（农药学专业论文）23二氯吡啶合成工艺研究.pdf

硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 摘要 2 ，3 二氯吡啶是新型杀虫剂氯虫苯甲酰胺的关键中间体。氯虫苯甲酰胺 ( c h l o r a n t r a n i l i p r o l e ) 是杜邦公司发现并开发的一类作用于鱼尼丁受体的邻苯二甲 酰胺杀虫剂，该杀虫剂结构新颖，作用方式独特，对鳞翅目害虫有特效，对哺乳动 物的毒性很低，而且其具有高效、广谱、与现有农药无交互抗性等优点，适合于抗 性治理与害虫综合防治。 在文献调研的基础上，我们比较了2 ，3 二氯吡啶的各种合成路线，确定了以烟 酰胺为起始原料，经过霍夫曼酰胺降解，再经过氯化反应、重氮化和s a n d m e y e r 反 应，最终得到2 。3 二氯吡啶的工艺路线，收率以烟酰胺计达6 2 ，含量达9 9 。还 探索了以3 氨基吡啶为原料，中间产物不纯化，一锅法合成2 ，3 二氯吡啶的路线， 简化了操作，易于实现工业化，收率以3 一氨基吡啶计达6 6 ，含量达9 8 以上。 本文对2 ，3 二氯毗啶的合成工艺过程中每一步反应都做了大量探索与条件实 验，得出了优惠反应条件：在3 氨基吡啶的合成中，借鉴其他文献的方法，筛选了 几种酰胺水解抑制剂并且确定了其最合适浓度，提高了反应的选择性与收率；在3 氨基吡啶的后处理阶段，针对3 氨基吡啶在水中溶解度较大，设计搭建了一套连续 回流萃取装置，大大减少了萃取剂的使用，经过改进后的工艺收率达到9 0 ；在2 氯一3 氨基吡啶的合成中，优化各个反应条件减少了过度氯化的副产物，使得最终产 品含量达到9 9 以上，收率达到8 2 6 ：在2 ，3 二氯吡啶的合成中，选取了合适的 催化剂，确定了最佳反应温度，并且在s a n d m e y e r 反应体系中加入了萃取剂，不但 解决了水相反应的起泡、冲料问题，而且大大减少了副产物联吡啶的生成，提高了 反应的选择性，收率达到8 5 以上；在以3 氨基吡啶为原料一锅法合成2 ，3 二氯吡 啶路线中，我们实现了各中间产物不纯化，三步反应仅用以反应物存在的盐酸作溶 剂，一锅法合成目标产物，收率达到6 6 以上。 我们对涉及到的反应机理进行了研究与讨论，并且分离纯化了副产物，对其结 构进行了表征；合成的目标产物以及重要中间体的化学结构也经过了n m r 和m s 的确认。 关键词：氯虫苯甲酰胺；2 ，3 二氯吡啶；烟酰胺；3 一氨基吡啶：合成工艺：一锅法 a b s t r a c t 2 , 3 - d i c h l o r o p y r i d i n e i sak e yi n t e r m e d i a t eo fan o v e la n t h r a n i l i ed i a m i d e s i n s e c t i c i d ec h l o r a n t r a n i l i p r o l e 、析mr y a n o d i n er e c e p t o r st a r g e t s ，w h i c hi sd i s c o v e r e da n d d e v e l o p e db yd up o n t c h i o r a n t r a n i l i p r o l eh a v ean o v e lm o d eo fa c t i o nw i t hu n i q u e c h e m i c a ls t r u c t u r ea n ds h o we x c e l l e n te f f i c a c y , a b r o a di n s e c t i c i d a ls p e c t r u ma g a i n s t l e p i d o p t e r o u si n s e c t p e s t s ，e x c e l l e n ts a f e t ya g a i n s tm a m m a l i a n , a n d n o c r o s s - r e s i s t a n c et o e x i s t i n gi n s e c t i c i d e s t h e yw i l lb ev e r ys u i t a b l ef o ri n s e c t i c i d er e s i s t a n c em a n a g e m e n t a n di p mp r o g r a m s b a s e do nt h er e l a t e dl i t e r a t u r e s , s e v e r a ls y n t h e s i sr o u t e so f2 ，3 - d i c h i o r o p y r i i d i n e w e r ee v a l u a t e di nt h i sp a p e r , t h e r e f o r ea nr e a s o n a b l es y n t h e s i so f2 , 3 一d i c h l o r o p y f i d i n e w a se x p l o r e d ，i n c l u d i n gh o f m a n nd e g r a d a t i o n , c h i o r i n a t i o n ，d i a z o t i z a f i o n , s a n d m e y e r r e a c t i o ns t a r t 晡t l ln i c o t i n a m i d e ，y i e l da n dp u r i t yo ft h ep r o d u c tw a s6 2 a n d9 9 r e s p e c t i v e l y ao n ep o te c o n o n 1 i ca n di n d u s t r i a l z e dp r o c e s sf r o m3 - a m i n o p y r i d i n e w i t h o u tp u n f yt h ei n t e r m e d i a t ea l s ow a sd e v e l o p e d ，y i e l da n dp u r i t yo ft h ep r o d u c tw a s 6 6 a n d9 8 r e s p e c t i v e l y i nt h i sp a p e r , t h eo p t i m u mp r o c e s so f2 ，3 一d i c h l o r o p y r i d i n ew e r eo b t a i n e dv i al a r g e q u a n t i t yo fe x p l o r a t o r ya n dp a r a l l e le x p e r i m e n t s ：i nt h ep r o c e d u r eo f3 - a m i n o p y r i d i n e ， e n l i g h t e n e df r o mo t h e rl i t e r a t u r em e t h o d s ，s e v e r a la m i d o h y d r o l y s i si n h i b i t o r sa n di t s c o n c e n t r a t i o nw e r ef i x e do n , i m p r o v et h es e l e c t i v i t ya n dy i e l d ；i nt h ep o s t - p r o c e s s i n go f 3 - a m i n o p y r i d i n e ，f o ri tg r e a ts o l u b i l i t yi nw a t e r , as e to fc o n t i n u o u sc k c u m f l u e n c e e x t r a c t i o nd e v i c ew a sd e s i g n e d ，g r e a t l yr e d u c i n gt h eu s eo ft h ee x t r a c t a n ta n dg o tay i e l d u pt o9 0 ；i nt h es y n t h e s i so f2 - c h l o r o - 3 - a m i n o p y f i d i n e ，b yw a yo fo p t i m i z a t i o no f v a r i o u sr e a c t i o nc o n d i t i o n st or e d u c et h eo v e r - c h l o r i n a t e db y - p r o d u c t s ，t h ef i n a ly i e l da n d p u r i t yo ft h ep r o d u c tw a sm o r et h a n8 2 6 a n d9 9 r e s p e c t i v e l y a p p r o p r i a t ec a t a l y s t a n dr e a c t i o nt e m p e r a t u r eh a db e e ni n v e s t i g a t e dw h e nt h e2 ，3 - d i c l o r o p y r i d i n ei s s y n t h e s i z e d t h ea d d i t i o no fe x t r a c t i o na g e n tt os a n d m e y e rr e a c t i o ns y s t e mw a sd e s i r e d s i n c ei tc a l lr e d u c et h eb u b b l eo ft h ew a t e rp h a s ea n dv i g o r o u sb u m p i n g , i n h i b i tt h e f o r m a t i o no fb i p y r i d i n e ，i m p r o v et h es e l e c t i v i t y t h er e a c t i o nc o u l da f f o r de x c e l l e n ty i e l d ( u pt o 8 5 ) 2 ，3 一d i c h l o r o p y r i d i n ew a ss y n t h e s i z e df r o m3 - a m i n o p y r i d i n ei no n ep o t ， t h ei n t e r m e d i a t ep r o d u c tw a su s e dw i t h o u tf u t u r ep u r i f i c a t i o n , t h et h r e e s t e pr e a c t i o n o n l yu s eh y d r o c h l o r i ca c i da ss o l v e n t 、 嚏t l lo n ep o ta n dg o taf i n a ly i e l do fm o r et h a n 6 6 i na d d i t i o n , t h em e c h a n i s mo fr e l a t e dr e a c t i o n sw e r es t u d i e d ，t h eb y p r o d u c t sw e r e s e p a r a t e da n dc h a r a c t e r i z e d t h et a r g e tc o m p o u n d sa n di t si m p o r t a n ti n t e r m e d i a t e sa l s o c o m f u - m c db yn m ra n dm s k e y w o r d s ：c h l o r a n t r a n i l i p r o l e ；2 , 3 一d i c h l o r o p y r i d i n e ；n i c o t i n a m i d e ；3 - a m i n o p y r i d i n e ； s y n t h e t i cp r o c e s s ；o n e - p o t 硕士擘位论文 m a s t e r st h e s i s 缩写一览表 缩写 结构式英文名中文名 e 扪似5 c p c p f d f i a t c p d c p d b p g 甜 9 州2 q ：_ 2 c 肛：_ 2 c 。取三 q 三 c h l o r a n t r a n i l i p r o l e 氯虫苯甲酰胺 3 - p y r i d i n e c a r b o x a m i d e 烟酰胺 3 - c a r b o x y p y r i d i n e 烟酸 3 - a m i n o p y r i d i n e 3 一氨基吡啶 2 - c h l o r o - 3 一p y r i d i n a m i n e 2 一氯- 3 - 氨基毗啶 2 , 6 - d i c h l o r o - 3 一p y r i d i n 2 , 6 - - 氯3 氨基比啶 a m i n e 2 , 3 ，6 一t r i c h l o r o p y r i d i n e2 , 3 ，6 - 三氯吡啶 2 , 3 一d i c h l o m p y r i d i n e 2 , 3 二氯吡啶 2 ，2 t d i c h l o r o - 3 ，3 i - b i p y r i d i 2 , 2 一二氯3 ，3 联n 比啶 n e 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s t b p 2 , 2 ，6 - t r i c h l o r o - 3 ，3 2 ，2 ，6 _ 0 - - 氯3 ，3 联吡 b i p y r i d i n e 啶 v 硕士学位论文 m a s t e r s t h e s i $ 华中师范大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，独立进行研究工 所取得的研究成果。除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或 集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在 文中以明确方式标明。本声明的法律结果由本人承担。 作者签名：膨吁 日期：如7 年，旷日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权 保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借 阅。本人授权华中师范大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进 行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。同时授权 中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到中国学位论文全文数据库，并通 过网络向社会公众提供信息服务。 作者签名：瘳屿 日期：如7 年孓月厂日 本人已经认真阅读“c a l i s 高校学位论文全文数据库发布章程”，同意将本人的 学位论文提交“c a l i s 高校学位论文全文数据库”中全文发布，并可按“章程”中的规 定享受相关权益。回意途塞握童卮溢卮! 旦圭生；旦= 生；鲨至发查。 作者签名：泻啁 日期：砷c 7 年广月歹日 导师签名：砌肄 日期：叫月，姻 桫 日恐 名 炒 戳 矽 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 本论文的主要创新点 l 、在3 一氨基吡啶的合成中，选择了大宗工业化的原料烟酰胺经过霍夫曼酰胺 降解得到。经过多批次的条件实验，确定了氧化剂种类、反应温度，以及氢氧化钠 浓度等最优条件，还借鉴许多其他文献的方法，筛选了几种酰胺水解抑制剂并且确 定了其最合适浓度，很好的解决了副反应酰胺水解的问题，提高了反应的选择性与 收率。在后处理阶段，针对3 氨基吡啶在水中溶解度较大，有机溶剂难以萃取完全 的问题，设计搭建了一套连续回流萃取装置，不但大大减少了萃取剂的使用，而且 保证了收率。经过改进后的实验操作简单，成本低廉，所得产品含量达到9 9 ，收 率达到9 0 左右，超出文献值7 以上。 2 、在2 一氯3 氨基吡啶的合成中，优化各个反应条件达到了将过度氯化的副产 物控制在2 之内( 相比于其他文献的8 ) ，使得最终产品含量达到9 9 以上，收 率达到8 2 6 ，超出文献值8 。分离纯化了副产物2 , 6 一二氯一3 氨基吡啶，并对其 结构进行了表征。 3 、在2 ，3 二氯吡啶的合成中，选取了合适的催化剂，确定了最佳反应温度，并 且在s a n d m e y e r 反应体系中加入了萃取剂，不但解决了水相反应的起泡、冲料问题， 而且大大减少了副产物联吡啶的生成，提高了反应的选择性与收率。经过改进后的 实验操作简单，成本低廉，收率达到8 5 以上，含量达到9 9 0 以上。 4 、经过改进的烟酰胺到2 ，3 二氯吡啶的路线，产品收率达到6 2 ，高出文献 值1 2 。 5 、在以3 氨基吡啶为原料一锅法合成2 ，3 。二氯吡啶路线中，我们通过众多探 索与条件实验，得出了反应的优惠条件，简化了实验操作，实现了各中间产物不纯 化，三步反应仅用以反应物存在的盐酸作溶剂，一锅法合成目标产物，含量达到 9 8 ，收率达到6 6 以上，超出文献值8 。 6 、经过改进后的2 ，3 二氯吡啶合成工艺原材料成本为2 5 万吨，市场价格约为 8 0 万吨。 硕士学住论文 m a s t e r s1 h e s i s 绪论 农药伴随人类改造自然，利用自然已有一百多年的历史，其间发挥了重要作用， 不但促进了农业的发展，给人类带来了巨大的经济效益，而且在与生存和疾病斗争 的自然灾害与战争中，挽救了千百万人的生命。在农药出现后很长一段时间，人类 只看到了其有利的一面，忽视了农药对人类以及环境的危害。近些年来，随着新兴 科学技术的快速发展、资源逐渐枯竭、农作物病虫害的不断猖獗、全球粮食短缺、 生态环境的日益恶化和人们对生活质量及自身健康的追求，公众从另一个方面认识 了农药：农药残留毒性、病虫抗药性上升、次要害虫大发生、环境污染、生态平衡 破坏等一系列的问题，成为人们热切关注的焦点i l 捌。 目前，全球农药的销售额逐年增长，已达3 0 0 多亿美元，一些高毒高残留农药 被符合人们新要求的安全、低毒、低残留、选择性强的现代农药所取代p 制。过去， 社会发展和进步大大增加了农业对农药的依赖和需求，未来，科学家们仍然能够利 用新的科学技术不断创造出技术含量更高、能够符合人们更高要求的新农药， 满 足现代农业对农药更多的需求。 俗话说无农不稳，无工不富，无商不活，我国是个农业人口大国，建国以来农 业在国民经济中一直占有极其重要的地位。国家一直对农业给予高度的重视。自 2 0 0 7 年以来，世界的能源和粮食危机逐渐突显出来：石油从“二战后的每桶l 美 元飙升到最高超过1 4 0 美元；小麦和玉米等粮食价格都成倍地增长，泰国大米也上 升到每吨1 0 0 0 美元，许多贫困国家都面临饥荒。吃饭的问题对任何一个国家的政府， 特别是发展中国家政府，都是首先要面对的问题。农药和化肥等农业化学品，在农 业中占有十分重要的地位。可以毫不夸张的说，没有农业化学品就没有现代农业， 没有农业化学品世界将发生饥荒。 经过5 0 余年的发展，我国农药行业已建立从原药生产、中间体配套到制剂加工 在内的较完整的工业体系1 7 1 。改革开放2 0 多年来，特别是2 0 世纪9 0 年代以后，国家 和企业加大了对农药工业的投入，使我国农药工业有了较大的发展。如今我国农药 行业处于成长中后期，过去五年中，我国农药行业消费量保持了年均9 左右的复合 增长率，2 0 0 9 年全国农药需求总量( 有效成分) 预计为3 1 3 6 万吨，增长5 1 0 峭j 。 2 0 0 9 年2 月1 日，新华社全文播发2 0 0 9 年中央“一号文件，即中共中央、国 务院关于二oo 九年促进农业稳定发展农民持续增收的若干意见。这是2 0 0 4 年来 中央一号文件第六次聚焦于三农。今年的一号文件中强调，要加大对农业的支持保 护力度，稳定发展农业生产，要把“三农 作为投入重点，较大幅度增加农业补贴， 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 增加对种粮农民直接补贴，提高补贴标准，继续提高粮食最低收购价。一号文件 利好化肥、农药企业，国家对农业农村投入的不断增加，将有利于粮播种面积的扩 大；另一方面，一号文件中要求提高单产水平，由此，化肥、农药的施用量必然大 大增加例。然而我国农药企业还存在着生产技术水平落后、研发能力薄弱、侵犯知 识产权现象普遍存在、农药生产和使用过程中环境污染严重等问题，制约着农药行 业的可持续发展，也对我国的食品安全和环境保护构成了威胁【l o l 。所以开发高效低 毒、环境友好、经济合理、使用方便的新型农药已是当务之斜1 1 l 。 1 1 邻苯二甲酰胺类杀虫剂 1 1 1 邻苯二甲酰胺类杀虫剂发展简介 1 9 9 8 年日本农药公司与德国拜耳公司成功从邻苯- f p 酰胺类化合物中发现了 氟虫酰胺( f l u b e n d i a m i d e ) ，然后美国杜邦公司以其结构为先导，通过结构修饰以 及构效研究筛选出了氯虫苯甲酰胺( c h l o r a n t r a n i l i p r o l e ) 以及d p x h g w 8 6 ( c y a n t r a n i l i p r o l e ) 。这几种商品化产品在结构上类似，都属于邻苯二甲酰胺类杀 虫剂( 结构通式如下) ： x o o g e n e r a lf o r m u l a 此类杀虫剂主要用于蔬菜、水果、水稻和棉花防治鳞翅目害虫；其不仅对成虫 和幼虫都有优良的活性，而且作用速度快、持效期长【1 2 】。由于作用机理独特，因此 与传统杀虫剂没有交互抗性；对节肢类益虫安全，适宜于害虫综合治理和害虫抗性 治理【1 3 , 1 4 1 。由于此类杀虫剂无论从化学结构、生物学性能，还是作用机理都被认为 是一种新型优良的杀虫剂，所以很快就成为全球各大农药公司竟相开发的热点。 氟虫酰胺( f l u b e n d i a m i d e ) ，c a s 登录号为2 7 2 4 5 1 6 5 7 ，相对分子量为6 8 2 3 9 ， 化学结构如下。物理性质：外观呈白色晶状粉末，熔点2 1 8 5 2 2 0 7 c ，蒸气压 1 0 珥p a ( 2 5 。c ) ，水中溶解度为2 9 9 m g l ( 2 0 c ) 。 2 团基电其者或基烷氢为 r 孔 r 玉r r x r r 卅盱心 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s h 氟虫酰胺( f lu b e n d ia m id e ) 大鼠急性经u i l d 5 0 2 0 0 0 m g k g ( 雌，雄) ，大鼠急性经皮l d 5 0 2 0 0 0 m g k g ( 雌， 雄) 。对兔眼睛轻微刺激，对兔皮肤没有刺激。a m e s 试验呈阴性。蜜蜂经1 3 l d 5 0 2 0 0 m g 只蜜蜂( 4 8 h ) 。鲤鱼的l d 5 0 5 4 8 m g l ( 9 6 h ) ；山齿鹑经1 3 l d 5 0 2 0 0 0 m g k g 。 对节肢动物益虫的毒性：在1 0 0 - 4 0 0m ga i l 的剂量下，氟虫酰胺对节肢动物益虫没 有活性，结果表明氟虫酰胺与环境具有很好的相容性【l 引。 表1 1 列出了氟虫酰胺的杀虫活性谱，从表中我们可以看出，氟虫酰胺对鳞翅目 害虫有特效，而且对于各个阶段的害虫都有着很好的防效，e c s o 值在1 o m ga i l 以 下，对鳞翅目之外的害虫活性不高。试验表明，氟虫酰胺与现在普遍使用的各大类 杀虫剂品种如除虫菊酯类、苯甲酰脲类、有机磷类、氨基甲酸酯类农药没有交互抗 性，不失为一种潜力巨大的新型农药【1 6 1 7 】。 d p x h g w 8 6 是杜邦公司继氯虫苯甲酰胺后报道的另1 个新型氨基苯甲酰胺类 杀虫剂，作用机理也是鱼尼丁受体激活剂( r y a n o d i n er e c e p t o ra c t i v i t o r ) 。与氯虫酰胺 相比c y a n t r a n i l i p r o l e 具有更广谱的杀虫活性，预计2 0 1 2 年上市。 n c d p x h g w 8 6 3 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 注：l 2 、l 3 、a 分别代表2 龄幼虫、3 龄幼虫和成虫；d a t ：施药后天数 1 1 2 邻苯二甲酰胺类杀虫剂的作用机理 邻苯二甲酰胺类杀虫剂作用位点是昆虫鱼尼丁受体( r y a n o d i n e r e c e p t o r s ，r y r s ) ， 通过控制其活化达到防治害虫的目的。鱼尼丁受体，是由于来自一种植物碱的鱼尼 丁( r y a n o d i n e ) 对其呈高亲和性的结合，并受后者调节而得名【l 引。鱼尼丁受体存在于 细胞质的内质网肌质网膜上，他们是由4 个相同的亚基组成的一类钙离子释放通 道，由于肌肉细胞的收缩需要细胞内钙离子有序释放进细胞质中，所以这些受体对 肌肉正常功能的发挥起着至关重要的作用【1 9 1 。 当邻苯二甲酰胺类杀虫剂进入昆虫体内与鱼尼丁受体紧密结合后，造成鱼尼丁 受体功能紊乱，钙离子通道持续开启，使肌肉细胞的收缩功能难以为继，昆虫中毒 表现为进食迅速停止、乏力、反胃和肌肉瘫痪，直至死亡1 2 0 1 。因为邻苯二甲酰胺类 杀虫剂对于昆虫鱼尼丁受体的作用是高度专一的，所以表现出对昆虫尤其是鳞翅目 昆虫高毒但是对哺乳动物安全的优良特质，加之其作用位点独特，与现有常用杀虫 剂无交互抗性，不但可作为抗性治理的替代品种，又可用于害虫的综合防治，这类 4 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 杀虫剂必将迎来更大的发展【2 1 1 。 1 1 3 邻苯二甲酰胺类杀虫剂的的主要优点 ( 1 ) 高效，如对二化螟的e c 5 0 为0 0 l i n ga v 讥，速效： ( 2 ) 杀虫谱广，可用于农业害虫与非农业害虫，对鳞翅目、鞘翅目、半翅目、同 翅目、直翅目、等翅目、双翅目等表现出高活性； ( 3 ) 残效期长，高效滞留活性，良好耐雨水冲刷性； ( 4 ) 作用机理新颖，选择性好，对节肢类益虫安全，对哺乳动物、鱼、鸟类安全； ( 5 ) 对环境友好； ( 6 ) 与传统杀虫剂没有交互抗性，适合害虫综合治理( i p m ) 。 上述特性四】让邻苯二甲酰胺类杀虫剂成为了现代农业中化学农药崭新的发 展方向，它的出现是杀虫剂发展史上的一个重要里程碑，必将引发邻苯二甲酰胺类 杀虫剂研发的热潮，并给当今粮食生产的提高和减少农药对环境以及人体造成的伤 害产生不可估量的作用。 1 2 新型邻苯二甲酰胺类农药一氯虫苯甲酰胺 1 2 1 氯虫苯甲酰胺简介 氯虫苯甲酰胺，通用名c h l o r a n t r a n i l i p r o l e ，是美国杜邦公司于2 0 0 0 年成功研 发的邻苯二甲酰胺类杀虫剂【2 4 】，商品名有a l t a c o 、c o r a g c n 、r y n a x y p y r 、康宽等 等，化学名( c a s ) 为3 一溴- n 一 4 氯一2 - 甲基一6 - ( 甲氨基) 羰基】苯基) 一1 一( 3 - 氯- 2 一吡啶 基) 1 h - p i 七唑5 酰胺，试验代号d p x - e 2 y 4 5 ，c a s 登记号5 0 0 0 0 8 - - 4 5 - 7 。其化学结 构式如下： hb r h n m 分子式：c 1 8 h 1 4 c 1 2 n 6 0 2 分子量：4 8 3 1 氯虫苯甲酰胺( c h i o 旧n t r a n i i i p r o i e ) 氯虫苯甲酰胺纯品外观为灰白色结晶粉末，熔点2 0 8 - 2 1 0 c ，相对密度( 2 0 e ) 1 5 1g m l ，水中溶解度( 2 0 ) 1 0m g l ，蒸气压( 2 0 ) 6 3 x 1 0 。1 2 p a ，无挥发性， h e n r y 定律常数o o c ) 3 2 x 1 0 母p a m 3 ，油水分配系数l o g p o w ( 2 0 ，p h = 7 ) 2 8 6 ， 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 离解常数p i c a ( 2 0 ) 1 0 8 8 2 5 j 。 2 0 0 7 年，氯虫苯甲酰胺制剂产品p r e v a t h o n 在菲律宾完成全球范围内的首次登 记，并于同年在菲律宾、印尼和罗马尼亚上市销售。2 0 0 8 年5 月，两个新的制剂产 品a l t a e o r 和c o r a g e n 通过了美国和加拿大的登记核准，用于果树和蔬菜作物。这 是氯虫苯甲酰胺相关产品首次在西方国家登记，d up o n t 公司谓之具有“重要里程碑” 意义。相关产品有望在不久的将来取得在澳大利亚、日本、巴西和欧洲等国家和地 区的登记核准【2 0 j 。 基于氯虫苯甲酰胺的种子处理剂d e r m a c o r x - 1 0 0 目前尚未完成登记，但美国 e p a 已同意在t e x a s 和l o u i s i a n a ；| h 实施紧急许可，用于水稻种子处理防治稻水象甲； 用于白蚁防治的氯虫苯甲酰胺悬浮剂也正在美国的1 0 个州进行广泛试验，计划于 2 0 0 9 年完成。 此外，s y n g e n t a 公司于2 0 0 6 年2 月获得d u p o n t 公司授权，将氯虫苯甲酰胺用 于复配制剂，并在全球范围内开发。其即将推出的复配制剂产品包括d u r i v o 、v o l i a m f l e x i 、v o l i a mt a r g o 和v o l i a m x p r e s s 。包括同时防治鳞翅目和刺吸式害虫的“植物” 内吸杀虫剂- d u r i v o 、用于仁果、核果和坚果等作物上防治刺吸和咀嚼式害虫的叶 面内吸杀虫剂一v o l i a mf l e x i 、用于仁果、核果、坚果和葡萄等作物防治鳞翅目害虫 和害螨的叶面内吸杀虫杀螨剂一v o l i a mt a r g o ；用于土豆和其它蔬菜作物的叶面杀 虫剂一v o l i a mx p r e s s l 2 2 1 。 2 0 0 8 年，氯虫苯甲酰胺成为研究与发展杂志在1 0 0 项新产品中所选择介绍 的唯一最具创新性的产品，杜邦公司曾预言在2 0 0 8 年杀虫剂氯虫酰胺的销量将达 到3 0 0 0 万美元，而今年的强劲销售形势使杜邦公司将该杀虫剂在2 0 0 9 年的预计销 售额增加到1 亿美元，并且估计在巅峰时期可能会达到3 亿美元，公司期望能在2 0 1 1 年实现这个巅峰时期的销售额1 2 7 1 。 1 2 2 氯虫苯甲酰胺的毒理学与生态环境毒理学 氯虫苯甲酰胺对哺乳动物的急性、亚慢性和慢性毒性极低；对非靶标生物如鸟、 鱼、哺乳类、蚯蚓、微生物、藻类与其它植物以及许多非靶标节肢动物影响甚微； 在动物体内产生生物富集与生物放大的可能性极小。某些水生非脊椎动物如水蚤对 该杀虫剂较敏感，但其对河口的非脊椎动物具有良好的选择性。其毒理学数据见表 1 - 2 。 6 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 急性经口，大鼠l d 5 0 急性经皮，大鼠l d 5 0 亚急性和亚慢性毒性 ( 大鼠、小鼠、狗) 吸入，大鼠l c 5 0 皮肤刺激 眼刺激 5 0 0 0 m e , k g 5 0 0 0 m g k g 无不良反应 5 1 i n g t , 无刺激 轻微刺激 皮肤敏感性 致突变性 致癌性 神经毒性 免疫毒性 发育毒性 繁殖毒性 不敏感 阴性 阴性 无 无 无 无 氯虫苯甲酰胺在环境中的降解速率因土壤和水的条件而异。高温、碱性p h 和紫 外光会加速其降解，生成无毒的降解产物。该化合物在土壤基质中的固着性及其低 水溶性与非挥发性，表明其难以移动进入地下水或地表水陋】。 1 2 3 氯虫苯甲酰胺的杀虫活性与活性谱 氯虫苯甲酰胺具有优良的速效性和持效性，对靶标害虫防效极佳，在害虫早期 发育阶段尤为有效，表现为异乎寻常的杀幼虫活性和杰出的g g l 幼共杀活性 ( o v i 1 a r v i c i d a la c t i v i t y ) 。氯虫苯甲酰胺不但可以高效防治大量重要的鳞翅目害虫，对 其它害虫，如某些鞘翅目、双翅目、半翅目和等翅目害虫也能进行有效防治。表l 一3 列出了具有代表性的氯虫苯甲酰胺害虫防治谱。 表1 3 氯虫苯甲酰胺害虫防治谱 t a b l e1 - 3a c t i v ep r o f i l e so f c h l o r a n t r a n i l i p r o l e 7 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 氯虫苯甲酰胺非常适合于害虫抗性治理。在全球范围进行的4 0 0 0 多批次开发试 验和在1 8 个国家完成的大量室内试验中，从未发现氯虫苯甲酰胺与现有杀虫剂存在 交互抗性【2 5 1 。 1 2 趸氯虫苯甲酰胺的的合成 氯虫苯甲酰胺优异的杀虫特性和良好的环境相容性促使了其合成研究的深入 开展。经过文献调研，总结氯虫苯甲酰胺的合成路线有以下三条 2 4 , 3 5 伽： 路线一： 路线二： c 3 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 路线三： c o 中间体的合成： o h 。铅一d n h 2 n h 2 h 2 0 h n 、n 人c 0 2 c 2 h 5 太，c i n 岛 b r b r b r 二门 n 人c 0 2 c 2 h 。一风 nc 0 2 c 2 h 。一艰c 。h n 5 一 5 一 n n 火c o o h n c in an a uuu 虽然氯虫苯甲酰胺有各种不同的合成路线，但是最关键的原料都是2 ，3 一二氯吡 啶( 合成中间体3 一溴- 1 - ( 3 一氯- 2 - n 比啶基) - i h 一吡唑一5 一甲酸) ，由于没有成熟的工 艺，国内外都没有大规模的生产，造成2 ，3 一二氯吡啶价格昂贵，高达8 0 万元吨， 大大增加了氯虫苯甲酰胺的生产成本，所以探索一条经济合理的路线对其工业化的 生产具有重要意义。 1 3 氯虫苯甲酰胺关键中间体一2 3 二氯吡啶 1 3 12 , 3 二氯吡啶简介 2 ，3 一二氯吡啶是重要的精细化工中间体，广泛应用在医药与农药领域。它是新 型杀虫剂氯虫苯甲酰胺与h g w 8 6 的关键中间体【3 引。由于没有成熟的工艺，生产量很 小，价格昂贵，随着氯虫苯甲酰胺的广泛大量使用，对2 ，3 一二氯吡啶的需求必将会 显著增加，所以在已有文献基础上探索一条适于工业化开发的路线具有很大的社会 与经济效益。 9 d 占 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 1 3 22 , 3 二氯吡啶的合成路线 文献报道2 ，3 一二氯吡啶主要有以下几条合成路线f 3 9 】： 1 ) 2 ，3 ，6 一三氯吡啶还原法 这是专利文献报道的2 ，3 一二氯吡啶最早的合成方法。具体操作如下；低温下用 氢气还原2 ，3 ，6 一三氯吡啶为2 ，3 一二氯吡啶，催化剂为钯、铂、钌或者雷内镍、雷内 铜，添加碱性试剂如醋酸钠、三乙胺、碳酸钠会加快反应的进行。 c 。g 三 2 ) 2 一氯吡啶合成法【4 1 1 h 2c a t 碱 q 三 以2 一氯毗啶为原料合成2 ，3 一二氯吡啶文献报道很少。s e n d e l b a c h 通过3 步得到 2 ，3 一二氯吡啶和2 ，5 一二氯吡啶的混合物，分离困难，而且总的收率也不理想。 q c 。器叭b c 1 2h 2 0 m g o1 2 g 二a 职卧n 睾筷u c 3 ) 3 一氯吡啶合成法 以3 一氯吡啶为原料可以从以下两条路线合成目标产物：h e b e l 报道3 一氯吡啶在乙 酰次氟酸作用下，生成具有n f 键的一对共振体，然后通过脱去h f 、二氯甲烷氯化， 选择性的生成2 ，3 - - - 氯吡啶伽1 。此法由于吡啶3 位亲电取代不易，所以原料3 一氯 吡啶价格高，工业化生产存在困难。 g c k 9 a 一 一- h f q 三 1 菥k 从 c h o p p i n 报道以正己烷和四氢呋喃分别作为溶剂，c 2 c 1 6 作为卤化剂，并在b u l i m e 2 n ( c h 2 ) o l i 的作用下，3 一氯吡啶以6 0 的产率生成2 ，3 一二氯吡啶嗍。此法所用试 剂昂贵，且产率不高，不宜进行工业化开发。 1 0 g 吉 硕士学位论文 m a s t e r st l q 【e s i s g a 1 b u l o l 汇l m a eh e x a n e - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 一 2 c 2 c i et h f 4 ) 3 一氨基吡啶合成法 以3 一氨基吡啶为原料合成2 ，3 - - - 氯吡啶分3 7 步 4 5 】：将3 一氨基吡啶在浓盐酸与双 氧水中，氯化生成2 一氯一3 一氨基毗啶；再经过重氮化，s a n d m e y e r 反应得目标产物。 9 洲2 嵩q ? n a n 0 2 h + q 告q 三 此法优点：反应试剂也便宜易得，操作较简单，三步反应仅用以反应物存在的 盐酸作溶剂，各中间产物不纯化，可以在同一反应锅中完成全部工序，适于工业化 开发。 综合以上分析结果，笔者选择方法4 ) 以烟酰胺为初始原料经过霍夫曼酰胺降 解先制备3 氨基吡啶再经过氯化、重氮化和s a n d m e y e r 反应得目标产物，在文献基础 上对这一方法进行了合成工艺研究。 1 4 立题的依据和背景 广谱、高效、低毒、低残留、对环境友好是2 1 世纪新农药发展的方向。氯虫 苯甲酰胺，通用名c h l o r a n t m n i l i p r o l e ，是美国杜邦公司于2 0 0 0 年成功研发的邻苯 二甲酰胺类杀虫剂，它的诞生标志着杀虫剂进入了一个新的时代，该杀虫剂的最大 特点是其新颖的作用方式，其只作用于存在于昆虫体内的鱼尼丁受体( r y r ) ，这种 受体与哺乳动物体内的鱼尼丁受体存在结构上的差异，使得该杀虫剂对哺乳动物的 毒性很低，而且其具有广谱、残效期长、毒性低、环境友好等优点，尤其对鳞翅目 害虫有特效。氯虫苯甲酰胺的种种优良特性预示着其将成为传统杀虫剂的重要替代 品，该类杀虫剂必将在农业领域发挥重要的作用，估计在2 0 11 年巅峰时期可能会 达到3 亿美元。氯虫苯甲酰胺虽有不同的合成路线，但是都是以2 ，3 - 二氯毗啶作为 原料，由于没有成熟的工艺，国内外都没有大规模的生产，造成2 ，3 二氯吡啶价格 昂贵，高达8 0 万元吨，大大增加了氯虫苯甲酰胺的生产成本，随着氯虫苯甲酰胺 的广泛大量使用，对2 ，3 二氯吡啶的需求必将会显著增加，所以探索一条经济合理 的路线对其工业化的生产具有重要意义。 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 1 5 论文的主要研究内容 本文拟对氯虫苯甲酰胺的关键中间体2 ，3 二氯吡啶的合成路线进行选择，对实 验条件进行优化，降低成本、简化操作、提高产品收率，使之更加适合规模化生产， 为以后的工业化提供参考。 本论文为合成工艺研究，着重研究如何降低成本和简化工艺流程。我们先分别 对每步反应进行条件优化：在烟酰胺降解到3 氨基吡啶的反应中，我们考察了不同 氧化剂，不同反应温度以及不同氢氧化钠浓度对反应的影响，为抑制酰胺水解副产 物吡啶酸的生成，我们考察了多种酰胺水解抑制剂，反应后处理时为了减少萃取剂 使用量提高收率，我们设计搭建了一套连续回流萃取装置；在3 氨基吡啶氯化为2 氯3 氨基吡啶的反应中，通过多次的条件试验优化了双氧水用量及浓度，浓盐酸用 量和反应温度、反应时间等因素对转化率及产物选择性的影响，控制过度氯化的副 产物的含量，避免调节p h 值后再多次用甲苯洗掉杂质的繁琐步骤。在重氮化与 s a n d m e y e r 反应制备2 ，3 二氯吡啶的反应中，我们考察了催化剂种类、单相与两相反 应对产物收率以及选择性的影响，还考察了重氮盐的的滴加方式和温度对反应的影 响，简化了操作步骤而且提高了收率。每步条件实验完成后，我们探索了直接从3 氨基吡啶一锅法做到2 ，3 二氯吡啶的路线，对其中的操作进行了优化，简化了工艺 流程。文献报道一锅法总收率约为5 8 ，拟将总收率提高到6 5 以上。2 ，3 二氯毗啶 的市场价格约为8 0 万吨，拟将原材料成本降至3 0 万，吨以内。 1 2 硕士学位论文