（有机化学专业论文）光学活性胺类的不对称合成.pdf

上海大学硕士学位论文 摘要 1 本文从潜手性酮l a - d 出发，与r - 或s 甜苯乙胺反应生成亚胺2 a - d ， 然后在一7 8 下用n a b i - h 还原为胺3 a - d ，然后在p d c 催化下，用甲酸铵氢解， 生成光学活性胺钿一d 。 当采用含有双键的潜手性酮1 e 时，经相同的反应步骤，却不能得到对应 的产物4 e ，双键在3 e 用甲酸铵氢解的同时也被还原，生成饱和的光学活性胺 5 。 讨论了亚胺化的时问长短对产物2 a - d 的e z 异构体比例的影响，且发现 降低还原温度可提高立体选择性。并讨论了受物l a - d 的结构对反应立体选择性 的影响。 2 以外消旋的2 甲基环己酮( 1 f ) 和甜苯乙胺为原料，经过与合成4 a d 同样的3 步反应，可合成2 甲基环己胺( 4 f ) 。通过对中间产物3 f 的h p l c 和 1 h 以r 两个方面对反应的立体化学进行了评价。并讨论了产物2 甲基环己胺 ( 4 f ) 的立体化学。 3 发现樟脑( 1 9 ) 与洳苯乙胺反应生成亚胺2 h 产率较低，如果改用苄胺， 则能与樟脑( 1 9 ) 顺利反应。可按与以上相同的步骤合成光学活性的莰胺( 4 9 ) ， 产物以e x o 构型为主。比较了甜苯乙胺与苄胺的反应的差异，以及使用l e w i s 酸啊c 1 4 及b f 3 e t 2 0 的不同，且讨论了反应的立体化学。 4 发现了在外消旋( 1 9 ) 樟脑与光学活性m 苯乙胺反应时有动力学拆分 现象。由于樟脑( 1 9 ) 两个异构体反应速率的差异，可以对原料樟脑( 1 9 ) 进 行拆分，e e 值2 l 。 全部合成过程不用昂贵试剂，不用加压。立体选择性在中等以上。除了采 用a - 苯乙胺合成4 9 时产率较低之外，合成其他胺类( 4 a - d ，4 f , 5 ，以及用苄胺 合成4 9 ) 的3 步反应的总产率为3 9 - 5 0 。 本文对有关化合物的1 hn m r 进行了较深入的讨论。 关键词：不对称合成，光学活性胺，苯乙胺，动力学拆分 上海大学硕士学位论文 a b s t r a c t 1 o p t i c a la c t i v ea m i l 尬s4 a _ dw e r e 印q 枷i nt h r e es t e p s p r o c h i r a lk e t o n e s 1 a dr e 锄：t 蛆、】i r i t hr - 0 1 s - a - p h e n y le t h y l a m i n et of o r mi m i n e s2 a d ar e d u c t i o no f i m i n e s2 a - dw i t hn a b h 4b r o u g h ti n t oc o m p o u n d s3 a d a m i n e s4 a - dw e r e o b t a i n e di nh y d r o g e n o l y s i so f 3 a - dw i t hh c 0 2 n h 4a n dp d cw a sa sc a t a l y s t c o m p o u n d s4 ew a sn o tf o u n dw h e nt b es a m er e a c t i o n sw e r ec a r r i e df o r s u b s t r a t el ei nw h i c hc = cd o u b l eb o n de x i s t e d i tw a sb e c a u s et h ed o u b i cb o n dw a s r e d u c e db yh c 0 2 n i - ha ss o o na sh y d r o g e n o l y s i so f3 e s ot h es a t u r a t e da m i n e5 w a so b t a i n e d t h el e n g t ho f r e a c t i o nt i m eo f i m i n a t i o np l a y e da l li m p o r t a n tr o l ef o r t h eo f e z s e l e c t i v i t ya n dt h es t e r e o s e l e c t i v i t yw o u l db ei m p r o v e di fl o w e rt e m p e r a t u r ew o u l d b ea v a i l a b l ei nt b er e d u c t i o np r o c e s s 2 s t e r e o c h e m i s t r yo ft h er e d u c t i o np r o c e s sw a sa s s e s s e db ym e a n so ft h e i - i p l ca n d1 hn m ro f c o m p o u n d 3 f n e s t e r e o c h e m i s t r y o f 2 - m e t h y l c y c l o h e x a n a m i n e ( w a sa l s od i s c u s s e d 3 al o w e ry i e l do fi m i n e2 hw a sf o u n di nt h er e a c t i o no fc a m p h o rog ) a n d a - p h e n y le t h y l a m i n e n l er e a c t i o nc o u l db ei m p r o v e dw h e nb e n z y l a m i n ew a su s e d i n s t e a do fa - p h e n y le t h y l a m i n e 1 1 i em a j o ri s o m e ro fb o r n a m i n e ( 4 9 ) w a se x o - c o n f i g u r a t i o n 皿ed i f f e r e mb e h a v i o ro fb e n z y l a m i n ca n da - p h e n y le t h y l a m i n e a sw e l la s l e w i sa c i dt i c l 4a n db f 3 e t 2 0w e r ed i s c u s s e d 1 1 1 es t e r e o c h e m i s t r yw a sa l s o s t n d i e d 4 d y n a m i cr e s o l u t i o np h e n o m e n o nw a sf o u n di nt h er e a c t i o no fr a c e m i c c 锄1 p h o r ( 1 9 ) a n da - p h e n y le t h y l a m i n e r a c e m i cc a m p h o ro g ) c o u l db er e s o l v e d b e c a u s et w oe n a n t i o m e r so fc a m p h o r ( 1 9 ) r e a c t 谢t ha no p t i c a la c t i v ea - p h e n y l e t h y l a m i n ei nd i f f e r e n tr a t e s a l lt h er e a t i o np r o c e s s e sw e r ec a r r i e do u ti na t o m s p h e r ep r e s s u r ea n dc o s t l y c h e m i c a l sw e r en o tu s e d m e d i u mo rb e t t e rs t e r e o s e l e e t i v i t yw a sf o u n d o v e ra l l y i e l d sw e r e3 9 5 0 e x p e c tb o m a m i n e ( 4 9 ) p r 印砌f r o mc t - p h e n y le t h y l a m i n e t b e1 hn m r - s p e c t r u m sw e r ed i s c u s s e di nd e t a i l k e yw o r d s ：a s y m m e t r i c a ls y n t h e s i s ，o p t i c a la c t i v ea m i n e ，a - p h e n y le t h y l a m i n e ， d y n a m i cr e s o l u t i o n 上海大学硬士学位论文 原创性声明 本人声明：所呈交的论文是本人在导师指导下进行的研究工作。 除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已发 表或撰写过的研究成果。参与同一工作的其他同志对本研究所做的 任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 签名： 至三垒 日期： 皇z ：笸：f f 本论文使用授权说明 本人完全了解上海大学有关保留、使用学位论文的规定，即： 学校有权保留论文及送交论文复印件，允许论文被查阅和借阅；学 校可以公布论文的全部或部分内容。 ( 保密的论文在解密后应遵守此规定) 签名： 2 趣导师签名：1 二查坠 日期： 1 2 ：z ：笸 上海大学硕士学位论文 绪论 手性是普遍存在于生物界的一种现象，生命现象依赖于手性的存在和手性 的识别。例如海螺的螺纹和藤科植物的缠绕方式都是右旋的，蛋白质和d n a 双链的螺旋也是右旋的，天然存在的糖是d 构型的，而氨基酸则是l 构型的。 对映体间除了个别物理性质( 如旋光) 存在差别外，其它物理和化学性质都相 同，因而往往被看作是同一种物质。然而生命体内的分子识别体系却能对两个 对映异构体进行区分，因而对映异构体在生物体内的作用和反应往往存在明显 差别。例如，巴比妥类药物5 乙基5 一( 1 ，3 - 二甲基) 丁基巴比妥( d m b b ) 和n 一甲 基5 丙基5 苯基巴比妥( m p p b ) ，其( 十异构体具有抗惊厥活性，而( + ) - 异构体 则具有促惊厥活性【1 j 。 ( s ) - ( = ) - d m b b ( r ) 。( - ) m p p b o 因此，由于对映体之间生理活性的差异，美国f d a 在1 9 9 2 年发布了手性 药物的指导原则，要求申报手性药物时，对每一个对映体的药理作用、毒性和 临床效果都要叙述清楚。9 0 年代以来，从单一对映异构体形式进入市场的手性 药物的种类和销售额剧增。据资料统计，1 9 9 4 年已达4 5 2 亿美元，到2 0 0 0 年 全球单一手性药物的销售额已超过1 2 0 0 亿美元，占全球药物市场的三分之一， 而且呈继续增长之势 2 1 。由于手性药物的巨大市场，已经吸引了学术界、工业 界的很大的关注，并在国际上兴起了手性技术的热潮。因此，制备手性化合物 和发展其方法成为现今研究的热点之一。 制备手性化合物的方法有很多，主要方法有 1 拆分； 2 以天然手性物质为起始物： 3 不对称合成。 上海大学硕士学位论文 手性源的合成是以天然手性物质为原料，经构型保持或构型转换等化学反 应合成新的手性化合物。糖类、有机酸、生物碱、氨基酸、萜类或甾族化合物 等手性物质在自然界含量十分丰富，光学纯度高，是常用的手性源。在手性合 成中，是良好的手性试剂和手性配体。 由于原料的立体化学决定了产物的立体化学，所以获得所希望的异构体的 手性原料成为这种方法的关键。尽管大自然为我们提供了众多的手性物质，但 毕竟其种类和数量都有限，因此，在手性合成方面受到了很大的限制。 光学活性除草剂苯氧基丙酸乙酯是以乳酸的衍生物为原料合成的【3 】。 。乒愿+ 。膨。u c 气夥。 不对称合成是一个底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量的生成 立体异构产物的途径转化为手性单元的过程。也就是说，潜手性化合物，在手 性物质的影响或作用下，生成立体异构的化合物。手性物质一般可以认为是手 性助剂、手性试剂和手性催化剂三种。因此，不对称合成相应地可以分为：使 用手性助剂的不对称合成，使用手性试剂的不对称合成和使用手性催化剂的不 对称合成。 1 ) 使用手性助剂的不对称合成 使用手性助剂的不对称合成在不对称合成中有着很多的应用。通过手性助 剂的手性中心在反应时的诱导作用，来合成手性化合物，手性助剂在反应完后， 可以通过水解或还原裂解等方法而部分或全部脱除。手性的脯氨醇在反应中就 起这种手性助剂的作用 4 1 。 耻c o z 呲等 l d a r 2 x r 2 。+ 9 k h hr i h 上海大学硕士学位论文 2 ) 使用手住试剂的不对称合成 使用手性试剂的不对称合成，是指潜手性化合物在手性试剂的作用下生成 有光学活性的产物，这种方法不同于使用手性助剂的合成法，手性试剂不与底 物相连接。( ) - 甜蒎烯衍生的手性硼试剂用于制各前列腺素中间体就是采用了这 种方法f 5 1 。 二勺筹厶詈薛。h 3 ) 使用手性催化剂的不对称合成 k a g a n 等以天然酒石酸为原料成功地合成了手性双膦配体d i o p ，拉开了不 对称合成催化反应研究的序幕。之后，各种各样的手性配体和新的不对称反应 如雨后春笋般的出现，除了不对称催化氢化反应外，烯丙醇的不对称环氧化、 不对称d i e l s a l d e r 反应、环丙烷化反应、偶联反应、不对称氢甲酰化反应、硫 醚的不对称反应、不对称异构化反应等多种不对称合成反应都取得了很大的进 展。以烯丙醇为底物，使用手性钛( ) 络合物的s h a r p l e s s 不对称环氧化在不对 称催化领域是一个重要的发现，已成为不对称合成中的经典方法【6 】。 t j ( o t , r m , t - b u o o h 。( + ) - d e t 催化不对称合成现已不仅仅局限于实验室内的研究，也已被成功地应用于 工业生产忉。日本高砂公司利用n o y o r i 8 1 手性催化剂b i n a p r h ( i ) 使烯丙胺不 对称异构化，生产( ) - 薄荷醇。 ( s ) - b i n a p - r h ( i ) n ( c 2 h 也 3 ( - ) - 薄荷醇 9 9 d s ) ，最后得到( s ) 氨基酸。 ab r u c l a n a l 0 4 州。麓 x c j a c o b s e n 等1 5 】研究了邻羟苯亚甲基亚胺衍生物非金属催化剂对不对称的 s t r e c k c r 反应的促进影响。在催化剂的存在下，h c n 对亚胺的加成，再经过水 解、脱甲酰化制得( r ) 叔亮氨酸，总收率可达7 4 ，e e 值大于9 9 。通过不对 称合成方法可以得到好的光学产率，但因所用的催化剂价格昂贵，不适合大量 生产。 o n 、p h 1 4m 0 1 c a t a l y s i s h n 瓦知 1 h c i ( c o n c )；| h 2 2 h 2 p d - c m e o h 刁 c o o h l 对于侧链的立体选择性诱导反应，主要是通过一些反应模板1 6 】来进行不对称合 成。关于氨基酸侧链的逆合成分析见下图。氨基酸a 可以通过甘氨酸阴离子合 成子b 与亲电试剂r + 或者通过亲核试剂r 一加成到亚胺c 上。此外，碳碳键的 形成还可以通过自由基或卡宾的反应，以及烯烃加成到a 羧基亚甲铵叶立德d 而形成四氢吡咯- 2 羧酸酯e 。 6 之，泽姚 一芝 孥呱 瓣一m 和 上海大学硕士学位论文 om o 少。r 上 n a o 。r l 产。r n e c o r e y 小组17 】报道了用化合物i 与m i c h a e l 受体的对映选择性的催化加成 反应。通过类似于s c h w e s i n g e r 碱催化的反应，可以获得6 1 8 9 e e 的s 一或 r 型的产物。 r 啵一n v c 咖u t 一一喜翥 呲= n 丫c 。o b u ：o r c = n - 蛊基：、 1 洲2 d 2 140 o r - 7 8 c ( s ) 一 q x ：a ( r ) 一 q x ：b a b 而将一个手性化合物转变成目标结构则比使用手性助剂进行不对称合成更 为直接。基础的手性氨基酸合成子包括丙氨酸一p 阳离子a ，阴离子b 和自由基 c 。他们通常可以从丝氨酸、半胱氨酸和天冬氨酸的衍生物获得。然后再由这些 中间体转化得到取代的丙氨酸d 。甲酰甘氨酸e 及其类似物同样可队从丝氨酸 和半光氨酸的衍生物获得，同时e 也可以看作是卡宾体丙氨酸的合成子。 7 。褡 r h 上海大学硕士学位论文 i r 丫洲 n h 2 d 丝氨酸 半胱氨酸 天冬氨酸 近几年来，我们课题组采用简单易得的手性诱导试剂r - 或s o 【_ 苯乙胺来合 成光学活性的氨基酸“8 1 。所以，我们根据现有的实验条件，决定仍然使用光学 活性a 苯乙胺和潜手性或手性的酮反应生成亚胺，经过n a b i 4 不对称还原以及 氢解以后得到光学活性的胺。 8 上海大学硕士学位论文 第一章 由甲基酮不对称合成非环状脂肪族光学活性胺 手性胺类化合物是一类重要的有机化合物，在生物化学及药物合成中有广泛 应用。手性胺类有机化合物是一类广泛存在于自然界的天然产物，对有机合成、 生物化学和药物化学等领域有重要意义。例如，在有机合成中，方便易得的光学 纯胺类化合物作为手性源试剂常被用作外消旋体的拆分齐 ( r e s o l v i n ga g e n t s ) 1 9 1 ； 在不对称反应中，常用作手性辅助剂( e h i r a la u x i l i a r i e s ) 和手性催化剂( c h i r a l c a t a l y s t s ) 2 0 ；在天然产物和药物合成中，常用作手性原料和手性中间体口1 】阉。因 此应用不对称合成来制备光学活性的胺类，近年提出了多种方法彻。而通过亚 胺的不对称还原，是制备手性胺类化合物重要方法之一。这方面的开创性工作由 k a g a n 开始口8 】四。他们率先尝试了用r h ( i ) 手性膦催化剂对潜手性亚胺进行催 化氢化，但是催化剂活性很低，得到的手性胺也仅有中等程度的e e 值。目前，通 过对催化剂和反应条件的改进，从亚胺合成手性胺已经有了不少的成功的例子 【3 0 】【3 1 1 。 1 亚胺不对称加成 有机金属亲核试剂对c = n 双键的1 ，2 加成是制备胺类的广泛采用的方法。 r - p h 仍嘲一柚r 卧l * l l a i 删4 - m e p i l p h 兰 h n 人o “ 三 = a r 、h 2 d e 8 b 帅1 9 5 r 、l 恤r c h t o m a t o g r a p h y 1 ，3 偶极环加成是合成五员含氮杂环的有效方法f 3 2 】。在多样性导向合 ( d i v e r s i w - o r i c n t e ds ) ，l 】_ t l l e s i s ) 中有着广泛的应用口3 1 。例如，g r i g g 等口叼报道串联l ，3 偶极的不对称环加成所给出产物的e e l 9 5 。 r r m 0 7 垒c , e c l 2 t 1 巩4 r 鼯8 4 州d e e 9 卜瞒 上海大学硕士学位论文 2 亚胺的不对称还原 亚胺的还原反应也是制备胺类化合物的重要方法，主要包括催化氢化和化 学还原两个方面。催化氢化类似于亚胺的加成反应，如果在无选择性的催化剂 的作用下，催化加成产物总是外消旋的；只有在手性催化剂的作用下，氢化才 有可能生成手性化合物。化学还原是有机合成常用的方法，氢化铝锂、金属硼 氢化物嗍【3 司等是常用的还原剂。随着手性技术的发展，用手性试剂或手性催化 剂诱导的亚胺不对称还原成为近年来研究的热点口7 】。例如，b u c h w a l d t 3 1 1 等对 毒芹碱等生物碱的前体亚胺不对称氢化，值为9 9 。i r e l a n d 4 2 4 3 i j 究组用 p m h s ( p o l y m e t h y l h y d r o s i l o x a n e ) 作还原剂，选择性地将亚胺还原成手性胺，他 们仔细研究了催化剂手性配体和值的关系，发现s n ( o t f ) 2 、z n ( o t f f 2 、 i n ( o t f ) 3 、c d ( c h b ) 是很好的催化剂，联二萘酚( r ) 一3 是很好的手性配体。在 s b ( o t f ) 2 l 催化下，e e 值为4 0 为此，他们对配体l 进行修饰，在3 - 和3 一 位引入溴原子，c e 值提高到了6 0 。 p h m s ( 1e q ) ，m e o h p h b k n h p h c h 3 ( r ) 一3 注意到亚胺的不对称还原在合成手性胺具有重要的作用，我们也采用潜 手性的酮l a - d 为原料，先与光学活性的甜苯乙胺反应生成亚胺2 a - d ，再经过 n a b h 4 还原生成m 取代的光学活性胺3 a 司，最后在p d c 催化下用甲酸铵氢 解，便可得到目标产物光学活性的胺4 a 司。但是当以含有双键的酮 e 为原料 时，却不能得到相应的产物4 e ( r = ( c h 3 ) 2 c = c h c h 2 c h 2 ) ，在最后一步3 e 用 甲酸铵氢解的同时，双键也被还原，生成产物5 ，如s c h e m e1 - 1 。 1 0 飞八 附 上海大学硕士学位论文 r 一( c h d j c - - ( c h 3 ) 2 c h 一 ( c h 3 ) 2 c h c h 2 c h 3 c h 2 - - p h h n j h i 。吖 ，人 3 宣- d 4 a 4 1 h c 0 2 n h 4 * i + 、 p d c 5 s c h e m e1 - 1 从潜手性酮类( 1 a - e ) 合成光学活性胺类( 4 a - d 及5 ) 1 1 实验结果 1 1 1 亚胺的合成 在制备亚胺2 a 时，我们尝试了不同的催化剂、不同的反应温度和时间，结 果如t a b l e l - 1 所示。 t a b l e1 - 1 亚胺2 a 的合成条件对产率的影响 在二氯甲烷回流的条件下，以l e w i s 酸t i c h 作催化剂，相比其他的反应条 件，具有反应温度低、反应时间短、产率较高等优点，所以在制备其他亚胺2 b - e 时，我们也采取了相同的制备条件。 骂 人会 厶一 生一 一 上海大学硕士学位论文 1 1 2 用n a b h 还原亚胺 我们将上述亚胺2 a 为原料，无水乙醇为溶剂，在- 7 8 下用n a b 凰还原， 反应3 个小时后( 具体反应时间如t a b l e1 2 所示) ，然后自然升温，在萃取和 柱层析等后处理过程后，得到无色液体3 a 。 t a b l el - 2n a b h 4 还原亚胺2 a 的反应时间与生成钿的产率的关系 反应时间( h ) 产率( ) 根据t a b l e1 - 2 的结果，我们还原2 b - e 时采取相同的条件。 1 。1 。3 甲酸铵一钯碳氢解 在官能团保护基的脱除应用上，甲酸铵催化转移氢化反应可在温和条件下 选择性地脱去苄氧羰基、o 苄基、o 烯丙基f 4 5 1 以及n - 苄基1 4 6 1 。因此，我们发 现在相似的条件下甲酸铵用p d c 催化，也能够很好地氢解脱去n 上的c 【苯乙 基，生成光学活性的胺。在反应时间方面，合成4 a d 时，我们根据经验用了3 个小时，而采用相同的反应时间来氢解3 e 时，我们未能得到双键保留的产物。 考虑到甲酸铵的升华性质，在氢解时我们使用了过量的甲酸铵。由于发现3 e 中的双键同时被甲酸铵还原，我们就减少了甲酸铵的用量( 甲酸铵与3 e 的投料 比由1 0 ：1 减少为5 ：1 ) 并缩短了反应时间( 由3 h 减少为l h ) ，但最后得到的还 是双键被还原的产物5 。 1 2 关于反应立体选择性的讨论 1 2 1 亚胺化反应时间对立体选择性的影响 酮t a e 与n 苯乙胺在二氯甲烷回流条件下反应，生成的亚胺2 a - e ，可能 有b 和z - 两种构型。见s c h e m e1 - 2 。 s c h e m e l - 2 亚胺2 的e - z 异构体 1 2 上海大学硕士学位论文 根据产物2 a 的1 hn m r 谱上的1 3 5 及1 3 8 ( 对应于洳乙苯基上的甲基) 两组峰的比例，我们发现，当反应时间由2 小时延长到3 小时，e z 异构体的 比例由3 ：1 提高到6 ：1 ，见f i g u r e1 - 1 。但当反应时间延长到4 小时的时候，立 体选择性不见进一步改进，而且副产物增多，产率下降，见t a b l e1 - 3 。由此我 们认为，反应时间应以3 小时为宜。因此，酮1 b _ e 合成亚胺的反应都采取回流 3 小时。经试验，亚胺的合成在室温下不能顺利进行。 善篙 li 忑? i - 、n 广 喜篝： li l i 反应2 h 时产物中的e z 比 反应3 h 时产物中的e z 比 f i g u r e1 1 从1 hn m r 看反应时间对立体选择性的影响 t a b l e - 3 合成亚胺2 a 的反应时间与e z 异构体比例、产率的关系 1 2 2 还原温度对立体选择性的影响 用n a b h 4 还原亚胺2 生成n 取代的光学活性胺3 ，是决定产物4 立体化学 的最关键步骤。根据我们的经验，用n a b h 4 还原所达到的立体选择性明显优于 p d ，c 催化氢化1 8 1 。而这种立体选择性当反应温度降低时会变得更高。这一点 可以从t a b l e1 4 看出：当2 a 的还原反应温度由0 c 依次下降为一2 0 和一7 8 霄 上海大学硕士学位论文 时，最终产物4 a 的值依次上升，分别为8 0 、8 5 、9 3 。其他亚胺 2 b - e 发生还原时的温度对于立体选择性的影响也呈现相同的趋势，如t a b l e1 - 4 。 t a b l e1 - 44 a d 和5 的e e 值与还原温度的关系 产物廿苯乙胺还原反应的比旋光度 值( ) 从3 的n m r 测得 值f 嘲 ( 盐酸盐)的构型温度( ) f 叫d 2 3 ( 从比旋光度)的异构体比例 ( 从n l v 瓜) r0 2 2 4 。 a 3 8 03 1 4 ：0 3 1 i q8 2 r2 0 - 2 3 8 。( 目8 5 3 , 0 0 ：0 2 0 1 08 8 4 a r 7 8 - 2 6 0 * a ) 9 33 1 3 ：o 1 2 i l l9 3 s - 7 8 + 2 6 3 。 。】 9 43 1 4 ：o 1 6 i t l 9 0 r- 2 0+ 2 3 9 * 咖6 50 8 0 ：o 1 8 t g l6 3 4 b r7 8+ 3 0 2 * 咖8 2o 9 8 ：0 2 0 t f l6 6 s7 8- 2 9 8 。t b 8 10 7 9 ：0 1 7 i g l6 5 r2 0+ 3 7 5 。 c 5 5o 7 3 ：0 2 7 i h 4 6 4 c r7 8+ 4 0 9 0 【。】 6 0 0 7 3 ：0 2 4 h i5 0 s7 8- 4 0 8 。( 。5 9o 7 6 ：0 2 5 1 “15 0 r- 2 01 6 5 。( d 3 30 6 7 ：0 3 3 】3 4 4 d r 7 8- 2 0 0 0 【d 】4 00 7 0 ：o 3 0 i l l4 0 s7 8+ 2 0 5 。( d 】4 1o 6 8 ：0 3 0 1 1 13 9 r2 01 2 4 0 【c jo 6 8 ：o 3 0 j l3 9 5 r7 81 5 7 【e 0 7 3 ：0 2 8 i j l4 4 f a 】据文献1 4 7 ：( s ) - 3 , 3 - - 甲基- 2 丁胺盐酸盐( s 抽h c i ) ：m d 2 3 = 十2 8 。( c = 4 0 9 d o m l c h j o h ) 嗍据文献嗍：( r ) - 3 - 氨基- 2 - 甲基丁烷盐酸盐( r _ 4 b h c i ) ：【嘲d 2 2 ；+ 3 6 86 ( c 乏0 3g 1 0 0 m lh 2 0 ) 【c 】据文献：( r ) - 2 氨基- 4 - q 1 基戊烷( r 4 c h c i ) ： a l n = + 4 0 9 。( 4 0 外消旋) 【c = 1 0 9 1 0 0 m l ，6 n h c q f d j 据文献1 5 0 1 ：0 0 - 2 - 氨基2 - 甲基丁烷盐酸盐( r - 4 d h c i ) ：m d 2 d 盅- 5 0 。( c 昌4 7 9 1 0 0 m ，h 2 0 ) 【e 】c = 4 0 9 1 0 0 m l , h 2 0 ，无文献值 【妇由i h n m r 谱上61 2 7 处的2 重峰( 3 h ，c h f h p h ) 嘲由i h n 很谱上6i 7 8 处的多重峰( i h , c h c h c h 3 ) 嗍由1 h n m r 谱上62 5 7 处的多重峰( i h , c h 2 c h c b ) 圃由l h n m r 谱上62 4 5 处的多重峰( i h ，c h 2 c h c h 3 ) 蜘由1 hn m r 谱上61 7 8 处的多重峰( i h ，c h ，c h 2 c h c h 3 ) 比较分别由比旋光度和1 hn m r 求得的e e 值，个别数据差别较大，可能是 由1 h n - m r 积分值不准确所引起的。从文献未能查到光学纯的化合物5 盐酸盐 的比旋光度【嘲d t ，但是从我们所测得的产物5 的比旋光度及其1 hn v l r 的积分 来看，也符合降低温度，立体选择性增加的规律。 1 4 上海大学硕士学位论文 1 2 3 取代基r 的位阻对立体选择性的影响 比较本文所用的4 种酮t a - e ，羰基的一侧都是甲基，而另一侧则从1 a 到 1 e ，r - 基团的位阻从大到小限= ( c h 3 ) 3 c ，( c h 3 h c h , ( c h 3 ) 2 c h c h 2 ， ( c h 3 ) 2 c = c h c h 2 c h 2 ，c h 3 c h 2 ，各自所对应生成的胺4 a - c 、5 和4 d 的e e 值则 依次下降( 9 3 、6 6 、5 0 、4 4 和4 0 ) ，如t a b l e l - 5 所示。 t a b l ei - 5r 基团位阻与产物4 a - e 、5 和4 d 的立体选择性的关系 这是因为随这r 基团体积的增大，虽然使n a b i - h 进攻c = n 的两侧的位 阻同时增大，但却使原本位阻较大的一侧，氢负离子更加难以进攻，也就相 当于增加了还原过程的选择性，见s c h e m e1 - 3 。 j 位阻大 p h 3 2 d2 a s c h e m e1 - 3 取代基r 的位阻对立体选择性的影响 而且从上述反应所知，以r 苯乙胺为起始原料所合成的胺4 a d 和5 中，r 构型占主体，以s 伽苯乙胺为起始原料，则s 型占主体，如s c h e m ei - 4 。 op hn h ， r 儿c h 。+ 吃n 人吼一一一r h 。 r ”苯乙胺 r 4 1 5 上海大学硕士学位论文 o 8 r c h 3 + p h n h 2 刚天c h 3 一一一r 尺h 。 s - o l - 苯乙胺“ s c h e m e1 - 4r - 或s m - 苯乙胺对所合成的产物胺4 的立体化学控制 1 3 部分化合物的1 hn m r 图谱解析 1 化合物3 b 的1 hn m r ( c d c l 3 ，t m s ) 在61 7 8 和2 4 1 处呈现比较复杂的 峰，如f i g u r e1 - 2 所示。解析如下： a p h i h n 夺 b 3 b c d 61 7 8 ：e 位1 个h 与a 位3 个h 偶合( 3 j6 5h z ) ，呈4 重峰，再与b 位 3 个h 偶合( 3 j 6 5 h z ) ，呈4 重峰，又与f 位1 个h 偶合( 3 j 4 5 h z ) ，里2 重 峰，归纳起来，h c 是一组d 畸q 峰，峰形为1 ，1 ，4 ，4 ，7 ，7 ，8 ，8 ，7 ，7 ，4 ， 4 ，1 ，1 ，如f i g u r e l - 2 。 6 2 4 1 ：f 位1 个h 与c 位的3 个h 偶合( 3 j6 5h z ) ，呈4 重峰，又与f 位1 个h 偶合( 3 j 4 5 h z ) ，呈2 重峰，归纳起来，h f 是一组d - q 峰，峰型为1 ， 1 ，3 ，3 ，3 ，3 ，l ，1 ，如f i g u r e l - 2 。 1 6 上海大学硕士学位论文 r 。1 一 2 4 0 p p m 住纳h 。而裱 工i 焉= 巳住白h f i g u r e l - 2 化合物3 b 中e 位氢和f 位氢h n m r 的解析 2 ，化合物4 b 的1 hn m r ( d 2 0 ) 在61 8 6 和3 2 9 处也呈现比较复杂的峰， 如f i g u r e1 - 3 所示。解析如下： a c d 4 b 6 1 8 6 ：d 位1 个h 与a 位3 个h 偶合( 3 j6 5 h z ) ，呈4 重峰，再与b 位 3 个h 偶合( 3 j6 5 比) ，呈4 重峰，又与e 位1 个h 偶合( 3 j6 5h z ) ，呈2 重 峰，归纳起来， i d 是一组d q q 峰，峰形为1 ，5 ，1 1 ，1 5 ，1 5 ，1 1 ，5 ，l ，如 f i g u r e1 - 3 。 63 1 9 ：e 位1 个h 与c 位上3 个h 偶合( 3 j6 5h z ) ，呈4 重峰，再与d 位上1 个h 偶合( 3 j 6 5 h z ) ，呈2 重峰，归纳起来，盯是一组d - q 峰，峰型为 1 ，4 ，6 ，4 ，1 ，如f i g u r e l - 3 。 1 7 上海大学硕士学位论文 3 2 5 3 2 0 3 1 5p l a i 品i 夏_ 一 2 住的h i 值钓h f i g u r e l - 3 化合物4 b 中d 位氢和e 位氢的1 h n m g 解析 1 4 本章小结 本章以潜手性酮l a e 和光学活性0 c 苯乙胺为起始原料合成亚胺2 a - e ，再 经过不对称诱导还原和氢解，最后生成光学活性的胺4 a d 和s 。本章对反应条 件进行了详细研究，发现亚胺化步骤以在二氯甲烷中回流3 小时为宜，采用t i c l , 为催化剂，降低n a b h 4 还原反应的温度有利于立体选择性的提高。取代基r 的 位阻大小对立体选择性有重要影响。整个合成过程，操作方便，总产率3 9 5 0 ， 立体选择性在中等以上。 上海大学硕士学位论文 第二章 2 甲基环己酮制备2 甲基环己胺盐酸盐 在第一章不对称合成非环状手性胺4 a 司的基础上，我们进一步探索了从 环状酮合成光学活性的环状胺。我们从外消旋的2 甲基环己酮( 1 f ) 出发， 按照与第一章中合成4 a d 相同的步骤，合成了2 甲基环己胺盐酸盐 ( 4 f h c l ) ，如s c h e m e 2 - 1 。 o p h n 人c h 3 n a b h t 1 f甜 新 4 f s c h e m e 2 - 1 从2 甲基环己酮( 1 f ) 合成2 甲基环己胺( 4 f ) 2 1 实验结果 2 1 1 亚胺2 f 反应时间讨论 在制备亚胺2 f 时，我们首先尝试了与第一章相同的溶剂、温度和反应时间 ( 3 小时) ，但发现产率偏低，于是延长了反应时间，如t a b l e2 - 1 所示。 t a b l e2 - 1 亚胺2 f 的反应时间与产率 反应时间( h )产率 5 8 5 77 0 可知反应时间以5 h 为宜，当反应时间过短或过长产率都会下降，与对应的 脂肪族直链酮( 反应时间3 h ) 相比，所需反应时间更长，因为环状酮的羰基周 围受环己酮2 及6 位直立氢和平伏氢的位阻影响，甜苯乙胺的进攻羰基受到阻 碍。但若反应时间过长( 7 h ) ，由于生成杂质增多，也会导致产率降低。 1 9 丛一 上海大学硕士学位论文 2 1 2 亚胺2 f 的n a b h 的还原 由于在制各直链的光学活性胺4 a d 的实验中，证明n a b h 4 还原制备胺在 较低温度下立体选择性较高，所以制备胺甜的反应我们也选择在一7 8 进行， 但是由于亚胺2 f 有空间位阻的影响，n a b h 4 进攻c = n 不仅受到手性碳c + 上不 同基团的阻挡，而且受到2 位上的甲基、直立氢和平伏氢的阻挡，如s c h e m e2 - 2 所示，所以亚胺2 f 的还原较之第一章所述的其他亚胺( 2 a d ) 的反应需要更长 的时间，经过反复实验，以4 h 为最佳。 2 f s c h e m e2 2 亚胺甜的还原 p h t a b l e2 - 2 亚胺甜还原的反应时间与产率的关系 不对称胺3 f 的氢解条件与3 a d 的氢解相同。 上海大学硕士学位论文 2 2 反应立体选择性的讨论 2 2 1 关于亚胺2 f 的立体化学 由于我们采用外消旋的2 甲基环己酮( 1 f ) 为起始物，见s c h e m e2 - 3 。 h 懈。h 侉萨 s c h e m e2 - 32 - 甲基环己酮( 1 f ) 的构型 当其与光学活性的洳苯乙胺反应时，预期生成的亚胺2 f 可有4 种构型，以r - * 苯乙胺为例，分别为e - r ) 2 f 、e ( s ，r ) 2 f 、z r ) 2 f 、z ( s ，r ) 2 f ，由1 hn m r 谱上可以辨别出其中2 种优势组分，分别对应于f i g u r e2 - 1 中61 3 8 和1 4 1 两 组二重峰( 亚胺2 f 中母乙苯基上的甲基) 。 吣渺i2i i ! i ；ii i ；i ；激 n 桫 f i g u r e2 - 1 亚胺甜的1 h n m r w k 蝴蒯幽 在亚胺2 f 的4 种构型中，应以两种e 式为优势构型，如s c h e m e 2 - 4 。 2 1 g h 3 n i i l 广p h h p h h 砂c h 。 纱肖呲n e 一( r ，r ) 一2 f e 一( s r ) 一2 f s c h e m e2 - 4 由外消旋1 f 所生成的两种b 式亚胺甜 这时候大基团洳乙苯基与最小的基团h 1 同处一侧。对比于z 一2 f 的构型，a - 7 , 苯基与2 位的甲基同处一侧，比e 2 f 构型更为拥挤，如s c h e m e 2 - 5 。 p h h a h z ( r ，r ) 一2 f z 一( s ，r ) 2 f s c h e m e2 - 5由外消旋1 f 所生成的两种二式亚胺甜 如果反应采用s 叶苯乙胺为起始物，则生成另外4 种构型的亚胺，也以b 式为优势构型，如s c h e m e2 - 6 。 e - ( r ，s ) - z f n 少吼 h e 一( s ，s ) - z f s c h e m e2 - 6s 吨苯乙胺与外消旋1 f 反应所生成的两种b 式亚胺甜 h影 生1 h解 洲吵n h 夕 扎 h群 上海大学硕士学位论文 2 2 2 关于n a b h , 还原亚胺2 f 生成3 f 的立体选择性 用n a b h 4 还原亚胺甜生成n 取代的光学活性胺新，是决定最终产物4 f 立体化学的关键步骤。如前面所述，由于亚胺2 f 构型的多样性，我们详细分析 了化合物3 f 的可能的构型。 以r - m 苯乙胺为起始物( 下文简称“r - 源”) 所生成亚胺2 f 为例，n a b h 4 进攻的立体选择性可按以下规则判断： 1 ) 亚胺2 f 以b 式为稳定构型，如2 2 1 所述； 2 ) 比较c 上的3 个基团( p h 、c h 3 和h ) 的大小，应以h 最靠近h 1 的构 象为最稳定构象，如s c h e m e2 - 4 所示； 3 ) n a b h 4 从较远离苯基的方向进攻c = n 双键为最有利。 所以对于e r ) 2 f 来说，主要由a 键方向进入，而对于e - ( s ，r ) 一2 f 来说， 主要由e 键方向进入，所以当采用的起始物为外消旋1 f 时，从e 亚胺2 f 出发， 可预期还