（卫生毒理学专业论文）纳米二氧化铅对小鼠急性损害作用的研究.pdf

目录 i l l f l l l l f i j l l l l l l l r l r l l u f f l l f f i j l l l l l l f f l l l l r l l l l y 17 7 9 5 0 9 中文摘要 1 英文摘要5 英文缩写1 1 研究论文纳米二氧化铅对小鼠急性损害作用的研究 前言12刖舌- 12 材料与方法13 结果18 附图2 2 附表2 7 讨论3 4 结论3 9 参考文献40 综述 纳米颗粒毒理学效应研究进展4 3 致谢5 5 个人简历56 中文摘要 纳米二氧化铅对小鼠急性损害作用的研究 摘要 目的：随着纳米科技的飞速发展，人们在逐渐认识纳米科技的优点和 潜在巨大经济市场的同时，也逐渐意识到另外一个新的问题，即纳米技术 对人体健康、生存环境和社会安全等方面是否存在潜在的负面影响。纳米 材料进入生命体后，是否会导致特殊的生物和毒理学效应? 这些效应对生 命过程和人体健康是有益还是有害? 目前，对纳米颗粒毒性的研究和评估 远远落后于纳米技术的发展和纳米产品的开发，因此，对纳米材料的健康 损害效应进行研究就具有十分重要的意义。 铅( 1 e a d ，p b ) 是一种常见的环境和职业重金属毒物，可以造成中枢 神经系统、肾脏系统、造血系统和心血管系统等多方面的损害。随着传统 的铅加工工艺过程的改进，纳米铅的应用日益广泛。纳米级铅进入环境的 数量越来越多，有可能对环境和人体健康产生影响。本研究以5 0 n m - - 氧化 铅为研究对象，观察其对小鼠肝肾功能及抗氧化功能的损伤作用，并与常 规尺寸二氧化铅的作用相比较，探讨纳米二氧化铅对小鼠的急性损害作用 及其可能机制，为揭示纳米二氧化铅毒性作用及其生物安全性评价提供科 学依据。 方法： 1 健康昆明种小鼠8 0 只，雌雄各半，体重3 0 3 5 9 ，完全随机分为5 组，每组1 6 只。分别为对照组、普通p b 0 2 组( 2 0 0 m g k g ) 、5 0 n m p b 0 2 低 剂量组( 5 0 m g k g ) 、5 0 n m p b 0 2 中剂量组( 1 0 0 m g k g ) 、5 0 n m p b 0 2 高剂量组 ( 2 0 0 m g k g ) 。灌胃染毒5 天，进行相应项目的检测。 2 用微波消解石墨炉原子吸收法测定血清、肝、肾、脑( 皮层、海马) 中的铅含量。 3 通过测定血清t b i l 、g o t 、g p t 的活性及血清c r 、b u n 的含量， 评价纳米p b 0 2 对小鼠肝肾功能的影响。 4 铅染毒对小鼠机体氧化损伤作用 利用生化法检测大鼠血清、肝、肾和大脑( 皮层、海马) 组织中丙二 醛( m d a ) 含量和超氧化物歧化酶活性( s o d ) 、谷胱甘肽过氧化物酶 中文摘要 ( g s h p x ) 活性；流式细胞仪检测大鼠海马组织内活性氧水平；高效液相 方法检测大鼠海马组织中8 一羟基一2 t - 脱氧鸟苷的含量。 结果： 1p b 0 2 作用后，对小鼠的一般状况 各组实验小鼠全部存活，一般状况良好；染毒组饮水量、进食量有所 减少，个别小鼠体重有所减轻，但没有明显差异；各处理组肝、肾、脑的 脏器系数未见显著性差异。 2p b 0 2 作用后，小鼠血清和各组织中p b 含量的变化 各处理组小鼠血清、肝、肾、皮层、海马组织中p b 含量与对照组相 比，均明显升高( p o 0 1 ) ，并有明显的剂量反应关系；相同剂量情况下， 纳米p b 0 2 处理组小鼠血清、肝、肾、皮层、海马组织中p b 含量与普通p b 0 2 处理组相比均显著升高( p 0 0 1 ) 。 3p b 0 2 作用后，小鼠肝肾功能的变化 3 1 小鼠肝脏功能的变化 各处理组小鼠血清中t b i l 、g o t 与对照组比较均显著升高( p o 0 5 ， p 0 0 1 ) ，并有明显的剂量反应关系；中高剂量组g p t 含量与对照组相比 显著升高( p o 0 1 ) ，低剂量组未见明显差异；相同剂量情况下，纳米p b 0 2 处理后，小鼠血清中t b i l 、g o t 、g p t 含量与普通p b 0 2 处理组相比，均 显著升高( p o 0 1 ) ； 3 2 小鼠肾脏功能的变化 各处理组小鼠血清中b u n 、c r 含量与对照组比较均明显升高( p o 0 5 ， p 0 0 1 ) ，并有明显的剂量反应关系；相同剂量情况下，纳米p b 0 2 处理后， 小鼠血清中b u n 、c r 含量与普通p b 0 2 处理组相比，均显著升高( p o 0 1 ) 。 4p b 0 2 作用后，小鼠的氧化应激状态的变化 4 1 血清中m d a 含量和s o d 、g s h p x 活性的变化 各处理组小鼠血清中m d a 含量与对照组比较显著升高 ( p 0 0 5 ，p 0 0 1 ) ，而s o d 活性显著降低( p o 0 1 ) ；中高剂量组g s h p x 活性与对照组相比显著降低( p o 0 1 ) ，低剂量组未见明显差异。血清中 m d a 含量、s o d 、g s h p x 活性与染毒剂量有良好的剂量反应关系；相同 剂量情况下，纳米p b 0 2 处理后，m d a 含量明显大于普通p b 0 2 处理组 ( p o 0 5 ，p 0 0 1 ) ，而s o d 、g s h p x 的活性明显低于普通p b 0 2 处理组 中文摘要 ( p 0 0 5 ，p 0 0 1 ) 。 4 2 小鼠肝脏m d a 含量和s o d 、g s h - p x 活性的变化 各处理组小鼠肝脏中m d a 含量与对照组比较显著升高( p o 0 1 ) ，而 s o d 活性显著降低( p o 0 1 ) ；中高剂量组g s h p x 活性与对照组相比显著 降低( p o 0 1 ) ，低剂量组未见明显差异。肝脏中m d a 含量、s o d 、g s h p x 活性与染毒剂量有良好的剂量反应关系；相同剂量情况下，纳米p b 0 2 处 理后，m d a 含量明显大于普通p b 0 2 处理组( p o 0 1 ) ，而s o d 、g s h p x 的活性明显低于普通p b 0 2 处理组( p o 0 1 ) 。 4 3 小鼠肾脏m d a 含量和s o d 、g s h p x 活性的变化 各处理组小鼠肾脏中m d a 含量与对照组比较显著升高( p o 0 1 ) ，而 g s h p x 活性显著降低( p 0 0 1 ) ，但普通p b 0 2 处理组g s h p x 活性未见明 显改变；中高剂量组s o d 活性与对照组相比显著降低( p o 0 1 ) ，低剂量 组未见明显差异。肾脏中m d a 含量、s o d 、g s h p x 活性与染毒剂量有良 好的剂量反应关系；相同剂量情况下，纳米p b 0 2 处理后，m d a 含量明显 大于普通p b 0 2 处理组p 0 0 1 ) ，而s o d 、g s h p x 的活性明显低于普通p b 0 2 处理组( p 0 0 1 ) 。 4 4 小鼠脑组织的氧化应激状态 4 4 1 小鼠大脑皮层m d a 含量和s o d 、g s h p x 活性的变化 各处理组小鼠大脑皮层中m d a 含量与对照组比较显著升高( p o 0 1 ) ， 而s o d 和g s h p 活性则显著降低( p o 0 1 ) ；大脑皮层中m d a 含量、 s o d 、g s h p x 活性与染毒剂量有良好的剂量反应关系；相同剂量情况下， 纳米p b 0 2 处理组后，m d a 含量明显大于普通p b 0 2 处理组( p 0 0 1 ) ，而 s o d 、g s h p x 的活性明显低于普通p b 0 2 处理组( p o 0 1 ) 。 4 4 2 小鼠海马组织中m d a 含量和s o d 、g s h p x 活性的变化 各处理组小鼠海马组织中m d a 含量与对照组比较显著升高( p o 0 1 ) ， 而s o d 和g s h p x 活性显著降低( p o 0 1 ) ，但普通p b 0 2 处理组s o d 活 性未见明显改变；海马组织中m d a 含量、s o d 、g s h p x 活性与染毒剂量 有良好的剂量反应关系；相同剂量情况下，纳米p b 0 2 处理后，m d a 含量 明显大于普通p b 0 2 处理组( p o 0 1 ) ，而s o d 、g s h p x 的活性明显低于 普通p b 0 2 处理组( p o 0 1 ) 。 4 4 3 小鼠海马细胞活性氧( r o s ) 的变化 中文摘要 各处理组小鼠海马细胞中r o s 水平与对照组比较显著升高( p o 0 1 ) ， 且有良好的剂量反应关系：相同剂量情况下，纳米p b 0 2 处理后，海马细 胞中r o s 水平明显高于普通p b 0 2 处理组( p o 0 1 ) 。 4 4 4p b 0 2 对海马细胞d n a 的氧化损伤作用 各处理组小鼠海马中8 o h d g d g 比值与对照组相比显著升高 ( p o 0 1 ) ，且有明显剂量反应关系；相同剂量情况下，纳米p b 0 2 处理后， 海马中8 一o h d g d g 比值明显高于普通p b 0 2 处理组( p o 0 1 ) 。 结论： 1 纳米p b 0 2 染毒后，铅可以广泛分布于肝、肾、脑组织中，且随着 染毒剂量的增加，体内铅含量随之增加；相同剂量下纳米p b 0 2 更易进入 体内并在体内蓄积。 2 纳米p b 0 2 染毒后，可对小鼠的肝肾功能产生损害，且纳米p b 0 2 的 损害作用大于普通p b 0 2 。 3 纳米p b 0 2 染毒后，可以使小鼠血液、肝脏、肾脏、脑组织的抗氧化 功能受损，使机体出现氧化性损伤，且随着染毒剂量的增加，其对各组织 氧化损伤作用也随之增强；相同剂量下纳米p b 0 2 的氧化损伤作用大于普 通p b o ，。 关键词：纳米；二氧化铅；脂质过氧化；活性氧；8 羟基脱氧鸟苷； 氧化损伤；小鼠；急性毒性；肝功能；肾功能 英文摘要 s t u d i e so nt h ea c u t e d a m a g e si n d u c e db yn a n o - p b 0 2p a r t i c l e si n m l c e a b s t r a c t o b j e c t i v e ：w i t ht h er a p i dd e v e l o p m e n to fn a n o t e c h n o l o g y , p e o p l e g r a d u a l l yr e a l i z et h eb e n e f i t so fn a n o t e c h n o l o g ya n di t sv a s tp o t e n t i a lm a r k e t e c o n o m y , a l s oc o m et or e a l i z et h a ta n o t h e rn e wi s s u e ：w h e t h e rn a n o t e c h n o l o g y p r e s e n tp o t e n t i a ln e g a t i v ee f f e c t so nh u m a nh e a l t h ，l i v i n ge n v i r o n m e n ta n d s o c i a l s a f e t y , e t c ，d o t h e n a n o p a t i c l e s l e a dt o s p e c i f i cb i o l o g i c a l a n d t o x i c o l o g i c a le f f e c t sw h e nt h e yc o m ei n t ol i v i n go r g a n i s m s ? a r et h e s ee f f e c t s o nl i f e p r o c e s s e sa n dh u m a nh e a l t hb e n e f i c i a lo rh a r m f u l ? a tp r e s e n t ，t h e e v a l u a t i o na n dr e s e a r c ho f n a n o p a r t i c l et o x i c i t y a r ef a rb e h i n dt h e d e v e l o p m e n to fn a n o t e c h n o l o g ya n dn a n o p r o d u c t t h e r e f o r e ，i ti sag r e a t s i g n i f i c a n tf o rn a n o - m a t e r i a l st oc o n d u c tr e s e a r c ho nt h eh e a l t hd a m a g e p b ( 1 e a d ，p b ) i sac o m m o ne n v i r o n m e n t a la n do c c u p a t i o n a lh e a v ym e t a l t o x i n p bc a nc a u s e d a m a g e so fc e n t r a l n e r v o u s s y s t e m ，k i d n e ys y s t e m ， h e m a t o p o i e t i cs y s t e m a n dt h ec a r d i o v a s c u l a r s y s t e m a l o n g w i t ht h e i m p r o v e m e n to ft r a d i t i o n a ll e a d h a n d l i n gp r o c e d u r e ，t h ea p p l i c a t i o n so f n a n o l e a db e c o m ei n c r e a s i n g l yw i d e s p r e a d m o r ea n dm o r en a n o s i z e dl e a d c o m e si n t oe n v i r o n m e n t ，w h h i c hl i k e l yi m p a c to nt h ee n v i r o n m e n ta n dh u m a n h e a l t h i nt h i ss t u d y , 5 0 n ml e a dd i o x i d es e r v e da st h er e s e a r c ho b j e c t ，a n dt h e d a m a g e so fl i v e ra n dk i d n e yf u n c t i o na n da n t i - o x i d a t i o nf u n c t i o ni nm i c ew e r e o b s e r v e da n dc o m p a r e dw i t ht h a to fn o r m a ls i z el e a dd i o x i d e t h ea c u t e d a m a g e si n d u c e db yo fn a n o p b 0 2i nm i c ea n dt h ep o t e n t i a lm e c h a n i s mw a s s t u d i e d t h er e s u l t so fo u rr e s e a r c hw i l lp r o v i d eas c i e n t i f i cb a s i st or e v e a lt h e t o x i ce f f e c t sa n db i o - s a f e t ye v a l u a t i o no fn a n o - l e a dd i o x i d e m e t h o d s ： 1h e a l t h yk u n m i n gm i c e ( 4 0m a l e sa n d4 0f e m a l s ；30 35g ) w e r er a n d o m l y d i v i d e di n t o 5 g r o u p s ( 1 6m i c ep e rt r e a t m e n tg r o u p ) ：t h ec o n t r o lg r o u p ， c o m m o np b 0 2 g r o u p ( 2 0 0 m g k g ) ，50 n m p b 0 2l o w - d o s eg r o u p ( 50 m g k g ) ， 英文摘要 50 n m p b 0 2m i d d l ed o s e g r o u p ( 10 0 m g k g ) ，50 n m p b 0 2h i g h - d o s eg r o u p ( 2 0 0 m g k g ) p b 0 2w a sa d m i n i s t e r e do r a l l yi nd o s e so f0 1m l 10gb o d yw e i g h t ， r e s p e c t i v e l y , o n c ead a ya n df o r5c o n s e c u t i v ed a y s 2t h el e a dc o n c e n t r a t i o n si nt h e s e r u m ，l i v e r , k i d n e y , b r a i n ( c o r t e x ， h i p p o c a m p u s ) w e r em e a s u r e db ya t o m i ca b s o r p t i o ns p e c t r o p h o t o m e t r y 3t h et o t a lb i l i r u b i nl e v e l s ，g o ta c t i v i t y , g p ta c t i v i t y , c ra n db u n l e v e l si ns e r u mw e r em e a s u r e dt oe v a l u a t et h el i v e ra n dk i d n e yf u n c t i o n 4m e a s u r e m e n to fo x i d a t i v es t r e s ss t a t ea f t e rl e a de x p o s u r ei nm i c e t h ea c t i v i t i e so fa n t i o x i d a s e g l u t a t h i o n ep e r o x i d a s e ( g s h p x ) a n d s u p e r o x i d ed i s m u t a s e ( s o d ) ，a n dt h el e v e l so ft h el i p i dp e r o x i d a t i o n ( l p o ) p r o d u c tm a l o n a l d e h y d e ( m d a ) i ns e r u m ，l i v e r , k i d n e ya n dh i p p o c a m p u st i s s u e w e r ed e t e r m i n e db yb i o c h e m i c a la s s a ya c c o r d i n gt ot h em e t h o d sd e s c r i b e di n t h er e f e r e n c e su s i n gc o m m e r c i a lk i t s t h el e v e l so fr e a c t i v eo x y g e ns p e c i e s ( r o s ) i nh i p p o c a m p u so fm i c ew e r ed e t e r m i n e db yf l o wc y t o m e t r y t h el e v e l s o f8 - h y d r o x y 一2 - d e o x y g u a n o s i n e ( 8 - o h d g ) i n h i p p o c a m p u so fm i c e w e r e d e t e r m i n e db yh p l c r e s u l t s ： 1t h ee f f e c t so f p b 0 2o nt h eg e n e r a ls i t u a t i o no fm i c e a l lm i c ew e r es t a ya l i v ei ne a c hg r o u p ；t h eb o d yw e i g h to fi n d i v i d u a lm i c e w a ss l i g h t l yr e d u c e d ，b u tn os i g n i f i c a n td i f f e r e n c eb e t w e e nt h et r e a t m e n t g r o u p sa n dt h ec o n t r o lg r o u p t h e r ei sn os i g n i f i c a n td i f f e r e n c ei no r g a n c o e f f i c i e n to ft h el i v e r k i d n e ya n db r a i ni ne a c ht r e a t m e n tg r o u pc o m p a r e d w i t ht h ec o n t r o lg r o u p 2t h e c h a n g e so f p bl e v e l si ns e r u m ，l i v e r , k i d n e ya n db e a i n t h ep bl e v e l si ns e r u m ，l i v e r , k i d n e y , c e r e b r a lc o d e xa n dh i p p o c a m p u so f m i c ei ne v e r yt r e a t m e n tg r o u pw e r es i g n i f i c a n t l yh i g h e rt h a nt h a to ft h ec o n t r o l ( p 0 01 ) ，a n dt h e r ew e r eg o o dd o s e - r e s p o n s er e l a t i o n s h i pb e t w e e np b c o n c e n t r a t i o na n dt h ed o s e a tt h es a m et r e a r m e n td o s e ，p bc o n c e n t r a t i o ni n l i v e r , k i d n e y , c e r e b r a lc o r t e xa n dh i p p o c a m p u so f m i c ei nn a n o p b 0 2t r e a t m e n t g r o u pw e r es i g n i f i c a n t l yh i g h e rt h a nt h a to ft h ec o m m o np b 0 2t r e a t m e n tg r o u p ( p o 0 1 ) 一一- 6 英文摘要 3t h ee f f e c t so fp b 0 2o nt h el i v e ra n d k i d n e yf u n c t i o ni nm i c e 3 1t h e c h a n g e so fl i v e rf u n c t i o ni nm i c e t h el e v e l so ft o t a lb i l i r u b i n ，g o ti ns e r mo fm i c ei ne v e r yt r e a t m e n t g r o u pw e r es i g n i f i c a n t l yh i g h e rt h a nt h a to ft h ec o n t r o l ( p o 0 5 ，p 0 01 ) ，a n d t h e r ew e r eag o o dd o s e r e s p o n s er e l a t i o n s h i pb e t w e e np bc o n c e n t r a t i o na n dt h e p bd o s e ；t h el e v e l so fg p ti nt h em i d d l ea n d h i g h d o s e g r o u p w e r e s i g n i f i c a n t l yh i g h e rt h a nt h a to ft h ec o n t r o l ( p 0 01 ) ，b u tn os i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e sb e t w e e nl o wd o s eg r o u pa n dt h ec o n t r o l g r o u p a tt h es a m e t r e a r m e n td o s e ，t h el e v e l so ft o t a lb i l i r u b i n ，g o ta n dg p ti ns e r u mo fm i c ei n t h en a n o - p b 0 2t r e a t m e n tg r o u pw e r e s i g n i f i c a n t l yh i g h e rt h a n t h a to ft h e c o m m o np b 0 2t r e a t m e n tg r o u p ( p o 0 1 ) 3 2t h e c h a n g e so f r e n a lf u n c t i o ni nm i c e t h el e v e l so fb u na n dc r e a t i n i n ei ns e r u mo fm i c ei ne v e r yt r e a t m e n t g r o u pw e r es i g n i f i c a n t l yh i g h e rt h a nt h a to ft h ec o n t r o l ( p 0 0 5 ，p 0 0 1 ) ，a n d t h e r ew e r eag o o dd o s e r e s p o n s er e l a t i o n s h i pb e t w e e np bc o n c e n t r a t i o na n dt h e p bd o s e a tt h es a m et r e a r m e n td o s e ，t h el e v e l so fb u na n dc r e a t i n i n ei n s e r u mo fm i c ei nt h en a n o - p b 0 2t r e a t m e n tg r o u pw e r es i g n i f i c a n t l yh i g h e rt h a n t h a to ft h ec o m m o np b 0 2t r e a t m e n tg r o u p ( p o 0 1 ) 4t h ee f f e c t so fp b 0 2o nt h eo x i d a t i v es t r e s sl e v e l si nm i c e 4 1t h e c h a n g e so ft h em d a l e v e l sa n dt h es o d ，g s h - p xa c t i v i t i e si n s e r u m t h em d al e v e l si ns e r u mo fm i c ei n e v e r yt r e a t m e n tg r o u pw e r e s i g n i f i c a n t l yi n c r e a s e d ，w h i l et h es o d a c t i v i t i e sw e r es i g n i f i c a n t l yd e c r e a s e d c o m p a r e dw i t ht h ec o n t r o lg r o u p ( p 0 o1 ) ；t h eg s h p xa c t i v i t i e si nt h em i d d l e a n dh i g hd o s eg r o u pw e r es i g n i f i c a n t l yd e c r e a s e dc o m p a r e dw i t ht h ec o n t r o l ( p 0 01 ) ，b u tn os i g n i f i c a n td i f f e r e n c e sb e t w e e nl o wd o s eg r o u pa n dt h ec o n t r o l g r o u p t h e r ew a sag o o dd o s e - r e s p o n s er e l a t i o n s h i pb e t w e e nt h em d al e v e l s ， s o d ，g s h - p xa c t i v i t i e si ns e r u ma n dt h ep bd o s e i nt h en a n o - p b 0 2t r e a t m e n t g r o u p ，t h em d al e v e l s w e r es i g n i f i c a n t l yl o w e ra n dt h e s o d ，g s h p x a c t i v i t i e dw a ss i g n i f i c a n t l yh i g h e rt h a nt h a to ft h ec o m m o np b 0 2t r e a t m e n t g r o u pa tt h es a m et r e a t m e n td o s e ( p 0 0 5 ，p o 01 ) 一 7 荚文摘要 4 2t h ec h a n g e so ft h em d al e v e l sa n dt h es o d ，g s h p xa c t i v i t i e si n l i v e r t h em d al e v e l so fl i v e r i ne v e r yt r e a t m e n tg r o u pw e r es i g n i f i c a n t l y i n c r e a s e d ，w h i l et h es o d a c t i v i t i e sw e r ed e c r e a s e dc o m p a r e dw i t ht h ec o n t r o l g r o u p ( p o 0 1 ) ；t h eg s h p xa c t i v i t i e si nt h em i d d l ea n dh i g hd o s eg r o u p w e r e s i g n i f i c a n t l yd e c r e a s e dc o m p a r e dw i t ht h ec o n t r o l ( p o 0 1 ) ，b u tn os i g n i f i c a n t d if f e r e n c e sb e t w e e nt h el o wd o s eg r o u pa n dt h ec o n t r o lg r o u p t h e r ew a sa g o o dd o s e r e s p o n s er e l a t i o n s h i p b e t w e e nt h em d al e v e l s ，s o d ，g s h - p x a c t i v i t i e si nl i v e ra n dt h ep bd o s e i nt h en a n o p b 0 2t r e a t m e n tg r o u p ，t h em d a l e v e l sw e r e s i g n i f i c a n t l y l o w e ra n dt h es o d ，g s h p xa c t i v i t i e dw a s s i g n i f i c a n t l yh i g h e rt h a nt h a to f t h ec o m m o np b 0 2t r e a t m e n tg r o u pa tt h es a m e t r e a t m e n td o s e ( p o 01 ) 4 3t h ec h a n g e so ft h em d al e v e l sa n dt h es o d ，g s h p xa c t i v i t i e si n k i d n e y s t h em d al e v e l si nk i d n e yo fm i c ei ne v e r yt r e a t m e n tg r o u pw e r e s i g n i f i c a n t l yi n c r e a s e d ，w h i l et h eg s h p xa c t i v i t i e sw e r ed e c r e a s e dc o m p a r e d w i t ht h ec o n t r o lg r o u p ( p 0 01 ) h o w e v e r , t h e r ew e r en os i g n i f i c a n td i f f e r e n c e s b e t w e e nt h ec o m m o np b 0 2g r o u pa n dt h ec o n t r o lg r o u p t h es o d a c t i v i t i e si n t h em i d d l ea n dh i g hd o s eg r o u pw e r es i g n i f i c a n t l yd e c r e a s e dc o m p a r e dw i t ht h e c o n t r o l ( p 0 01 ) ，b u tn os i g n i f i c a n td i f f e r e n c e sb e t w e e n t h el o wd o s eg r o u pa n d t h ec o n t r o lg r o u p t h e r ew a sag o o dd o s e - r e s p o n s er e l a t i o n s h i pb e t w e e nt h e m d al e v e l s ，s o d ，g s h p xa c t i v i t i e si nk i n d e ya n dt h ep bd o s e i nt h e n a n o p b 0 2t r e a t m e n tg r o u p ，t h em d a l e v e l sw e r es i g n i f i c a n t l yl o w e ra n dt h e s o d ，g s h p xa c t i v i t i e dw a ss i g n i f i c a n t l yh i g h e rt h a nt h a t o ft h ec o m m o n p b 0 2t r e a t m e n tg r o u pa tt h es a m et r e a t m e n td o s e ( p o 01 ) 4 4t h eo x i d a t i v es t r e s si nb r a i nt i s s u e 4 4 1t h ec h a n g e so ft h em d al e v e l sa n dt h es o d ，g s h - p xa c t i v i t i e si n c e r e b r a lc o r t e x t h em d al e v e l si nc o r t e xo fm i c ei ne v e r yt r e a t m e n tg r o u pw e r e s i g n i f i c a n t l yi n c r e a s e d ，w h i l et h es o da n dg s h - p xa c t i v i t i e sw e r ed e c r e a s e d c o m p a r e dw i t ht h ec o n t r o lg r o u p ( p o 01 ) t h e r ew a sag o o dd o s e - r e s p o n s e 8 英文摘要 r e l a t i o n s h i pb e t w e e nt h em d al e v e l s ，s o d ，g s h p xa c t i v i t i e si nc o r t e xa n d t h ep bd o s e i nt h en a n o p b 0 2t r e a t m e n tg r o u p ，t h em d al e v e l sw e r e s i g n i f i c a n t l yl o w e ra n dt h es o d ，g s h - p xa c t i v i t i e dw a ss i g n i f i c a n t l yh i g h e r t h a nt h a to ft h ec o m m o np b 0 2t r e a t m e n tg r o u pa tt h es a m et r e a t m e n td o s e ( p o 0 1 ) 4 4 2t h ec h a n g e so ft h em d al e v e l sa n dt h es o d ，g s h p xa c t i v i t i e si n h i p p o c a m p u s t h em d al e v e l si nh i p p o c a m p u so fm i c ei ne v e r yt r e a t m e n tg r o u pw e r e s i g n i f i c a n t l yi n c r e a s e d ，w h i l et h es o d a n dg s h - p xa c t