（内科学专业论文）mrna定量分析检测notch信号传导通路在人原发性肝癌组织中的表达.pdf

目录 刚峭iy 1 9 010 4 7 中文摘要1 英文摘要5 研究论文m r n a 定量分析检测n o t c h 信号传导通路在人原发性肝癌组 织中的表达 前言1 1 1i j i j 舌 材料与方法1 2 结果1 7 附图2 l 附表2 5 讨论3 8 结论4 3 参考文献4 3 综述肝干细胞卵圆细胞的研究进展4 8 致谢5 9 个人简历6 0 i一 中文摘要 m r n a 定量分析检测n o t c h 信号传导通路在人原发性肝癌组 织中的表达 摘要 目的：n o t c h 信号作为一种在进化中高度保守的反映细胞间传导机制 的通路，它维持者细胞的增殖、分化和凋亡，在胚胎发育和细胞分化命运 的决定中发挥重要的作用。有研究表明n o t c h 信号也参与肿瘤的发生发 展，n o t c h 受体和配体分子表达失调以及n o t c h 信号的异常激活出现在 一系列恶性肿瘤中。但n o t c h 信号在肝癌形成过程的机制，目前尚不十分 清楚。本实验采用r e a lt i m e p c r 法检测n o t c h 信号通路受体及配体分子 的基因水平在人原发性肝癌组织、癌旁硬化肝组织、肝腺瘤组织、正常肝 组织中的表达，以了解n o t c h 信号通路在肝癌的发生发展过程当中所起的 作用，并分析n o t c h 信号通路受体及配体分子基因表达水平与肝癌患者术 后生存的影响。 方法： 1 研究对象4 0 例原发性肝细胞癌癌组织、4 0 例癌旁硬化肝组织，l o 例肝 腺瘤组织及1 0 例肝血管瘤周边正常肝组织( 作为对照) 均来自河北医科 大学第四医院肝胆外科2 0 0 8 年4 月2 0 0 9 年5 月手术切除标本。所有组织 类型均经河北医科大学第四医院病理科确诊。所有患者术前均未进行任何 形式的治疗。 2 研究方法：收集人原发性肝癌临床标本，应用r e a lt i m e - p c r 法检测 n o t c h lm r n a ，n o t c h 2m r n a ，n o t c h 3m r n a ，n o t c h 4m r n a ，j a g g e d l m r n a 、r b p jm r n a 在肝癌组织、癌旁硬化肝组织、肝腺瘤组织及正常 肝组织中的表达情况。 3 随访肝癌患者生存情况，将肝癌患者临床病理资料( 性别、年龄、肿瘤 直径、血清a f p 、h b s a g 、i - i b e a g 、临床分期、病理分级、伴有瘤栓或转 移) 与总生存情况进行汇总，并分o 斤n o t c h 信号通路受体及配体分子的基因 表达水平与肝癌患者总生存情况的关系。 结果： l 肝癌组织与正常肝组织比较，n o t c h lm r n a ( p = o 0 0 1 ) ，j a g g e d lm r n a i - i b s a g 阴阳性、h b e a g 阴阳性、瘤栓或转移、肝癌临床分期及病理分级 均无关。n o t c h 2m r n a 在肝癌组织中的表达与患者性别、年龄、血清a f p 、 h b s a g 阴阳性、h b e a g 阴阳性、瘤栓或转移、肝癌临床分期及病理分级 均无关：但在肿瘤直径苎c m 的肝癌组织中n o t c h 2m r n a 的表达强于肿 2 中文摘要 瘤直径 5 c m 者，且n o t c h 2m r n a 的表达与肿瘤直径呈正相关性( r = 5 0 0 0 ， p = o 0 2 5 ；r = 0 3 5 4 ，p = o 0 2 5 ) 3n o t c h 信号通路受体及配体分子的基因表达水平对肝癌患者术后生存的 影响：单因素生存分析结果显示，n o t c h lm r n a 表达( + ) 患者6 个月累 积生存率为7 5 ，1 2 个月累积生存率为6 5 ，18 个月累积生存率为5 5 ， n o t c h lm r n a 表达( ) 患者6 个月累积生存率为8 5 ，1 2 个月累积生存 率为8 0 ，1 8 个月累积生存率为5 0 ，2 4 个月累积生存率为4 3 7 ，n o t c h l m r n a 表达( + ) 及n o t c h lm r n a 表达( ) 患者平均生存时间分别为2 1 1 0 月和2 0 5 5 月，n o t c h lm r n a 表达水平与肝癌患者生存期无关( 尸= o 6 7 0 ) 。 n o t c h 2m r n a 表达( + ) 患者6 个月累积生存率为7 5 ，1 2 个月累 积生存率为6 2 5 ，1 8 个月累积生存率为4 5 8 ，n o t c h 2m r n a 表达( ) 患者6 个月累积生存率为8 7 5 ，1 2 个月累积生存率为7 5 ，18 个月累 积生存率为6 2 5 ，2 4 个月累积生存率为5 4 7 ，n o t c h 2m r n a 表达( + ) 及n o t c h 2m r n a 表达( ) 患者平均生存时间分别为1 9 3 3 月和2 3 0 6 月， n o t c h 2m r n a 表达水平与肝癌患者生存期无关( p = o 3 8 7 ) 。 n o t c h 3m r n a 表达( + ) 患者6 个月累积生存率为7 8 9 ，1 2 个月累 积生存率为6 8 4 ，1 8 个月累积生存率为4 7 4 ，n o t c h 3m r n a 表达( ) 患者6 个月累积生存率为8 1 ，1 2 个月累积生存率为7 1 4 ，18 个月累 积生存率为5 7 1 ，2 4 个月累积生存率为5 0 8 ，n o t c h 3m r n a 表达( + ) 及n o t c h 3m r n a 表达( ) 患者平均生存时间分别为2 0 4 7 月和2 1 1 1 月， n o t c h 3m r n a 表达水平与肝癌患者生存期无关( 尸= o 8 6 9 ) 。 n o t c h 4m r n a 表达( + ) 患者6 个月累积生存率为7 6 5 ，1 2 个月累 积生存率为6 4 7 ，1 8 个月累积生存率为4 1 2 ，n o t c h 4m r n a 表达( ) 患者6 个月累积生存率为8 0 ，1 2 个月累积生存率为6 6 7 ，1 8 个月累 积生存率为5 3 3 ，2 4 个月累积生存率为4 2 7 ，n o t c h 4m r n a 表达( + ) 及n o t c h 4m r n a 表达( ) 患者平均生存时间分别为1 8 9 4 月和1 8 9 3 月， n o t c h 4m r n a 表达水平与肝癌患者生存期无关( 卢o 7 8 4 ) 。 j a g g e d lm r n a 表达( + ) 患者6 个月累积生存率为8 0 ，1 2 个月累 积生存率为6 0 ，1 8 个月累积生存率为4 0 ，j a g g e d lm r n a 表达( ) 患者6 个月累积生存率为8 0 ，1 2 个月累积生存率为7 4 3 ，1 8 个月累 积生存率为5 4 3 ，2 4 个月累积生存率为5 0 9 ，j a g g e d lm r n a 表达( + ) 中文摘要 及j a g g e d lm r n a 表达( ) 患者平均生存时间分别为1 8 4 0 月和2 1 1 9 月， j a g g e d lm r n a 表达水平与肝癌患者生存期无关( p = - 0 5 9 8 ) 。 r b p jm r n a 表达( + ) 患者6 个月累积生存率为7 5 ，1 2 个月累积 生存率为5 8 3 ，1 8 个月累积生存率为5 0 ，r b p jm r n a 表达( ) 患 者6 个月累积生存率为8 2 1 ，1 2 个月累积生存率为7 1 4 ，1 8 个月累 积生存率为5 3 6 ，2 4 个月累积生存率为4 9 7 ，r b p jm r n a 表达( + ) 及r b p jm r n a 表达( ) 患者平均生存时间分别为1 7 8 3 月和2 1 3 0 月， r b p jm r n a 表达水平与肝癌患者生存期无关( p - - 0 8 0 5 ) 。 多因素c o x 风险模型分析结果显示，影响肝癌患者生存率的危险因 素是临床分期( p = - 0 0 0 8 ) ，相对危险度是0 2 4 0 ，9 5 可信区间为 0 0 8 4 - 4 ) 6 8 5 ，未发现患者性别、年龄、肿瘤直径、血清a f p 、h b s a g 阴 阳性、h b e a g 阴阳性、瘤栓或转移、病理分级及n o t c h lm r n a ，n o t c h 2 m r n a ，n o t c h 3m r n a ，n o t c h 4m r n a , j a g g e d1m r n a ，r b p jm r n a 的表达水平与肝癌患者的生存率有明显的相关性。 结论： 1n o t c h lm r n a 在肝细胞肝癌组织中的表达显著高于正常肝组织、癌旁硬 化肝组织及肝腺瘤组织，提示n o t c h l 可能促进肝癌的发生发展，进一步 证实n o t c h 信号通路的活化与肝癌的发生发展密切相关。 2n o t c h 信号通路受体及配体分子基因表达的高低对术后肝癌患者生存期 影响无关，对早期发现肝癌有重要意义。 关键词：肝细胞肝癌；n o t c h 信号通路；实时定量p c r ；生存分析 英文摘要 d e t e c t i o no fe x p r e s s i o na n ds i g n i f i c a n c eo fn o t c hs i g n a l i n g i nh u m a n h e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m ab yu s i n gt h em r n a q u a n t i t a t i v ea n a l y s i s a b s t r a c t o b je c t i v e ：n o t c hs i g n a l i n gp a t h w a yi s a l le v o l u t i o n a r i l yh i g h l y c o n s e r v e dm e c h a n i s mf o rc e l l c e l lc o m m u n i c a t i o n ，w h i c hk e e p se e l l p r o l i f e r a t i o n ，d i f f e r e n t i a t i o na n da p o p t o s i s ，a n dp l a y sa ni m p o r t a n tr o l ei n e m b r y o g e n e s i sa n dm a n yt y p e so f c e l ld i f f e r e n t i a t i o nf a t ed e t e r m i n a t i o n t h e r ea rer e p o r t ss h o w i n gt h a tn o t c hs i g n a l i n gi sa l s oi n v o l v e di nt h e d e v e l o p m e n to fs o m ec a n c e r s t h ed e r e g u l a t i o no fn o a hr e c e p t o r sa n d l i g a n d sa n dt h ea b e r r a n ta c t i v a t i o no fn o t c hs i g n a l i n ga r ef o u n di n a s e r i e so fm a l i g n a n tt u m o r s u n t i ln o w , t h er o l eo fn o t c hs i g n a l i n gi nh c c a n di t su n d e r l y i n gm e c h a n i s ma les t i l lu n k n o w n i nt h i s 咖d y t h er e a l t i m e p c rw a su s e dt oi n v e s t i g a t et h ee x p r e s s i o n a ll e v e l so fg e n e so f n o t c hr e c e p t o r sa n dl i g a n d si nh u m a np r i m a r yh e p a t o c e u u l a rc a r c i n o m a ( h c c ) ，a d j a c e n tn o n - c a n c e r o u sc i r r h o t i ch e p a t i ct i s s u e ，h e p a t i ca d e n o m a t i s s u e sa n dn o r m a lh e p a t i ct i s s u e ，a n dt ou n d e r s t a n dt h er o l eo fn o t c h s i g n a l i n gi nt h ed e v e l o p m e n t a n d p r o g r e s s i o no fh e p a t o c e u u l a rc a r c i n o m a ， a n dt oa n a l y z et h ei n f l u e n c eo ft h es u r v i v a lo fp o s t o p e r a t i v eh c cp a t i e n t s w i t ht h ee x p r e s s i o n a ll e v e l so fg e n e so fn o t c hr e c e p t o r sa n dl i g a n d s m e t h o d s ： 1 s a m p l e sc o l l e c t i o n ：4 0s p e c i m e n so fh c ct i s s u e ，4 0s p e c i m e n so f a d j a c e n tn o n - c a n c e r o u sc i r r h o s i sh e p a t i ct i s s u e ，1 0s p e c i m e n so fh e p a t i c a d e n o m at i s s u e sa n d10s p e c i m e n so fn o r m a lh e p a t i ct i s s u ew e r eo b t a i n e d f r o mt h ef o u r t hh o s p i t a lo fh e b e im e d i c a lu n i v e r s i t yw i t h o u tc l i n i c a l t r e a t m e n tb e f o r eo p e r a t i o n 2t h e e x p r e s s i o n a ll e v e l so f n o t c h lm r n a ，n o t c h 2m r n a ，n o t c h 3 m r n a ，n o t c h4m r n a ，j a g g e d1m r n a ，l 通p jm r n a i nh c c t i s s u e ， a d ja c e n tn o n - c a n c e r o u s c i r r h o s i sh e p a t i ct i s s u e ，h e p a t i ca d e n o m at i s s u e s s u r v i v a li n f o r m a t i o no f p o s t o p e r a t i v eh c cp a t i e n t sw a sa n a l y z e d r e s u l t s ： 1r n l ee x p r e s s i o n a ll e v e l so fn o t c hlm r n a ( p - - 0 0 0 1 ) ，j a g g e d lm r n a 俨0 0 0 3 ) ，r b p - jm r n a 忙0 0 0 5 ) i nh c ct i s s u e sw e r es i g n i f i c a n t l y h i g h e rt h a nt h o s ei nn o r m a ll i v e rt i s s u e ；b u tt h ee x p r e s s i o n a ll e v e l so f n o t c h 2m r n a 俨o 0 6 9 ) ，n o t c h 3m r n a 俨o 5 3 5 ) ，n o t c h 4m r n a 俨0 4 91 ) i nh c c t i s s u ew e r en os t a t i s t i c a ls i g n i f i c a n c ec o m p a r e dw i t h t h o s ei nn o r m a l l i v e rt i s s u e 1 1 1 ee x p r e s s i o n a l1 e v e l so fn o t c h lm r n a ( p = - 0 0 0 0 ) n o t c h 2 m r n a ( p = - 0 0 0 5 ) i nh c ct i s s u e sw e r es i g n i f i c a n t l yh i g h e rt h a nt h o s ei n a d j a c e n tn o n - c a n c e r o u sc i r r h o s i sh e p a t i ct i s s u e ；b u tt h ee x p r e s s i o n a l l e v e l so fn o t c h 3m r n a 俨o 2 0 9 ) ，n o t c h 4m r n a 俨o 0 6 8 ) ，j a g g e d l m r n a 俨o 1 4 1 ) ，r b p jm r n a 俨o 3 8 8 ) i nh c ct i s s u ew e r en o s t a t i s t i c a ls i g n i f i c a n c ec o m p a r e dw i t ht h o s ei na d j a c e n tn o n c a n c e r o u s c i r r h o s i sh e p a t i ct i s s u e t h e e x p r e s s i o n a ll e v e lo f n o t c h lm r n a ( p = - 0 0 3 6 ) i nh c ct i s s u e w a ss i g n i f i c a n t l yh i g h e rt h a nt h a ti nh e p a t i ca d e n o m at i s s u e s ；b u tt h e e x p r e s s i o n a l l e v e l so fn o t c h 2m r n a 俨o 611 ) ，n o t c h 3m r n a p 0 6 9 6 ) ，n o t c h 4m r n a ( e - - o 3 4 3 ) ，j a g g e d lm r n a ( e = - 0 3 3 5 ) ，r b p j m r n a 俨o 7 2 7 ) i nh c ct i s s u ew e r e n os t a t i s t i c a l s i g n i f i c a n c e c o m p a r e dw i t ht h o s ei nh e p a t i ca d e n o m at i s s u e s t h ee x p r e s s i o n a ll e v e lo fj a g g e d lm r n a 俨0 0 3 6 ) i na d j a c e n t n o n 。c a n c e r o u sc i r r h o s i sh e p a t i ct i s s u ew a ss i g n i f i c a n t l yh i g h e rt h a nt h a t i nn o r m a ll i v e rt i s s u e ；b u tt h ee x p r e s s i o n a ll e v e l so fn o t c h lm r n a 6 英文摘要 俨0 5 3 2 ) ，n o t c h 2m r n a 俨o 2 7 5 ) ，n o t c h 3m r n a ( 卢0 9 2 5 ) ，n o t c h 4 m r n a ( p = - 0 12 3 ) ，r b p jm r n a ( 产o 15 2 ) i na d j a c e n t n o n c a n c e r o u s c i r r h o s i sh e p a t i ct i s s u ew e r en os t a t i s t i c a ls i g n i f i c a n c ec o m p a r e dw i t h t h o s ei nn o r m a ll i v e rt i s s u e s ， t h ee x p r e s s i o n a l1 e v e l so f n o t c h lm r n a 俨o 8 8 2 ) ，n o t c h 2m r n a ( p = - 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jm r n ai nh c cw a s i n d e p e n d e n to ns e x ，a g e ，t u m o rd i a m e t e r , s e r u ma r p , h b s a g ，h b e a g ， t h et u m o rt h r o m b o s i so rm e t a s t a s i s ，c l i n i c a ls t a g i n ga n dp a t h o l o g i c a l c l a a s i f i c a t i o n t h ee x p r e s s i o no fn o t c h 2m r n a i nh c cw a si n d e p e n d e n t o ns e x ，a g e ，t u m o rd i a m e t e r , s e b l ma f p , h b s a g ，h b e a g ，t h et u m o r t h r o m b o s i so rm e t a s t a s i s ，c l i n i c a ls t a g i n ga n dp a t h o l o g i c a lc l a a s i f i c a t i o n ， b u tt h ee x p r e s s i o no fn o t c h 2m r n ai nh c cw i t ht h et u m o rd i a m e t e r l a r g e rt h a n5 c m o re q u a lt o5 c mw a ss t r o n g e rt h a nt h a tl e s st h a n5 c m ，a n d w a sp o s i t i v e l yc o r r e l a t e dw i t ht u m o rd i a m e t e r ( ) 产5 0 0 0 ，p = - 0 0 2 5 ； r = 0 3 5 4 ，p = o 0 2 5 ) 3s u r v i v a la n a l y s i so ft h ee x p r e s s i o n a ll e v e l so fg e n e so fn o t c hr e c e p t o r s a n dl i g a n d si np o s t o p e r a t i v eh c cp a t i e n t s ：t h er e s u l to fu n i v a r i a t e s u r v i v a la n a l y s i sw a ss h o w e dt h a tt h ep a t i e n t si nw h o mn o t c hlm r n a 7 n o t c h 3m r n aw a sn e g a t i v e l ye x p r e s s e dh a d21 1 lm o n t h s m e a n s u r v i v a lt i m e ，a n dt h e6m o n t h s c u m u l a t i v es u r v i v a lr a t ew a s81 ，t h e12 m o n t h s c u m u l a t i v es u r v i v a lr a t ew a s 71 4 t h e18m o n t h s 。c u m u l a t i v e s u r v i v a lr a t ew a s5 7 1 t h e2 4m o n t h s c u m u l a t i v es u r v i v a lr a t ew a s 5 0 8 t h ee x p r e s s i o n a ll e v e l so fn o t c h 3m r n aw e r ei r r e s p e c t i v eo fl i f e s p a ni np o s t o p e r a t i v eh c cp a t i e n t s ( p - 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