（有机化学专业论文）多组分“一锅煮”合成新型螺杂环化合物方法学研究.pdf

多组分“一锅煮合成新型螺杂环化合物 方法学研究 摘要 全文以绿色化学为主线，本着“原子经济性”的原则，充分发挥多组分“一 锅煮”反应的优越性，改变传统的1 ，3 偶极环加成反应路线，首次报道了多组分 “一锅煮 同时制备偶极体和亲偶极体的合成方法，继而通过1 ，3 偶极环加成反 应制得目标螺杂环化合物。 论文第一章首先综述了多组分反应及其在新药研究中的应用，特别介绍了基 于环加成的多组分反应；其次对1 ，3 偶极环加成反应以及本文所涉及到的甲亚胺 叶立德偶极体系和螺杂环化合物的研究概况进行了概述。 第二章以靛红或苊烯、肌氨酸、1 ，3 茚二酮和醛为原料，在没有外加催化剂 的条件下，四组分“一锅煮”反应合成了2 7 个未见文献报道的新型双螺吡咯化合 物。通过对比溶剂和原料用量对反应的影响，最终确定以乙醇为溶剂，靛红或苊 烯肌氨酸1 ，3 茚二酮醛为1 ：1 2 ：1 2 ：1 时为最佳反应条件。同时，还探讨了反应 物的取代基对反应的影响，发现含有处于间位或对位的吸电子或供电子取代基的 醛对反应没有影响，只得到一种构型的双螺吡咯化合物；含有邻位取代基的醛， 由于其与1 ，3 一茚二酮之间空间位阻的影响，所得产物为一对异构体。 第三章以水合茚三酮、邻苯二胺、肌氨酸、醛以及活泼亚甲基化合物1 ，3 茚二酮或丙二腈为原料，五组分“一锅煮 合成了1 3 个未见文献报道的新型螺 吡咯化合物。在使用丙二腈参与反应时，首次将溶剂热合成应用于1 ，3 偶极环加 成反应中，避免了溶剂的挥发，缩短了反应时间并提高了产率，符合绿色化学的 要求。 全文合成的4 0 个新化合物的结构均经瓜、1 hn m r 、1 3 cn m r 、m s 和元素 分析验证，证明了化合物的正确性，同时培养出3 个化合物的单晶，通过对单晶 的x 射线衍射分析，确定了目标化合物精确的空间构型。 关键词：1 ，3 偶极环加成反应，多组分反应，螺杂环化合物，甲亚胺叶立德，晶 体结构 s t u d yo nt h eo n e p o t 心小，t i c o n 口0 n e n t s y n t h e s i s0 fn e ws p i r o h e t e r o c y c l i c c 0 妒o u n d s a bs t r a c t f o l l o w i n gt h em a i nl i n eo fg r e e nc h e m i s t r ya n dt h ep r i n c i p l eo f “a t o me c o n o m y ， a n dt oe n h a n c et h ee 衔c i e n c yo fm u l t i c o m p o n e n tr e a c t i o n s t h et r a d i t i o n a ls y n t h e t i c s t r a t e g yo f1 , 3 - d i p o l a rc y c l o a d d i t i o nr e a c t i o nw a sc h a n g e d i nt h i sp a p e r , o n e - p o t m u l t i c o m p o n e n ts y n t h e t i cm e t h o df o rs p i r o h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d sa l l o w s1 , 3 - - d i p o l e a z o m e t h i n ey l i d ea n dd i p o l a r o p h i l eg e n e r a t e di ns i t uw a sf i r s t l yr e p o r t e d i nt h ef i r s tc h a p t e r , m u l t i c o m p o n e n tr e a c t i o n sa n dt h e i rw i l d l yu s ei nt h er e s e a r c h a n dd e v e l o p m e n to fn e wp h a r m a c e u t i c a lw e r er e v i e w e df i r s t l y , w h i c hb a s e do nt h e c y c l o a d d i t i o nr e a c t i o n sw e r ei n t r o d u c e de s p e c i a l l y t h e n1 3 - d i p o l a rc y c l o a d d i t i o n r e a c t i o n ，a z o m e t h i n ey l i d ea n ds p i r o h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d sw e r es u m m a r i z e d i nt h es e c o n dc h a p t e r , t w e n t y s e v e nn e w d i s p i r o p y r r o l i d i n e sw e r es y n t h e s i z e db y t h eo n e p o tf o u r - c o m p o n e n tr e a c t i o n so fi s a t i no ra c e n a p h t h y l e n e - 1 ，2 - d i o n e ，s a r c o s i n e ， 1 3 - i n d a n e d i o n ea n da l d e h y d ew i t h o u ta n yc a t a l y s t d i f f e r e n ts o l v e n t sa n dt h em o l e r a t i oo fr e a c t a n t sf o rt h i sm c rw e r ei n v e s t i g a t e d u s i n ge t h a n o l 嬲s o l v e n ta n dt h e m o l er a t i oo fi s a t i no ra c e n a p h t h y l e n e 1 ，2 一d i o n e s a r c o s i n e 1 ，3 一i n d a n e d i o n e a l d e h y d e = 1 ：1 2 ：1 2 ：1w e r ed e e m e dt ot h eo p t i m u mr e a c t i o nc o n d i t i o n a r o m a t i ca l d e h y d e s b e a r i n ge i t h e re l e c t r o n w i t h d r a w i n go re l e c t r o n d o n a t i n gs u b s t i t u e n t si nt h em e t ao r p a r ap o s i t i o n sw e r ee m p l o y e d ，t h er e a c t i o np r o c e e d e dv e r ye f f i c i e n t l yi na l lc a s e sa n d a f f o r d e do n l yo n ed i a s t e r e o m e ro fd i s p i r o p y r r o l i d i n e s ；w h i l ef o ra r o m a t i ca l d e h y d e s w i t ho r t h os u b s t i t u e n t s ，t h em i x t u r eo ft w od i a s t e r o m e r i cd i s p i r o p y r r o l i d i n e sw a s o b t a i n e d t l l i sc a nb ea s c r i b e dt ot h es e v e r es t e f i ci n t e r a c t i o nb e t w e e nt h eo r t h o s u b s t i t u e n t sa r o m a t i ca l d e h y d e sa n d1 3 - i n d a n e d i o n e i nt h et h i r dc h a p t e r , t h i r t e e nn e ws p i r o p y r r o l i d i n e sw e r es y n t h e s i z e db yt h e o n e p o tf i v e c o m p o n e n t r e a c t i o n so fi n d e n e 1 ，2 ，3 - t r i o n e ，b e n z e n e - 1 ，2 一d i a m i n e ， s a r c o s i n e a l d e h y d ea n d1 , 3 i n d a n e d i o n e o rm a l o n o n i t f i l e t h es o l v e n t h e r m a l s y n t h e s i sw a sf i r s t l ye m p l o y e di n1 , 3 d i p o l a rc y c l o a d d i t i o nr e a c t i o n w h i l eu s e m a l o n o n i t r i l ea sr e a c t a n t t h em e t h o di sf i tf o rg r e e nc h e m i s t r yw i t ht h ea d v a n t a g e so f a v o i d i n gt h ev o l a t i l i z a t i o no fs o l v e n ta n dg i v i n gag o o dy i e l di ns h o r t e r r e a c t i o nt i m e f o r t yc o m p o u n d sw e r es y n t h e s i z e d a n dt h es t r u c t u r e so fa l lt h es y n t h e s i z e d c o m p o u n d sw e r ec h a r a c t e r i z e db yi r , 1 hn m r , 1 cn m m s a n de l e m e n t a la n a l y s i s t l l r e es i n g l e c r y s t a l sw e r ec u l t u r e da n dt h es t r u c t u r eo ft h eu n k n o w nc o m p o u n d s c o u l db ec o n f i r m e dc o n v e n i e n t l yb yx r a ys i n g l e c r y s t a ld i f f r a c t i o na n a l y s i s k e yw o r d s ：1 , 3 一d i p o l a rc y c l o a d d i t i o nr e a c t i o n ；m u l t i c o m p o n e n tr e a c t i o n ； s p i r o h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s ；a z o m e t h i n ey l i d e ；c r y s t a ls t r u c t u r e i i i 论文中使用的符号说明 1 m p ，m e l t i n g p o i n t ，熔点，单位。 2 t l c ，t h i nl a y e rc h r o m a t o g a p h y ，薄层层析或薄层色谱。 3 1 hn m r ，p r o t o nn u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c e ，氢质子核磁共振，即核磁共振 氢谱。 4 1 a cn m r ，c a r b o n 一1 3n u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c e ，c 1 3 同位素核磁共振， 即核磁共振碳谱 5 i r ，i n f r a r e ds p e c t r o s c o p y ，红外光谱，论文中的所有红外光谱均是用傅立叶 变换( f o u r i e rt r a n s f o r m ) 技术得到的。 6 m s ，m a s ss p e c t r o m e t r y ，质谱。 7 6 ，c h e m i c a ls h i f t ，核磁共振中的化学位移，无量纲单位。 8 v ，w a v en u m b e r ，红外光谱中的波数，单位c m 。 9 j ，c o u p l i n gc o n s t a n t ，核磁共振中的偶合常数，单位h z 。 10 o r t e pd r a w i n g ，o a kr i d g et h e r m a le l l i p s o i dp l o td r a w i n g ，x - 射线单晶衍射 中原子位次编排示意图( 即，用棍棒式表示的标有原子编号的分子结构图) 。 11 m c r ，m u l t i c o m p o n e n tr e a c t i o n ，多组分反应。 12 t m s ，t e t r a m e t h y l s i l a n e ，四甲基硅烷。 v i i 青岛科技人学研究生学位论论文 独创性声明 本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研 究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢中所罗列的内容以外，论文 中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含本人已用于其他学位 申请的论文或成果。与我一同工作的同学对本研究所做的任何贡献均己在论文 中做了明确的说明并表示了谢意。 申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。 本人签名： 日期： 年月日 多组分“一锅煮”合成新型螺杂环化合物方法学研究 关于论文使用授权的说明 本学位论文作者完全了解青岛科技大学有关保留、使用学位论文的规定，有 权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借 阅。本人授权学校可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索， 可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。本人离校后发表或 使用学位论文或与该论文直接相关的学术论文或成果时，署名单位仍然为青岛科 技大学。( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 本学位论文属于： 保密口，在 年解密后适用于本声明。 不保利 ( 请在以上方框内打“”) 本人签名：桶钯 导师签名： 日期：力印7 年多月改侣 日期：砷年6 月拯日 青岛科技大学研究生学位论论文 第一章文献综述 1 1 多组分反应概述及其在新药研究中的应用 近十年来，生物学取得了突飞猛进的发展，己经进入了后基因组学时代。功 能基因组学、蛋白质组学、结构生物学、分子生物学和高通量筛选等学科和技术 的发展，为在分子水平上揭示人类疾病的发病机理提供了强有力的武器，使得新 生物学靶点不断地被发现。这给药物化学家提出了一个新的挑战，就是快速大量 地提供具有结构多样性和复杂性的新化学实体( n e wc h e m i c a le n t i t y , n c e ) ，以发 现可以调控这些生物学过程的候选药物，这亦已成为制约现代药物发现过程的瓶 颈【l 】o 为迎接这个挑战，组合化学( c o m b i n a t o r i a lc h e m i s t r y ) 和高速平行合成 衄g h s p e e dp a r a l l e l s y n t h e s i s ) 技术应运而生，这两项技术满足t 快速和大量地合 成化合物的要求，但是在结构多样性和复杂性上却仍不能令人满意【2 3 】。 多组分反应( m c r ) 是一个会聚性反应，它是一个由三个或更多的化合物 以“一锅煮”的反应方式形成一个包含所有组分主要结构片段的新化合物的过 程【4 】。其过程中至少涉及两个以上的官能团，可视为多个双分子反应的组合体。 由于加成反应过程中所丢失的原子少于取代反应，更符合原子经济性的原则，因 此一个理想多组分反应中的双分子应尽可能发生加成反应，而不是发生取代反应 【5 】 o m c r 在反应中一次形成数个甚至十多个化学键而无需分离出中间体，减少 了分离操作，提高了反应的效率，与传统的二组分反应相比其优势显而易见，同 时多组分反应在产生分子结构的复杂性和多样性上具有很大的优势。近年来，多 组分反应在目标分子的全合成和多样性导向合成中的应用日渐增多，因此对它的 研究也备受关注。 1 1 1 重要的多组分反应 1 9 世纪中叶，s t r e c k e r 发表的利用醛、氨和氢氰酸经过g t 氨基腈中间体合 成a 氨基酸的反应可以认为是发现的第一个多组分反应。此后发现的m c r ，多 为人名反应，如m a n n i c h 反应( 1 9 1 2 年) 、r o b i n s o n 托品酮合成法( 1 9 1 7 年) 、p a s s e r i n i 反应( 1 9 2 1 年) 和u g i 反应( 1 9 5 9 年) 等。m c r 一向被视为奇特现象，没有引起足够 的重视【6 1 。 2 0 世纪6 0 年代初，u g i 发表了用u g i 四组分反应( u 4 c r ) 合成的第一个化合 物库，7 0 年代，d i v a n f a r d 等利用u - 4 c r 合成了一些生物碱【7 1 ，到1 9 9 3 年，d s m l i n g 多组分“锅煮”合成新型螺杂环化合物方法学研究 1 1 ) 【8 1 ，提出了将两个m c r 联合起来建立新的更多组分的m c r 。1 9 9 5 年，k e a t i n g 等郫和w e b e r 等例分别发表了用u 4 c r 建立的化合物库，这是多组分反应在医药 产业中的首次应用，w e b e r 等从库中筛选出了具有药理活性的苗头化合物【1 0 1 。在 ，4s 蕃c h 0 ”了洲l 心善c 0 21 墨o 1 2 ， 。 1 8 9 3 年b i g i n e l l i 进行的三组分二氢嘧啶的合成【l l 】，1 9 1 2 年m a n n i c h 发现 的三组分反应【1 2 1 ( 图式1 - 2 ) ，这都是发现于上世纪的反应，至今仍然在特定类型 化合物的合成设计中保持着活力。 删人o 州+ 孵儿o c o o r a 一咖豫三b i g i n e l l i , 1 8 9 3 h r 2 + + c h 2 0 + r p o 带一n 蒜带m a n n i c h , 1 9 1 2 除p a s s e r i n i 反应和u g i 反应外，还有一些反应，例如正离子6 在这里代替希夫 碱或烯胺起亲电试剂的作用，水分子起酸的作用，与异腈7 反应生成酰胺8 ( 图式 1 - 3 、。 。+ 汀n l 雠 图式1 - 3 以异腈化物为底物的多组分反应 s c h e m e1 - 3a ne x a m p l eo fi s o - c y a n i d e b a s e dm c r 1 1 2 发现新的多组分反应的策略 当前，发现新的二组分反应的机会基本上没有了，合成领域的文献集中在发 2 青岛科技大学研究生学位论论文 现新催化剂、提高立体选择性和对老反应的改进上。但是m c r 领域还有许多空 白有待开发。发现新的m c r 对有机化学家是一个巨大的智力挑战，有没有发现 新m c r 的合理方法呢? 文献报道的方法可以分为组合反应发现法、理性设计法、 联合法【1 4 1 。 ( 1 ) 组合反应发现法( c o m b i n a t o r i a lr e a c t i o nfi n d i n g ) w e b e i 等选择了1 0 种带有不同官能团的原料，利用自动组合合成技术，完 成了2 1 0 组分所有可能的组合方式共计1 0 1 3 个反应，之后，用i - i p l c 分析各 个反应的混合物，扣除原料峰后，分析产生的新峰，发现一些新的m c r ，老的 m c r 也得到重现。s c h e m e1 - 4 给出了所用原料和其中一个新发现的反应【1 4 1 。 9 洲2 c h o c i 厨洲洲2 ( = 州c o o h 训人咖h o 八o h c o o h o ：旷c n 意。廖洲n t + - 1 2 八0 。h 图式1 - 4 ( 2 ) 理性设计法( r a t i o n a ld e s i g n ) 利用官能团的反应性和有机反应机理的知识，设计出新的m c r 。有机化学 反应本质上是各原子间旧键的断裂和新键的形成，即原料和产物间的原子连接次 序发生改变。在不考虑取代基和可能的后续反应情况下，一种类型的反应有其特 定的最小原子连接单元( t h es m a l l e s t a t o m e o n n e c t i v i t y ，s a c ) ，如梭酸成酷反应的 s a cc o o c ，醇成醚反应的s a c 是c o c ，同样，m c r 也有其s a c ，u - 4 c r 的s a c 是n c c n c ，p 3 c r 的s a c 是n c c o c 等等。s a c 的概念可以用于分析目标分 子的关键片段，帮助设计更短的合成路线：还可用于新的m c r 的设计上，通过使 用含有其它官能团的原料替代己有m c r 的组分，或在某一组分适当的位置上引 入第二个官能团或带有保护基的官能团，使m c r 反应结束后，进行特定的后续 反应【l5 1 。例如，图s c h e m e 3 中酸性原料采用硫代梭酸，异睛化合物结构中含有 双键和可离去的二甲胺基团，为噬哇环的合成做好了准备。 ( 3 ) 联合法( u n i o n ) 多组分“一锅煮”合成新型螺杂环化合物方法学研究 d b m l i n g 等将一个a s i n g e r 四组分反应与一个u g i 四组分反应联合起来，形 成一个七组分反应，一步反应合成了多取代的噬哇烷【1 6 1 。反应过程是原料与硫氢 化钠和氨经过a s i n g e r 反应得到唆哇琳含有烯胺键，对异睛碳原子发生亲电反应， 同时，c 0 2 的氧原子对其发生亲核反应，即对异睛碳原子进行q - 办口成，随后经过 分子内重排形成酞胺键，同时被甲醇酷化，完成反应。除了将2 个或2 个以上 m c r 联合起来的方法以外，还可以将一个m c r 与一个或多个传统的反应联合 起来，同样应用u g i 四组分反应可以制备含青霉素、头抱菌素和青霉烯骨架化合 物库，如s c h e m e1 5 所示，即是将u 4 c r 与d i e l s a i d e ：反应、氮上烯丙基化反 应和开环关环易位反应进行了联合。 啪c 足眦+ 囟c h o + 啪c l n h 2 + ( 习+ 婶h 2 h o o c 人久oc 、， 1 1 3 基于环加成的多组分反应 1 ) u - 4 c r c2 ) n 2 0 , 一n a o a c j c h c c l 3 h ，o 、 图式1 5 s c h e m e1 - 5 h n h c o o h c o o d p m 从多组分的发展看，它的各个组分更注重以离子的形式组合，也有不少关于 自由基进程的报道【1 7 j 。而在近期，将这两种形式结合起来也已经有文献报道 【1 8 】，2 0 0 7 年l a i l d a i s 【1 9 j 小组报道了碘代酯或黄原酸酯、烯丙基硅烷、肟和碘代烃 在z ，基硼氧气体系中合成哌啶酮化合物( s c h e m e1 6 ) 。最初，在利用三组分体系 来摸索反应条件时，通过观察最终产物比例，作者认为反应是经过两个分子内的 自由基组合，而且这两个进程都存在其它竞争反应。作者还发现，由底物9 产生 的自由基，与底物l o 反应的速度要比底物1 1 快，所以只监测到很少量的副产物 1 4 。作者认为9 产生的自由基先与1 0 反应，生成的自由基再与1 1 反应，最后形 成不可逆的离子形式的碳氮成键，从而关环链终止。反复注入空气则会降低乙基 自由基的比例，副产物1 3 的比例随之减少。作者用有机金属试剂代替碘代烃， 发现烯丙基锌试剂的非对映选择性最好，d r 值均 9 0 ：1 0 。 4 碍。 青岛科技人学研究生学位论论文 卧。人o + 1 0 雕塑业业1 9 占1 b n o n 夕 - r 3 扣b u ( o 。n t = b n h o n t ) - b u p h 0 2 田紫哩酽r 2 , 7 , , , y 一，c 0 2 e t n i h o b n i n h o b np h 0 2 c v 人c 0 2 e t v 图式1 - 6 【2 + 2 + 2 i 匹t 组分递进反应 s c h e m e1 - 6f o u r - c o m p o n e n t 2 + 2 + 2 】一r a d i c a lc a s c a d e 近年来，多组分多米诺反应已经成为一种简便合成步骤来构建复杂化合物的 有效工具【2 0 1 。2 0 0 7 年c h a t a i g n e r 2 1 孙组报道了3 硝基吲哚或3 硝基吡咯、烷基 乙基醚和丙烯酸脂在高压条件下( 1 2 1 6o p a ) 合成去芳化的多环结构化合物 ( s c h e m e1 7 ) 。作为缺电子的杂二烯，硝基烯组分通过其最低空轨道能更好的和 富电子的二烯体烷基乙基醚发生 4 + 2 环化反应。相反，在随后的 3 + 2 】环化反应 中，双偶极体氮酸酯通过其最高占有轨道能更好的和缺电子的偶极体丙烯酸酯进 一步反应。最后通过还原将氮氧键切除，得到四个手性中心的多环结构化合物。 t s 十sh d r u dt o7 8 ：2 2 图式1 7 s c h e m e1 - 7 h 2 ，n i r a o r l 6 8 _ 9 8 + s h 在不添加任何催化剂的条件下，三个组分也能发生预期反应，但需要反应7 天时间，且只有2 0 产率。升高温度或用微波方法虽可将产率提升到7 5 以上， 但对选择性有影响。实验结果表明，高压活化是最有效的方法，以8 3 产率， 5 5 ：4 5 的选择性得到八个异构体中的两个异构体。相关的数据证实，首先发生 的 4 + 2 】环化反应以1 0 0 的e n d o 立体选择性得到双偶极体氮酸酯，因此作者 提出一个可能的过渡态( s c h e m e1 8 ) 。 一 q + t s 【4 + 2 1 e n d o a p p r o a c h + q 啜1 x 图式1 - 8 s c h e m e1 8 5 【3 + 2 】 f a c i a i s e l e c t i v i t y t s e n d o ：x = c 0 2 r 2 。y = h e x o ：x = h ，y = c 0 2 r 2 2 一， 牙 | 协 o 一 c 一；垴，r一艳黜铲爵 o 一巾 剧 一曲 多组分“一锅煮”合成新型螺杂环化合物方法学研究 2 0 0 8 年史晓东2 2 】小组报道了硝基烯、醛和叠氮化物在l 脯氨酸催化下( 2 0 m 0 1 ) 合成了4 , 5 - 二取代基1 ，2 ，3 ( 人7 ：回一三唑化合物( s c h e m e1 - 9 ) 。实验结果表明， 醛，因此醛的量应为硝基烯的两倍。实验结果表明，硝基烯是醛两倍时的产率较 尺之 羚+ 0 n a n 3 鼍器r 1 h 叠氮钠不仅作为反应底物，而且起到路易斯碱的作用，由于它是一个较弱的 路易斯碱，因此体系中添加了其它路易斯碱，生成的中间体d 发生1 ，3 偶极环加 成得到了预期产物( s c h e m e1 一l o ) 。 p x + a r 八oh h a cn 0 2 1 1 4 多组分反应的优点 d 一 p 心】 = = 旦p h 如图1 1 所示，多组分反应具有如下几个优点：比单分子和双分子反应更具 会聚性；通过起始原料的自由改变很容易引进分子的多样性；起始物易制备或已 商品化；理论上可产生的化合物数目大；方法简便，避免了保护和去保护步骤； 多组分一步法反应很容易实现自动化生产。 6 多产件( p r o d u c t i v i w ) 削i i 多目1 分反向呐忧c j ”i f i 81 it h ca d v a n t a g e s o f m c r i ! m 会聚性 c o n v e r g e n c y 复杂悱 c o m p l e x i b 同叫，山于m c r 能快述人量地合成只有结构多样性和复杂性的化介物和化 合物库，使其在药物发现过程和天然，“物全f 成领域找到了用武2 地，也带来 m c r 自2 0 世纪9 0 年代以米的复兴。乍物科学的迅猛发腱，大量新靶点的发规， 给药物研究提出r 挑战，m c r 为其提供了强柯力的武器。凼此，“面向多样性 台成”的观念，在m c r 的支持下，能会改变化学和生物学的传统地化，推边 生命科学的发展。 总而i 之，随聍m c r 住有机台成化学中的地位的上升，m c r 将会成为今 后有机制备化学丁作者的门必修课。 21 ，3 - 偶极环加成反应概述 关于13 - 偶樵试剂的合成及反应的报道培早町追溯到】0 0 多年以前，f u 真正 把它作为个台成疗法进 r 研究和应州的则足从5 0 年代德国h u i s g e n i “】教授及 其领导的研究组i 丌_ 始的。他们在对甄氮甲炕，轼化腑，盎氮化含物等l3 一偶极试 剂1 i 烯烃加成反应的，叫勿及机理进 j r 一系列详细的研究后，首次提h l3 一偶极 h 、加成反应的概念，并提了协同反心机理，从此奠定了1 3 偶极_ e f = 加成反应研 究的基础。现在i3 - 偶极坏加成反、i l 经在；i 环化合物台成、光学活性化 物台 成及天然，“物合成等研究领域起着重要的作用，成为秆机化学研究的热- _ 之 。 多组分“一锅煮”合成新型螺杂环化合物方法学研究 1 2 1l 3 偶极子 根据h u i s g e n t 2 4 1 对1 ，3 偶极子的定义，l ，3 偶极子是一类具有两性离子共振结 构，并且能与重键体系( 亲偶极体) 进行1 ，3 偶极环加成反应的化合物。1 ，3 偶 极环加成反应，是基于三原子a - b c4 n 电子的偶极体系，与亲偶极体的重键发生 分子间或分子内【3 + 2 加成反应，形成五元杂环产物【2 5 1 。其通式如图式1 1 1 。 衫，一( b c + _ 弋， 图式1 - 1 11 , 3 偶极环加成反应 s c h e m e1 - 11t h e1 , 3 - d i p o l a rc y c l o a d d i t i o nr e a c t i o n 1 9 6 3 年，h u i s g e n l 2 4 】根据实验模型得出结论：1 , 3 偶极子的烯丙基阴离子结 构( 三个平行的7 c 轨道上分布四个电子) 是进行1 , 3 偶极环加成反应的主要原因。 1 ，3 偶极子的这种烯丙基阴离子结构不仅能呈端位原子具有亲核性的八隅体结 构，而且能通过共振呈端位原子同时具有亲核性和亲电性的六隅体结构( 图式 1 1 2 ) 。 、一7 燃讹s li 言k 云一j 沁s 六e 腓x t e l s 讹s 图式1 1 21 , 3 偶极子共振结构 1 ，3 偶极体按其结构可分为丙烯型( a l l y la n i o nt y p e ) 和丙二烯型( a u e n y l a n i o n t ) ，p e ) 两种【2 6 ，2 7 1 在丙烯型1 ，3 偶极体中在垂直于分子平面的方向上有三个相互平 行的p 轨道，被四个电子所占据，分子是非线型的，其中心原子可以是n o 或 s 原子。丙二烯型1 3 偶极体除三个相互平行的p 轨道外，还有一个与其正交的 m 键，因此分子是直线型的，中心原子只能是n 原子。两种类型的1 ，3 偶极体 都有两个八隅体的共振极限式。s c h e m e1 1 3 中列出了几种常应用于1 ，3 偶极环 加成的体系。 8 青岛科技大学研究生学位论论文 蠹一。n i t r o n e s 0c = 。o - 髟c a 棚y iy 赢 户甲一cc 加吖“曲s p9 i p9 、c ：n n a z o m e t h i n ei m i n e s 、c = o n c a r b o n y li m i n e s l c 翥ga z o m e t h i n ey l i d e s o 品一8 o z o n e c ：n g u 2 u u 丙二烯型1 。3 偶极体 9 og d i a z o a l k a r - - c - n on i t r i l eo x i d e s n - n c c 蠹暑n i t r i l ei m i n e sn 。安置n a z i d e s c 三n n2 n 一、 图式1 1 3 s c h e m e1 1 3 1 2 21 3 偶极环加成反应区域及立体选择性 烯烃与偶极体的反应主要包括三种选择性问题1 2 8 1 ，以烯烃与甲亚胺叶立德的 反应为例( 图式1 1 4 ) 。在图式1 1 5 中的反应( 1 ) 中出现了区域选择性，如果烯烃 带有取代基，这个取代基所连的碳原子可以加到带电荷的碳原子上，得到2 ，4 二取代吡咯烷，也可加到双键端碳原子上，得到2 ，3 二取代吡咯烷。1 ，3 偶极环 加成反应的区域选择性主要由底物的电子和空间效应控制【2 9 1 。每一个区域异构体 包括一对非对映异构体，即内型和外型异构体。1 ，3 偶极环加成反应的内型外型 选择性主要由底物的结构或催化剂来控制。内型i j b 型选择性也是非对映选择性 的一种，每一个非对映异构体包含一对对映异构体。 、 u+ 妒+ q ( 1 )区域选择性 ) + r r ( 廷) + r ( 殓) ( 2 ) 一择性 外型 外型 内型 内型 对映异构体 对映异构体 图式1 1 41 , 3 偶极环加成反应的区域及立体选择性 s c h e m e1 1 4t h er e g i o n - a n ds t e r o s e l e c t i v i t yo f1 , 3 一d i p o l a rc y c l o a d d i t i o nr e a c t i o n s 1 , 3 偶极环加成反应在杂环合天然掺物的合成上获得了惊人的发展1 3 0 ，3 1 1 。其 合成策略大体上可分为两类：1 、利用1 , 3 偶极环加成反应，形成目标化合物中 9 多组分“一锅煮”合成新型螺杂环化合物方法学研究 关键的五元杂环母核；或经简单的还原开环，即可得到特定结构的目标分子；2 、 利用五元杂环的反应活性，通过一系列反应，实现官能团的变换，完成目标化合 物的全合成。 1 2 3 甲亚胺叶立德( a z o m e t h i n ey l i d e s ) 偶极体系 甲亚胺叶立德( a z o m e t h i n ey l i d e ，c = n + - c 3 作为c + - n c 型的1 3 偶极子，是 由一个氮原子和两个末端s p 2 杂化的碳原子组成的一个平面分子。早在2 0 世纪 6 0 年代就由h u i s g e n 发现并应用于有机合成中【3 2 】。如今，甲亚胺叶立德参与的 3 + 2 】偶极环加成反应已成为最为普遍且有效的合成含氮五元杂环的方法之一，广 泛地应用于药物化学、组合化学、天然产物化学、纳米材料化学等领域，是当今 化学领域的热点之一1 3 3 j 。 在7 0 年代末期，甲亚胺叶立德的研究集中在杂芳基n 叶立德和高度稳定的 叶立德【3 4 , 3 5 】上，因为当时制备甲亚胺叶立德唯一可行的方法是亚胺盐的脱质子 法和吖啶的热解开环法。自1 9 7 8 年以来，由于v e d e j s t 3 6 1 和g r i g g 3 7 j i 两x l g y p g , j 性工作，甲亚胺叶立德偶极体得到了比其它极体更多的研究，甲亚胺叶立德化学 取得了显著的进步。v e d e j s 3 6 j 发现的脱硅烷基合成甲亚胺叶立德法表明不含吸电 基的甲亚胺叶立德也能容易的生成。而且这些甲亚胺叶立德有相当的稳定性，其 对亲偶极体有高的反应性性。g r i g g 3 7 】发现了亚胺盐与甲亚胺叶立德的互变异构 现象，拓展了稳定的甲亚胺叶立德的合成用途，因为它们易于得到且在环加成反 应中有高的立体选择性。 1 2 3 1 甲亚胺叶立德的制备 通常，生成甲亚胺叶立德主要有两大类基本方法。第一种方法是亚胺盐的0 【 位正电荷基团的消除，被消除的基团可以是硅烷基阳离子、质子或质子与二氧化 碳；第二种方法是甲亚胺叶立德的可分离的异构体的互变异构。 ( 1 ) 吖啶的热解开环法 h e m e 和p e o w y 3 8 j 在1 9 6 5 年第一次报导了吖啶c c 键裂解生成甲亚胺叶立 德的方法( 如图式1 1 5 )。1 , 2 3 三苯基吖啶在甲苯中回流，在乙炔基二羧酸 乙酯的存在下，生成的甲亚胺叶立德被乙炔基二羧酸乙酯捕获，得到1 ，2 ，5 三苯 基3 吡咯烷3 ，4 二羧酸乙酯。 p h 厶p h 嵩 p h phh善南鼍hp广etooc-cooet 图式1 1 5 s c h e m e1 1 5 1 0 e e t 青岛科技人学研究生学位论论文 ( 2 ) 亚胺盐的脱质子法 d e y r u p 3 9 1 首先报导了亚胺盐脱质子法( 如图式1 1 6 ) 。他用三氟甲基磺酸甲 基醋对亚胺进行n 烷基化，然后用二( 三甲基硅烷基) 氨基钠脱去0 【氢，得到 甲亚胺叶立德。 p h , c = n b u - t p k m e o t f p h 、+ o t f c = n c h 3 p h 白u - t 图式1 1 6 s c h e m el - 1 6 n a n ( s i m e 3 ) 2 p h 、+ 一 p ，2 譬心 ( 3 ) 脱硅烷基法： 1 9 7 9 年v e d e j s 和m a r t i n e z l 4 0 1 报道了一种新的生成氮、硫和磷叶立德的方法。 该方法用三甲基硅烷基甲基三氟甲基磺酸酯对胺、亚胺、硫化物或膦化物的杂原 子烷基化，然后用氟离子脱去硅烷基。以合成甲亚胺叶立德为例( 如图式1 1 7 ) ， 用三甲基硅烷基甲基三氟甲基磺酸酯在室温下乙腈中处理亚胺，得到相应的三氟 甲基磺酸亚胺盐，当亚胺盐形成后，在同一反应器中用氟化铯脱去硅烷基得到相 应的甲亚胺叶立德，再由乙炔基二羧酸甲酯捕获。 +meschosocf3mecn2rirc=nr3 r 1 r 2 c = 0 旦lr 1 r 2 c ：芷3 。5 贮叱0 8 0 2 吓3 了巴嚣飞c h 2 s i m e 3 当民瞄n c 女h 2 r tn 1 - f1 图式1 1 7 这种通用方法可以生成不稳定的甲亚胺叶立德，并且人们用亚胺的 v - e d e j s m a r t i n e z 方法已合成了许多不稳定的甲亚胺叶立德。 ( 4 ) 互变异构法： g r i g g 首先报导了甲亚胺叶立德作为亚胺的互变异构体存在的证据【4 1 1 。 当a 一氨基酸酯的亚胺与不同的亲偶极体在苯或甲苯中回流时，能以高收率得 到吡咯烷或3 吡咯啉2 羧酸酯。这些杂环化合物是由甲亚胺叶立德与亲偶极体 的1 ，3 偶极环加成反应得到的，也就证明了0 【氨基酸酯亚胺与甲亚胺叶立德之间 存在热平衡( 如图式1 1 8 ) 。 r 1 h c = n 一壶r 2 - c o o m e r 1 h c ： 叩一g r 2 - c o o m e 塑坚坠r ，弋x r z 民刊一舀弋0 0 2 叩h 一8 弋0 0 “1 0 c 眦 图式1 1 8 1 2 3 2 甲亚胺叶立德参与的反应机理 多组分“一锅煮”合成新型螺杂环化合物方法学研究 甲亚胺叶立德参与的1 ，3 偶极环加成可通过两种途径进行( 图式1 1 9 ) ：一 是采取电环化反应途径，类似于狄尔斯阿德耳( d i e l s a l d e r ) 反应，过渡态为1 8 ， 环化是同步完成的，即协同反应；二是通过迈克尔亨禾u ( m i c h a e l h e n r y ) 途径，1 ，3 。 偶极子1 6 的碳负端先与亲偶极体1 7 发生迈克尔加成，加成产物1 9 再环化得到 终产物2 0 ，即分步反应。采用何