t h e s i z e ds u c c e s s f u l l y t e nc h i r a lc o l u m n sw e r ep r e p a r e d u s i n gt h e s ef i v ec y c l o d e x t r i nd e r i v a t i v e sa n do v 一7 0 v - 1 7 0 1a sc h i r a ls t a t i o n a r yp h a s p sf o rc a p i l l a r y g a sc h r o m a t o g r a p hy i tw a sf o u n dt h a tt h e s e c h i r a lc o l u m n sp o s s e s sg o o dc o l u m n se f f i c i e n c ya n de x c e l l e n t c h r o m a t o g r a p h i cp r o p e r t i e s t h e s e , o - c y c l o d e x t r i nd e r i v a t i v e se a us e p a r a t en o to n l yt h ed i s u b s t i t u t e d b e n z e n ei s o m e r sb u ta l s os o m er a e e m i cc o m p o u n d s ， f i v es e r i e so fe n a t i o m e r s ，i n c l u d i n ge s t e r s ，a r o m a t i c s ，c y c l o p m p a n e s ，e p o x i d e s ，s e c o n d a r y a l c o h o l s w e r ew e l lr e s o l v e do nc a p i l l a r yg a sc h r o m a t o g r a p h yu s i n gt h e s e # - c y c l o d e x t r i nd e r i v a t i v e s c h i r a l s t a t i o n a r yp h a s e s t h es e p a r a t i o nr e s u l i ss h o w e dt h a tt h ee n a n t i o s e p a r a t i o nr e s u l i sa r er e l a t e dt o1 3 0 t ho ft h es t r u c t u r eo f s t a t i o n a r yp h a s e sa n dr a c e m i cc o m p o u n d s i ti si n d i c a t e dt h a tt h ed i l u t e ro f p c y c l o d e x t r i nd e r i v a t i v e s h a ss o m ee f f e c t so nt h ee n a n t i o s e p a r a t i o nr e s u l t s k e yw o r d s ：c a p i l l a r yg a sc h r o m a t o g r a p h y , c y c l o d e x t r i nd e r i v a t i v e s , c h i r a ls t a t i o n a r yp h a s e i i 插图和附表清单 表1 - 1 手性药物对映异构体的生理活性的差异1 表1 - 2 各种环糊槠衍生物及其所拆分的对映体4 表2 1 所制备3 根色谱柱的柱性能1 4 表2 - 2 二取代苯t i ) ：置异构体在3 根色谱柱上的分离结果1 5 表2 - 3 几种酯类化台物的对映体在3 根色谱柱上的分离结果1 6 表2 - 4 儿种含有苯环的化合物的对映体在3 根色谱柱上的分离结果1 7 表2 - 5 几种带有环丙烷结构的化合物的对映体在3 根色谱柱上的分离结果1 9 表2 - 6 几种环氧化台物的对映体在3 根色谱柱上的分离结果2 l 表3 - 1 所制各2 根色谱柱的柱性能3 0 表3 2 二取代苯位置异构体在2 根色谱柱上的分离结果3 l 表3 3 几种酯类化台物的对映体在2 根色谱柱上的分离结果3 2 表3 4 几种含有笨环的化合物的对映体在2 根色谱柱上的分离结果3 3 表3 - 5 几种带有环丙烷结构的化合物的对映体在2 根色谱柱上的分离结果3 5 表3 - 6 几种环氧化合物的对映体在2 根色谱柱上的分离结果3 7 表3 7 几种仲醇类化台物的对映体在2 根色谱柱上的分离结果3 7 表4 。1 所制备4 根色谱柱的柱性能”4 9 表4 2 二取代苯位置异构体在4 根色谱柱上的分离结果”5 0 表4 3 几种酯类化合物的对映体在4 根色谱柱上的分离结果5 l 表舢4 几种含有苯环的化台物的对映体在4 根色谱柱上的分离结果5 2 表4 5 几种带有环丙烷结构的化合物的对映体在4 根色谱柱上的分离结果5 5 表4 6 几种环氧化合物的对映体在4 根色谱柱上的分离结果5 6 表4 7 几种仲醇类化台物的对映体在4 根色谱柱上的分离结果5 7 表5 - 1 所制各4 根色谱柱的柱性能- 6 3 表5 2 二取代苯位置异构体在4 根色谱柱上的分离结果6 4 表5 3 几种酯类化台物的对映体在4 根色谱柱上的分离结果6 6 表5 4 几种含有苯环的化台物的对跌体在4 根色谱柱上的分离结果”6 7 表5 5 几种带有环丙烷结构的化合物的对映体在4 根色谱柱上的分离结果6 9 表5 - 6 几种环氧化台物的对映体在4 根色谱柱上的分离结果7 2 表5 7 几种伸醇类化合物的对映体在4 根色谱柱上的分离结果7 3 图1 - 1 口环糊精结构图- 3 图2 1g r o b 试剂在2 # 柱分离图“1 4 图2 2 “m - , p 氯甲苯在1 # 柱分离图- 1 5 图2 - 3d 1 m j p 一溴甲苯在3 # 柱分离图“1 5 图2 4 泛酸内酯在1 革柱分离图2 3 图2 - 5 泛酸内酯在2 # 柱分离图2 3 图2 6 丙烯醇酮乙酸酯在2 # 柱分离图2 3 图2 7 丙炔醇酮乙酸酯在1 # 柱分离图“2 3 图2 - 8 丙烯醇酮乙酸酯在3 # 柱分离图2 3 图2 9 丙炔醇酮乙酸酯在3 # 柱分离图2 3 图2 - 1 02 - 氯丙酸甲酯在3 # 柱分离图2 4 v 图2 1 12 溴丙酸甲酯在1 # 椁分离幽一2 4 图2 1 22 溴丙酸甲酯在2 # 柱分离幽2 4 图2 1 32 羟基丙酸甲酯在3 # 枉分离圈一2 4 图2 1 41 ( 4 乙基苯基) 乙醇在2 # 柱分离图2 4 图2 1 51 f 4 氯苯基1 乙醇在2 # 枉分离圈2 4 图2 1 6 口丙基对氯苯乙腈在2 # 柱分离圈2 5 图2 - 1 7 口甲基- x 氯苯乙腈在2 # 柱分离图2 5 图2 1 8 4 一甲基- x t 氯苯乙腈在3 # 柱分离翻2 5 图2 1 9 反式二氯菊酸甲酯在1 # 柱分离图2 5 图2 - 2 0 二氯菊酸甲酯在2 # 柱分离图2 5 图2 2 1 顺式一菊酸甲酯在2 # 柱分离图一2 5 图2 - 2 2 顺式一菊酸甲酯在3 # 柱分离圈2 6 图2 ，2 3 顺式菊酸甲酯在1 # 柱分离图2 6 图2 - 2 4 反式2 ，2 - - 甲基3 甲酰基环丙烷羧酸乙酯在3 # 柱分离图2 6 图2 - 2 54 丙基对氯苯乙腈在1 # 柱分离图2 6 图2 - 2 6 2 , 2 一二甲基3 甲酰基一环丙烷羧酸乙酯在2 # 柱分离图2 6 图2 ，2 72 - 苯基环丙烷羧酸甲酯在2 # 柱分离图2 6 图2 2 8 顺式2 一苯基环丙烷羧酸乙酯在2 # 枉分离图“2 7 图2 - 2 92 - 苯基环丙烷羧酸甲醢在1 # 柱分离圈r2 7 图3 - 1 ( ；r o b 试剂在1 # 柱分离图3 0 图3 - 2m - , p 、0 二氯苯在1 # 柱分离图- - 3 1 图3 3o - t m ；p 硝基甲苯在2 # 柱分离图3 1 图3 4 丙烯醇酮乙酸酯在1 # 柱分离图3 9 图3 5 丙炔醇酮乙酸酯在1 # 柱分离图3 9 图3 6 丙烯醇酮乙酸酯在2 # 牲分离图”3 9 图3 7 丙炔醇酮乙酸酯在2 # 柱分离图3 9 图3 - 82 - 溴丙酸甲酯在1 # 柱分离图3 9 图3 - 9 2 - 溴丙酸甲酯在2 # 柱分离图3 9 图3 1 02 - 氯丙酸甲酯在1 # 柱分离图4 0 图3 1 12 氯丙酸甲酯在2 # 柱分离闰一4 0 图3 1 22 - 溴丙酸乙酯在2 # 柱分离图4 0 图3 1 32 - 羟基丙酸甲酯在2 # 柱分离图4 0 图3 1 42 一羟基丙酸乙酯在2 # 柱分离图4 0 图3 1 51 苯基乙醇在1 抖柱分离图4 0 图3 1 61 ( 4 l - 氟苯基) 乙醇在1 # 柱分离图一4 1 图3 1 71 苯基丙醇在2 # 柱分离图4 1 图3 1 81 苯基乙醇在2 # 柱分离图4 1 图3 1 91 一( 4 i 氟苯基) 乙醇在2 # 柱分离图4 l 圈3 ，2 01 - ( 2 , 4 1 二氯苯基】乙醇在2 # 柱分离图4 l 图3 。2 11 水氯苯基) 乙醇在2 抖柱分离图4 1 尉3 2 22 一( 4 一氯苯基”甲基丁酸甲酯在1 # 柱分离图一4 2 图3 2 31 - 苯氧基2 丙醇在2 # 柱分离图4 2 图3 2 42 - ( 4 1 一氯苯基) 3 甲基丁酸甲酯在2 # 柱分离图4 2 图3 2 5d 一丙基对氯苯乙腈在1 # 柱分离图4 2 v i 幽3 2 6 a 异丁基一对氯苯乙腈在1 # 柱分离图4 2 图3 2 7 口已基对氯苯乙腈在1 # 柱分离圈4 2 图3 2 8 d 苄基对氯苯乙腈在1 # 柱分离图4 3 图3 2 9 口甲基对氯苯乙腈在2 # 柱分离图4 3 图3 - 3 0a - 丙基对氯苯乙腈在2 # 柱分离图4 3 图3 - 3 1 口异丁基埘氯苯乙腈在2 # 柱分离圈4 3 图3 - 3 2a - 己基对氯苯乙腈在2 # 柱分离图4 3 图3 3 3 口苄基对氯苯乙腈在2 抖柱分离图4 3 图3 3 4 顺式菊酸甲酯在1 # 柱分离翻“ 图3 3 5 反式一= 氯菊酸甲酯在1 # 柱分离图4 4 图3 3 6 反式二氯菊酸甲酯在2 # 柱分离图“ 图3 3 7 顺式2 苯基- 环丙烷羧酸甲酯在1 # 柱分离图”4 4 图3 - 3 8 顺式一2 一苯基环丙烷羧酸乙酯在1 # 柱分离图一4 4 图3 - 3 9 顺式2 - 苯基环丙烷羧酸甲酯在2 # 柱分离图”“ 图3 - 4 0 顺式2 ，2 二甲基_ 3 甲酰基一环丙烷羧酸乙酯在2 抖柱分离图4 5 图4 1g r o b 试剂在1 # 柱分离图5 0 图4 2 丙烯醇酮乙酸醋在1 # 柱分离图“5 9 图4 - 2 丙炔酵酮乙酸酯在1 # 柱分离图5 9 图4 43 ，3 一二甲基2 一丁醇在1 # 柱分离图- - 5 9 图4 - 51 苯基丙醇在1 # 柱分离图5 9 图4 61 - 苯基乙醇在1 # 柱分离图5 9 图4 71 ( 4 l 氟苯基) 乙醇在1 # 柱分离图5 9 图4 - 82 - ( 2 ，4 - 二氯苯氧基) 2 丙醇在1 # 柱分离图6 0 图4 - 9 反式2 - 苯基环丙烷羧酸乙酯在1 # 柱分离图6 0 圈5 - 1g r o b 试剂在3 # 柱分离图“ 图5 2d 、m p 氯甲苯在1 # 柱分离图- 6 5 图5 - 3 m ，p ，m 二甲苯在2 # 柱分离图”6 5 图5 - 4m ，p ，o 二氯苯在1 # 柱分离图6 5 图5 - 5o ，i n - ，p - 溴甲苯在4 # 柱分离图6 5 图5 62 - 溴丙酸甲酯在1 # 柱分离图7 5 图5 - 7 2 - 溴丙酸甲酯在2 # 拄分离图 ，一，7 5 图5 8 丙烯醇酮乙酸酯在1 # 柱分离图7 5 图5 - 9 丙炔醇酮乙酸酯在1 # 柱分离图7 5 图5 1 0 丙烯醇酮乙酸酯在2 # 柱分离图7 5 图5 1 1 丙炔醇酮乙酸酯在2 # 柱分离图7 5 图5 1 2 丙烯醇酮乙酸酯在3 # 柱分离图”7 6 图5 1 3 丙炔醇酮乙酸酯在3 # 柱分离图7 6 图5 1 4 丙烯薛酮乙酸醅在4 # 柱分离图”7 6 图5 1 5 丙炔醇酮乙酸酯在4 # 柱分离图7 6 凰5 1 6 2 羟基丙酸甲酯在1 # 柱分离图一7 6 图5 - 1 71 一( 4 一乙基苯基) 乙醇在3 # 柱分离图7 6 图5 1 81 苯基乙醇在1 # 柱分离图- 7 7 图5 1 91 一苯基丙醇在1 # 柱分离图7 7 v i l 图5 2 01 一苯基乙醇在2 # 柱分离圉7 7 幽5 - 2 11 - 苯基丙醇在2 # 柱分离图7 7 图5 - 2 21 - 苯基乙醇在3 # 柱分离图7 7 图5 2 31 f 2 氯4 甲基苯氧基卜2 丙醇在2 # 柱分离图7 7 鹫5 2 41 ( 4 i 乙基苯基) 乙醇在1 # 柱分离图7 8 图5 2 5 1 - ( 4 氟苯基) 乙醇在1 # 柱分离图一7 8 幽5 - 2 61 - ( 4 氯苯基) 乙醇在2 # 柱分离图- 7 8 圈5 - 2 71 - f 4 。- 乙基苯基) 乙醇在2 # 柱分离图“7 8 剧5 - 2 81 - ( 2 - 甲基苯氧基卜2 丙醇在1 # 柱分离图”7 8 图5 2 91 ( 2 1 ，4 二氯苯氧基) 2 丙醇在1 # 柱分离图”7 8 幽5 3 01 ( 2 - 甲基苯氧基) - 2 丙醇在2 # 柱分离图7 9 图5 3 l 口苄基对氯苯乙腈在3 # 柱分离图7 9 图5 3 2l - f 4 。一叔丁基苯氧基) 2 丙醇在1 # 柱分离图7 9 图5 - 3 31 ( 4 - 叔丁_ 基苯氧基) - 2 丙醇在2 # 柱分离图一7 9 图5 3 4 口甲基对氯苯乙腈在1 # 柱分离图7 9 图5 3 5 口丙基对氯荤乙腈在1 # 柱分离图7 9 图5 - 3 6 d - 甲基对氯苯乙腈在2 # 柱分离图8 0 图5 3 7d 丙基对氯苯乙腈在2 # 柱分离图8 0 图5 3 8 口异r 基- 对氯苯乙腈在1 # 柱分离图8 0 图5 3 9 口苄基对氯苯乙腈在1 # 拄分离图8 0 图5 - 4 0 异丁基- 对氯苯乙腈在2 # 柱分离图8 0 豳5 4 14 一苄基对氯苯乙腈在2 # 柱分离图8 0 幽5 4 2a 甲基对氯苯乙腈在3 # 柱分离图“8 l 图5 4 3 反式2 - 苯基环丙烷羧酸甲酯在2 # 柱分离图一8 l 幽5 - 4 4 二氯菊酸甲酯在1 # 柱分离图8 l 图5 4 5 顺式菊酸甲酯在2 # 柱分离图”8 1 图5 4 6 二氯菊酸甲酯在3 # 柱分离图8 1 图5 4 7 顺式菊酸甲酯在4 # 柱分离图一8 1 图5 4 8 反式2 苯基环丙烷羧酸甲酯在1 # 柱分离图- 8 2 图5 4 9 反式- 2 苯基环丙烷羧酸乙酪在l # 柱分离圈一8 2 图5 - 5 02 - 丁醇在1 # 柱分离图8 2 圈5 - 5 13 ，3 二甲基_ 2 一丁醇在1 # 柱分离图- 8 2 幽5 5 23 , 3 二甲基- 2 一丁醇在2 # 柱分离图8 2 闰5 - 5 33 , 3 一二甲基- 2 - 丁醇在3 # 柱分离凰r 8 2 v i i i 独创性声明 y 9 3 9 9 1 6 本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成 果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外。论文中不包含寞他人已经发 表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中国农业大学或其它教育机构的学位或证书 而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明 确的说明并表示了谢意。 一繇少乃砂朋 慨w 纷f 月棚 关于论文使用授权的说明 本人完全了解中国农业大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留 送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅，可以采用影印、缩印或扫描等复 制手段保存、汇编学位论文。同意中国农业大学可以用不同方式在不同媒体上发表、 传播学位论文的全部或部分内容。 ( 保密的学位论文在解密后应遵守此协议) 研究生签名： 导师签名： 唾履 时间： 五一衫年加s 日 时间：新月厂，自 中国农业人学博- i 学位论史 第一章 笪量覃鼍篁墨il 曼日詈蔓曼圈鼍鼍罾暑皂置舅曼皇葺暑鲁笪莹蔓蔓e 皇皇舞墨皇皇曾岛 第一章引言 手性是宁宙间的将遍特征，和生命有关的许多分子都具有手性，其中包括d n a 、酶、抗体 和性激素等。面对这充满手性的自然界。人们发现，一般作用于生物体内的药物，其药效与药物 和体内靶标的手性匹配相关。因此，手性药物的研究尤为熏要。 手性药物的不同对映异构体，在生理过程中会显示出不同的药效，见表1 - 1 。尤其是当手性 药物的一种对映异构体对治疗有效，而另一种对映异构体表现为有害性质时，情况更为严重。2 0 世纪6 0 年代的“反应停( t h a l i d o m i d e ) 悲剧”就是个典型的例子。“反应停”曾作为抑制孕妇妊 娠反应的镇静剂，在欧洲普遍使用。但一些孕妇服用此药后，出现多例胎几畸变。经研究发现， 消旋体“反应停”中，只有它的c r ) - 异构体有镇静作用，而它的( 醅异构体则具有致畸作用。惨痛 的教训使人们认识到，必须对手性药物的各个异构体进行研究，明确它们的生理活性。鉴于此， 美国食品药品监督管理局( f a d ) 规定。今后研制具有不对称中心的药物，必须给出手性拆分结 果，欧盟也提出了相应的要求【l 】。因此，手性拆分已成为药理学研究和制药行业追切需要解决的 问题。 表卜1 手性药物对映异构体的生理活性的差异 研究药物各单一光学异构体结构与活性的关系，测定外消旋药物中有效体与无效体的比例和 绝对构型都要求对药物外消旋体进行分离分析。由于手性分子在非手性环境下物理化学性质完全 相同，仅对平面偏振光偏振面的旋转方向相反，因此光学异构体的分离和定量一直被认为是一项 艰难而又繁杂的r ：作。手性分离的方法归结起来有以下几种：机械拆分法，晶体接种法，生物酶 拆分法，化学拆分法和色谱拆分法等。在这些手性分离方法中，色谱法集分离与测定于一体，可 实现对映体的快速定性、定量分析甚至少量制备。 目前j ：f = | 于手性分离的色谱法有高效液相色谱法( h p l c ) 、气相色谱法( g c ) 、薄层色谱法 ( t l c ) 、超临界流体色谱法( s f c ) 和毛细管电泳法( c e ) 等口】。其中气相色谱法以其快速、灵 敏、分离性能好、定量准确、不使用有机溶剂等优点引起人们的关注。色谱手性分离一般采用两 种形式：( 1 ) 间接法。这种方法是先形成非对映异构体，然后利用非对映异构体在沸点，溶解度 上的藉别进行分离。( 2 ) 直接法。它是通过待拆分对映体与手性同定相之间的瞬间可逆相互作川 根据形成瞬间缔合物的难易群度和稳定程度，经过多次平衡后达到对映体的分离。商接法克服了 间接法的诸多缺点。具有快速，方便商效等特点，近年来得到长足的发展。 1 1 气相色谱手性固定相 气相色谱固定相可分为常规同定相和特殊固定相。( 1 ) 常规固定相。常规固定相一般是指聚 硅氧烷类和聚乙二酵类固定相以及其它一些固定相，例如p e g 一2 0 m ，o v 一7 ，o v 一2 2 5 ，s e 一3 0 等。它 们能解决大部分的分离问题，但对于一些难分离的物质如位置异构体、顺反异构体、光学异构体 等结构相近、性能相似的化台物的分离则需要使用特殊固定相。( 2 ) 特殊固定相。特殊固定相主 要有液晶、冠醚、环糊精、氨基酸类化合物、金属配合物、杯芳烃等。每类特殊固定相都具有 一定的特殊选择性，如液晶固定相用于分离位置异构体，冠醚固定相用于分离主客体作用的化合 物，环糊精用于分离光学异构体，杯芳烃用于分离苯位置异构体等。近年来，手性固定相的研究 一直是气相色谱研究领域的热点。 目前气相色谱中用于分离对映体的手性固定相可分为三大类p j ：( 1 ) 手性氨基酸衍生物以及 手性氨基酸按枝聚硅氧烷衍生物固定相。此类固定相对氨基酸以及能产生氢键作用的手性化台物 具有独特的拆分能力，但是此类固定相分离手性但台物的应用范围较窄，使用温度范围较低。 ( 2 ) 手性金属配合物固定相。主要是手性p - 二酮如樟脑酸等与c u ”、珏2 + 等离子形成的配合物 作固定相，这类固定相的分离机理是对映体和金属配合物在色谱柱上通过快速可逆平衡作用达到 分离，这些配合物中金属离子以配位键和其它原子结合，其热稳定性比手性聚合物固定相中的酰 胺共价键差，不能分离沸点较高的手性化合物。( 3 ) 环糊精衍生物固定相。在气相色谱手性分离 研究中发展最快、应用最广。的手性固定相是各种类型的环糊精衍生物。各种环糊精衍生物可以直 接涂溃成色谱柱或稀释于常规固定相中涂溃成色谱柱，其独特的空腔结构以及分子本身具有多个 手性中心，使它具有很好的手性分离能力，成为一种重要的气相色谱手性固定相。目前，环糊耪 衍生物固定相在石油化工、医药生物和环境监测等研究领域的手性分离技术中发挥着不可或缺的 作用。 环糊精衍生物引入g c 作为手性固定相对于g c 分离对映体是一太突破，人们已经合成了许 多类型的环糊精衍生物，但是对于自然界众多的手性化合物来说，目前的固定相还远远不能满足 手性拆分的需要。不同的环糊精衍生物固定相，其手性分离能力和适用范围不尽相同。因而。继 续设计和合成各种具有特定结构的、新的环糊精固定相，以满足不同研究领域的需要具有重要意 义。 1 2 环糊精的结构与特点 环糊精( c y c l o d e x t r i n ，简称c d ) 是由一类不同毗喃葡萄糖单元以1 ，4 糖营键的形式相连并互 为椅式构象的环状低聚糖，具有锥型结构，见图l 一1 。s u n a a a j a n 和r a o 通过构型能量计算证明 由于立体结构的原因，当葡萄糖单元数小于6 时则不能形成环糊精，而当该单元数较大时所成的 2 中目农业文学博十学位论文第一章 环糊精由丁- 不能紧紧地环绕住客体分子而不能达到辨认效果。最常见的环糊精a c d 、m c d 、y - c d 分别含有六、七、八个葡萄糖单元，每个葡萄糖单元具有5 个手性中心，由n 个葡萄糖单元构成 的环糊精分子将有5n 个手性中心，冈而作为主体分子能够提供给客体分子一个良好的不对称环 境。环糊精分子结构晕空心圆台型分子空穴内的氯原子和葡萄糖苷原子使分子内呈疏水性，分子 外部两端的羟基使分子外呈亲水性，能包含许多有机化合物，也为手性拆分提供了良好的环境。 总之，由于环糊精特殊的空腔结构和分子本身具有多个手性中心，使它具有很好的手性拆分能力。 环糊精具有较多的分子内氢键，熔点较高，不适于作为气相色谱固定相。而将环糊精衍生化 后则可降低其熔点，提高其涂渍性与成膜性，适台做气相色谱固定相1 4 1 。环糊精分子中葡萄糖单 元的2 ，3 6 位羟基具有不同的活性，2 ，3 位为仲羟基，位于锥体较宽的一端，6 啦为伯羟基，位于 锥体较窄的一端。环糊精分子在吡啶溶液中的反应活性顺序为c - 6 一o h h c - 2 o h c 3 o h ，在 n a o h 条件下的活性顺序为c 2 o h c 3 o h h c - 6 o h 。c - 2 位与c 3 位羟基的活性也有明显的 差别，c - 3 位羟基活性要比c - 2 位低的多，由于互相处于邻位，影响c 2 位的取代反应不完全， 但c - 3 位羟基磺酰化之后，在碱性条件下也易与c 2 位羟基生成2 ，3 脱水环糊稽。大体积的反应 试剂优先到c - 6 - o h ，它晟易接近。c 2 - o h 酸性最强，在无水条件下易选择性地去质子，进而与 亲电试剂反应。( 2 - 3 位羟基反应性最低，c 6 位、c 2 位羟基被保护后才能选择性地进行反应。总 之，在三种类型的羟基中，c - 6 位羟基碱性最强，c 2 位羟基酸性最强，c - 3 位羟基最不易接近。 因此，可以通过控制不同的反应条件来获得不同的环糊辖辑生物口l 。 1 3 环糊精衍生物的分类 图卜1 ，一环糊精结构图 自1 9 8 7 年k s n i n g 等人首次报道了一系列环糊精衍生物手性毛细管柱对各种对映体的分离， 环糊精衍生物作为一种高选择性气相色谱同定相得到了飞速发展，迄今为止已报道合成了几十种 环糊精衍生物，分离了上百种手性化合物。实验工作者们根据衍生化的位置和取代基团的不同， 合成出一系列的环糊精衍生物并应用于手性药物的拆分：( 1 ) 2 - 位，3 位，6 位衍生基团全相同 的环糊精衍生物。如全烷基p c d 、全苯基口一c d 、全乙酰基，一c d 、全烯丙基p _ c d 等。( 2 ) 2 位，3 - 位6 一位衍生基团均不同的环糊精衍生物。此类环糊精衍生物合成较为复杂，报道较少。 3 中图农业人学博t ：学位论文第一章 ( 3 ) 2 - 位和3 像衍生基团相同，6 一位衍生基团不同的环糊精衍生物。如2 ，3 - 二- d 戊基6 - 0 一甲基 印一c d 、2 ，3 - 二刁乙酰基6 o 叔r 基二甲基硅烷垆一c d 、2 ，3 二二d 戊基一6 o 乙酰基- p c d 等。( 4 ) 2 位和6 位衍生基团相同，3 啦衍生基团不同的环糊精衍生物。如2 ，6 - 二- d 甲基3 d - 戊基- p - c d 、 2 ，6 二d 戊基一3 - 0 - 三氟乙酰基霉一c d 、2 ，6 - ：z - o - 烯丙基- 3 - 0 甲基筘一c d 等。( 5 ) 3 - 位和6