（有机化学专业论文）hantzsch反应的绿色合成研究.pdf

山东师范大学硕士学位论文 摘要 绿色与可持续发展化学要求在设计化学工艺时就考虑减少甚至消除有害物 的使用和产生。近年来的研究主要集中在限制有机溶剂的使用或寻找新的、环境 友好的替代品。这些经济的、替代溶剂和工艺是化学工业所关注的。常用的绿色 反应介质有超临界流体、离子液体、水等，还包括一些无溶剂的反应。 l ，4 二氢吡啶( 1 ，4 d i h y d r o p y r i d i n e s ，1 ，4 - d h p s ) 是一类重要的含氮杂环化合 物，多具有生理活性，在生物、医药等方面具有广泛的应用，因此，该类化合物 的研究十分活跃。l ，4 二氢吡啶类化合物通常采用h a n t z s c h 反应来合成，但该方 法反应时间长、操作复杂、产率低。多年来文献报道合成1 ，4 二氢吡啶类化合物 的改良方法甚多，但是这些改进的方法各自存在一定的缺点，例如反应温度高、 使用有毒的溶剂和昂贵的催化剂、分离提纯难度大等，不符合绿色化学的要求。 本工作旨在进行l ，4 二氢吡啶类化合物的绿色合成研究。 1 以芳醛、乙酰乙酸酯、乙酸铵为原料在相转移催化剂存在下，通过h a n t z s c h 反应在水相中合成了2 5 个化合物，其中1 ，4 二氢吡啶类化合物1 6 个，其它产物 9 个。 当以水杨醛作原料时，获得了结构异常的4 ，6 二甲基3 ，5 二甲氧基羰基 2 ( 2 羟基苯基) 1 ，2 二氢吡啶( 7 a ) 、2 ，4 一二甲基一5 - 氧代- 5 h 色烯【3 ，4 - b 】吡啶3 羧酸甲酯( 7 b ) 、2 ，4 二甲基5 一氧代5 社色烯 3 ，4 - b 】吡啶3 羧酸乙酯( 8 a ) 、2 ，4 一 二甲基5 氧代一5 社色烯 3 ，4 一c 】吡啶- 1 - 羧酸甲酯( 7 d ) 、2 ，4 一二甲基一5 一氧代一5 尽色 烯【3 ，4 - c 】吡啶一1 一羧酸乙酯( 8 b ) 、2 一( 2 - 羟基苯基) - 4 一甲基一5 皿色烯 3 ，4 一c 】吡啶一5 - 酮( 8 c ) 、2 ( 3 甲基5 氧代色烯 4 ，3 b 】- 2 - 吡啶基) 丙酸乙酯( 8 d ) 等7 个产物和1 个桥环化合物( 8 e ) 。 2 以芳醛、苯甲酰乙酸乙酯、乙酸铵为主要原料，通过h 枷z s c h 反应在无 溶剂条件下制备了1 8 个化合物，其中1 ，4 二氢吡啶类化合物9 个，其它产物9 个。 当以邻硝基苯甲醛作原料时，只得到了亚硝基化合物2 ，6 二苯基3 ，5 二乙 氧基羰基4 ( 2 亚硝基苯基) 吡啶( 1 3 b ) ，而l ，4 二氢吡啶的邻硝基化合物2 ，6 一 二苯基3 ，5 二乙氧基羰基4 ( 2 硝基苯基) 一l ，4 二氢吡啶( 1 3 a ) 需用中性氧化铝 进行柱层析才能得到。此外，我们还得到了邻硝基苯甲醛与p 酮酯生成的一类副 山东师范大学硕士学位论文 产物6 羟基一2 ，4 一二甲基一5 氧代一5 ，6 二氢苯并【川【1 ，6 】萘啶- 3 - 羧酸甲酯( 8 c ) 、6 一 羟基- 2 ，4 - 二甲基一5 一氧代- 5 ，6 一二氢苯并【蜘 1 ，6 】萘啶- 3 羧酸乙酯( 8 c ) 和6 一羟基一2 ， 4 一二苯基一5 一氧代一5 ，6 一二氢苯并 厅】 1 ，6 】萘啶- 3 一羧酸乙酯( 8 c ) 。 当以水杨醛和2 羟基1 萘醛作原料时，得到了香豆素的衍生物3 苯甲酰基 香豆素( 1 6 a ) 和3 苯甲酰苯并 f 香豆素( 1 6 b ) ，发展了香豆素衍生物的新的无溶 剂合成方法。当加入哌啶作催化剂时，得到了饱和的k n o e v e n a g e l 缩合反应产物 1 苯基2 ( 2 羟基苯甲基) 3 哌啶基丙二酮( 1 6 c ) 。 3 所有合成的1 ，4 二氢吡啶类化合物及相关产物的结构均用氢谱( 1 hn m r ) 和红外光谱( i r ) 进行了表征，新化合物还用碳谱( 1 3 cn m r ) 、质谱( m s ) 和元 素分析进行了结构表征，其中1 8 个化合物的结构还得到了单晶x 射线衍射分析 确认。 本工作对h a j l t z s c h 反应进行了改良研究，实现了l ，4 二氢吡啶类化合物的 水相与无溶剂合成，具有环境友好、反应条件温和、操作简便、产物易于分离、 产率高、污染少、反应时间短，体现了绿色化学的理念。 关键词：绿色化学；h a n t z s c h 反应；1 ，4 二氢吡啶类化合物；水相合成；无溶剂 反应；晶体结构 分类号： 0 6 2 6 3 2 i i 山东帅范人：学坝i j 学位论义 a b s t r a c t ( h e e n ，s u s t a i na _ b l ec h e m i s t r yi n v o l v e st h ed e s i g n i n go fc h e m i c a lp r o c e s s e sw i t ha v i e wt or e d u c i n go re v e ne l i m i n a t i n gt h eu s ea n dp r o d u c t i o no fh a z a r d o u sm a t e r i a l s r e c e me n d e a v o r sh a v ef o c u s e do nl i m i t i n gt h eu s eo fo 唱a n i cs o l v e m sa n dr e p l a c i n g t h e mw i t hn e w ，e n v i r o 啪e n t a l l yb e n i g nm e d i a t h ec h e m i c a l i n d u s t 巧i si n t e r e s t e di n t h e s ec o s t e f f e c t i v e ，a l t e m a t i v es o i v e n t sa n dp r o c e s s e s t h em o s tc o m m o n l yu s e d 伊e e nr e a c t i o nm e d i aa r es u p e r c n t i c a ln u i d s ，i o n i cl i q u i d s ，w a t e r ，a n ds o l v e n t 舶e c o n d i t i o n sp f c h 1r e c e l l ty e a r s ，m u c ha t t e n t i o nh 硒b e e nf o c u s e d0 nt 1 1 es y n t h e s i so f1 ，4 一d i h y d r o p y r i d i n e s ( 1 ，4 一d h p s ) d u et 0t h e i rs i 9 1 1 i f i c a l l tb i o l o 百c a la c t i v i t i e sa i l dp h 锄l a c o l o 一 百c a lp r o p e n i e s t h eb e s th o 、p r o c e d u r ef o rt h ep r 印a r a t i o no f1 ，4 一d h p si st h e c l a u s s i c a lh a n t z s c hr e a c t i o n h o w e v e r ，t l l i sm e t h o di n v o i v e sal o n gr e a c t i o nt i m e ， h a r s hr e a c t i o nc o n m t i o n sa i l du n s a t i s f a c t o 叫y i e l d s an u m b e ro fi m p r 0 v e dp r o c e d u r e sh a v eb e e i lr 印o n e d ，b u tm a n yo ft h 锄s u f r e rf o md r a w b a c k ss u c ha sh a z a r d o u s o r g a n i c s 0 1 v e n t s ，e x p e n s i v ec a t a l y s t sa i l dt e d i o u sw o r k u p t h e s ea r en o ta c c 印t a b l ei n t h ec o n t e x to f 黟e e ns y n t h e s i s h lt h ep r e s e n tt h e s i s ，av a r i e t yo f1 ，4 一d m y d r o p 妒d i n e sh a v e b e e ns y n m e s i z e d u n d e r a q u e o u s o rs o l v e n t 一丹e ec o n d i t i o n s 1 f r o mt h er e a c t i o n so fa r o m a t i ca l d e h y d e s ，a c e t o a c e t a t ea n d 彻o n i u ma c e t a t e w i t hp h a s e t r a n s f e rc a t a l y s t ，2 5p m d u c t sh a v e b e e ns ”t h e s i z e du n d e ra q u e o u s c o n d i t i o n s ：1 6c o n l p o u n d so f1 ，4 一d i h y d i o p y r i d i n e sa n d9o t h e rc o m p o u n d s 、7 v h e ns a l i c y i ca l d e h y d ew a su s e d ，d i m e t h y l2 一 2 - h y d r o x y p h e n y l 一4 ，6 - d i m e t h y l - 1 ， 2 - d i h y d r o p y r i d i n e - 3 ，5 一d i c a r b o x y l a t e ( 7 a ) ，m e t h y l2 ，4 一d i m e t h y l 一5 o x o 一5 j 粤c h r o m e n o 4 ，3 b 】p 如d i n e 一3 一c a r b o x y l a t e ( 7 b ) ，e t h y l2 ，4 - d i m e t h y l 5 一o x o - 歹日二c h m m e i l o 4 ， 3 - b p 蜘d i n e 一3 一c a r b o x y l a t e ( 8 a ) ，m e t h y l2 ，4 - d i m e t h y l 一5 一o x o 一跗二c h r o m e n o 3 ，4 一c p y - r i d i n e 一1 c a r b o x y l a t e ( 7 d ) ，e t h y l5 - o x o 一5 j c h r o m e n o 3 ，4 - c p y r i d i n e 1 一c a r b o x y l a t e ( 8 b ) ，2 一( 2 一h y d r o x y p h e n y l ) 一4 一m e t h y l 一5 - 二c h r o m e n o 3 ，4 一c p y r j d i n e 一5 一o n e ( 8 c ) ，e t h y l 2 ( 3 m e t h y l 一5 o x o c h r o m e n o 4 ，3 一b p y r i d i n 一2 一y 1 ) 一p r o p a n o a t e ( 8 d ) a n do n eb r i d g e dc o m p o u n d ( 8 e ) h a v eb e e np r e p a r e d 山东师彳i ： 人学顾i 辟。位论文 2 f r o mac o m b i n a t i o no f 盯o m a t i ca l d e h y d e s ，e m y lb e n z o y l a c e t a t ea n d 狮m o n i u m a c e t a t eu n d e rs o l v e n t f e ec o n d i t i o n s ，l8p r o d u c t sh a v eb e e no b t a i n e d ：9c o m p o u n d s o f1 ，4 一d i h y d r o - p y r i d i n e sa n d9o t h e rc o m p o u n d s w h e n2 一n i t r o b e n z a l d e h y d ew a su s e d ， o n l yd i e t h y l2 ，6 - d i p h e n y l - 4 一 2 - n i t r o s o p h e n y l p y d i n e 3 ，5 一d i c a r b o x y l a t e ( 1 3 b ) a n dd i e t h y l2 ，6 - d i p h e n y l 4 - 2 一n i t r o p h e n y l 】一1 ， 4 一d i h y d r o p y r i d i n e - 3 ，5 一d i c a r b o x y l a t e ( 1 3 a ) h a v eb e e n f o u n db yn a s hc o l u m n c h r o m a t o g r a p h yw i t ha 1 2 0 3 m e t h y l6 - h y d r o x y 一2 ，4 - d i m e t h y l 一5 一o x o 一5 ，6 - d i h y d r o b e n z o 坼】 1 ，6 n a p h t h 埘d i n e 一3 一c a r b o x y l a t e ( 15 a ) ，e t l l y l6 - h y d r o x y - 2 ，4 一d i m e t h y l 一5 - o x o 一5 ，6 一d i h y d r o b e n z o 1 ，6 】n 印h m 徊d i n e 一3 一c a r b o x y l a t e ( 1 5 b ) a n d e m y l 6 - h y d r o x y - 2 ，4 一d i p h e n y l 一5 - o x o 一5 ，6 一d i h y d r o b e n z o j j z 1 ，6 i l a p h t h 如d i n e 一3 - c a r b o x y l a t e ( 1 5 c ) h a v ea l s ob e e n o b t a i n e d ， w 1 1 i c ha r e b y - p r o d u c t so ft h e r e a c t i o no f 2 n i t i 0 b e n z a l d e h y d e ，p k e t o e s t e ra n d 锄m o i l i u ma c e t a t e w h e ns a l i c y i c 酊d e h y d eo r2 - h y d r o x y - 1 n 印h t h a l d e h y d ew a u su s e d ，3 - b e n z o y l - c o u m 撕n ( 16 a ) a 1 1 d3 - b e n z o y l b e n z o f c o u m 撕n ( 16 b ) h a v eb e e ng a i n e da 1 1 dm e s y n t h e t i cp r o t o c o l sf o rc o u m 撕nd 谢v a t i v e su n d e rs o l v e n t 舌e ec o n d i t i o n sh a v eb e e n d e v e l o p e d w h e np i p 谢d i n ew 硒u s e da u sc a t a l y s t ，a - ( d - h y d r o x y b e n z y l ) b e n z o y l - a c t e y l p i p e r i d i n e ( 16 c ) h a sb e e ng o t t e n ，w h i c hi st h es a t u r a t e dc o n d e n s a t i o np r o d u c to f m ek n o e v e n a g e lr e a c t i o n 3 t h em o l e c u l a rs t m c t u r e so ft l l ep r o d u c t sp r 印a r e dw e r ec h a r a c t e r i z e db yt h e1 h m ra n d 瓜s p e c t r a ，n e wc o m p o u n d sw e r ea l s oc o n f i 肌e db y 13 cn m r a 1 1 dm s s p e c t r aa n de l e m e n t a la i l a l y s i s ，o fw 1 1 i c h18c r y s t a ls t i u c t u r e sh a v eb e e i la c l l i e v e db y s i n 9 1 ec r y s t a lx r a yd i 衢a c t i o nc r y s t a j l o 伊a p h i ca n a l y s i st oc o n f i 珊t h em o l e c u l a r s n l 】c n l r e s t h eg r e e ns y n t h e s i so f1 ，4 一d i h y d r o p y n d i n e sh a v eb e e np e r f - o n n e da n ds t u d i e dm a q u e o u sm e d i u ma n du n d e rs o l v e n t f e ec o n d i t i o n si nt l l i st h e s i s t h e s e sp r o t o c 0 1 s h a v et h ea d v a n t a g e so fe n v i r o 啪e n t a l l yb e n ig n ，e c o n o m y ，s h o r tr e a c t i o nt i m e ，h i 曲 y i e l d s ，a n ds i m p l ee x p e m e n t a lw o r k u pp r o c e d u r e ，w h i c ha r ea c c e p t a b l ei nt h e c o n t e x to f 伊e e nc h e m i s t r y i v 山东师范大学硕士学位论文 k 啪v o r d s ：研e e nc h e m i s t 巧；h a n t z s c hr e a c t i o n ；1 ，4 一d i h y d r o p 州d i n e s ；a q u e o u s s y n t h e s i s ；s o l v e n t 一丘e er e a c t i o n ；c r y s t a ls t r u c t u r e c l a s s i f i c a t i o nn u m b e r ：0 6 2 6 3 2 v 山东师范人学顾一 ：学位论义 第一章绿色有机合成 化学工业的蓬勃发展，化工科技的进步，为人类的生活带来了巨大的益处。 然而，“传统”的有机合成化学方法及依它为基础建立起来的“传统”合成化学工 业，对整个人类赖以生存的生态环境造成了严重的污染和破坏。废物的控制、处 理和埋放，环保监测、达标，事故责任赔偿等费用大幅度上升，有些工厂为此停 产、甚至关闭，人们为治理环境污染花费了大量的人力、物力和财力。因此，从 环保、经济和社会的要求看，化学工业不能再继续使用和产生有毒、有害物质。 在严峻的事实面前，人们开始大力研究与开发从源头上减少和消除污染的化学合 成过程。 2 0 世纪9 0 年代初，化学家提出了与传统的“治理污染”不同的“绿色化学”的 概念：绿色化学又称环境友好化学、环境无害化学或清洁化学，是指化学反应和 过程以“原子经济性”为基本原则，即在获取新物质的化学反应中充分利用参与反 应的每个原料原子，在始端就采用实现污染预防的科学手段，因而过程和终端均 为零排放和零污染，是一门从源头阻止污染的化学。【l 。】绿色化学的目标要求任 何一个化学的活动，包括使用的化学原料、化学和化工过程、以及最终的产品， 对人类的健康和环境都应该是友好的。从根本上说，绿色化学是要求化学家从一 个崭新的角度来审视“传统”的化学研究和化工过程，并以“与环境友好”为基础和 出发点提出新的化学问题，创造出新的化工技术。 十几年来，关于绿色化学的内涵、基本原则和任务等已经逐步清晰，它已初 步形成了一个具有明确的社会需求和科学目标的多学科交叉的新的研究领域。p t a n a s t a s 和j c w a l l e r 提出了绿色化学的1 2 项原则：( 1 ) 防止污染的产生优于 治理产生的污染；( 2 ) 原子经济性；( 3 ) 只要可行，应尽量采用毒性小的化学合 成路线；4 ) 更安全的化学品的设计应能保留其功效，但降低毒性；( 5 ) 应尽可能 避免使用辅助物质( 如溶剂等) ，如用时应是无毒的；( 6 ) 应考虑到能源消耗对环 境和经济的影响，并应尽量少地使用能源；( 7 ) 原料应是可再生的，而非将耗竭 的；8 ) 尽量避免不必要的衍生化步骤；( 9 ) 催化性试剂( 有尽可能好的选择性) 优 于当量性试剂；( 1 0 ) 化工产品在完成其使命后，不应残留在环境中，而应能降 解为无害的物质；( 1 1 ) 分析方法必须进一步发展，以使在有害物质生成前能够 进行即时的和在线跟踪及控制；( 1 2 ) 在化学转换过程中，所选用的物质和物质 山东师范人学硕i j 学位论文 的形态应能尽可能地降低发生化学事故的可能性。这1 2 条基本原则为国际化学 界所公认，它反映了近年来在绿色化学领域中所开展的多方面的研究工作内容， 同时也指明了未来绿色化学的发展方向。 绿色化学的主要任务是要求化学家进一步认识化学本身的规律，通过对相关 化学反应的热力学和动力学研究，探索新化学键的形成和断裂的可能性及其选择 性的调节与控制，发展新型环境友好化学反应，推动化学学科的发展。 因而，绿色化学是对传统思维方式的更新和发展，它对解决环境污染问题是 有根本意义的；从经济的观点看，它合理利用资源和能源，对于环境和化工生产 的可持续发展也有着重要的意义。 有机合成作为化学合成的重要组成部分，在绿色化学中居于举足轻重的地 位。在绿色化学理念的倡导下，绿色有机合成是指采用无毒无害的原料、催化 剂和溶剂，选择具有高选择性、高转化率，不生产或少生产副产品的对环境友 好的反应进行合成，其目的是通过研究和改进化学化工过程及相应的工艺技术， 从根本上降低、以至消除副产品或废弃物的生成，从而达到保护和改善环境的 目的，也就是把现有化学和化工生产的技术路线从“先污染、后治理”改变为“从 源头上根除污染”。多年来，绿色有机合成己形成几大重点研究领域： ( 1 ) 开发新的原子经济反应：原子经济性是绿色化学的核心内容，这一概 念是在1 9 9 1 年由美国s t a n f 0 r d 大学的著名化学家t r o s t 提出的，即原料分子转 化成产物的程度。理想的原子经济反应是原料分子中的原子百分之百地转变成 产物，不产生副产物或废物，实现废物的“零排放”。他认为高效的有机合成应 最大限度地利用原料分子的每一个原子，使之结合到目标分子中。绿色化学的 原子经济性的反应有两个显著优点：一是最大限度地利用了原料，二是最大限 度地减少了废物的排放。目前真正属于高“原子经济性”的有机合成反应，尤其 是适于工业化生产的高“原子经济性”的有机合成反应还不多见，因而实现“原子 经济性”的目标是一个长的过程。化学工作者应该自觉地用“原子经济性”的原则 去审视已有的有机合成反应，并努力开发符合“原子经济性”原则的新反应。 ( 2 ) 采用无毒、无害、高效的催化剂和化学原料：【4 - 7 】绿色化学所追求目标 的是实现“原子经济性”的反应。因此，高选择性、高效的催化反应更符合绿色 化学的基本要求。对于合成单一的手性分子，催化的不对称合成反应不但是首 山东师范人学颂l ：学位论义 选的，而且也是最重要的。催化的不对称反应是有机合成化学研究的热点和前 沿，也是有关手性药物研究的主要兴趣之一。生物转化反应也非常符合绿色化 学的要求：具有高效，高选择性和清洁反应的特点；反应产物易分离纯化；可 避免使用贵金属和有机溶剂；能源消耗低；可以合成一些用化学方法难以合成 的化合物。虽然，对于某些生物催化剂是否会导致污染还不明确，但总的看来， 生物催化技术是现代绿色化学家工业的重要部分，极富生命力。 关于采用无毒、无害的化学原料这方面的工作已有很多报道，例如以二氧 化碳代替光气合成异氰酸酯：催化的硝化反应，可少用或不用强酸；以二甲基 碳酸酪代替硫酸二甲酯进行选择性甲基化反应等。 ( 3 ) 采用无毒、无害溶剂或不使用溶剂：大量的与化学产品制造有关的污 染问题不仅仅来源于原料和产品，而且也源于在制造过程使用的溶剂一挥发性 的有机化合物。因而，限制这类溶剂的使用、采用无毒、无害的溶剂代替挥发 性的有机化合物作为溶剂已成为绿色化学的重要方向。目前，大概主要有以下 几种类型的绿色反应介质：超临界和近( 或亚) 临界流体，离子液体，水等，【8 加】 还包括一些无溶剂的反应。 有关超临界二氧化碳和离子液体作为有机反等应的“洁净”介质的研究已有 大量的报道，并已引起关注，成为绿色化学研究的一个热点，不再细述。 以水为介质的有机反应是“环境友好”的合成反应。水作为有机反应的溶 剂不仅具有价廉、量丰、环境友好等优点，而且具有独特的反应性和选择性。 【1 1 。2 1 在一些情况下，水作为溶剂使用的结果很有趣，它能加快化学反应的速率。 这种加速的情况通常是因为反应物不能溶于水反应物因疏水性聚集在一 起，容易生成反应的过渡态。另外，水相中的有机反应操作简便、安全、没有 有机溶剂的易燃、易爆等问题，在有机合成等方面可以省略许多诸如官能团的 保护和去保护等合成步骤。从另一个方面看，很久以来，绝大部分有机反应是 在有机溶剂中进行的，有的甚至必须在无水、无氧的条件下进行，有机合成反 应的研究也是以有机反应介质为基础的。因而以水为反应介质必然会引出许多 新问题，例如反应底物和试剂在水中是否稳定；有机反应底物在水中的疏水作 用；水中有机反应的机理；水中存在的大量的氢键对反应的影响；适于水相反 应的新试剂和新反应的发现和应用；以及水中反应的立体化学等。目前，水相 山东师范人学硕一i ：学位论文 有机反应的研究己涉及多个反应类型：周环反应；亲核加成和缩合反应；金属 参与的有机反应；l e w i s 酸和过渡金属试剂催化的有机反应，包括聚合反应，氧 化和还原反应，包括加氢反应，水相中的自由基反应等。近期，水相有机反应 研究有以下几个方面值得重视：水对有机反应的特殊作用，以及相关的理论问 题；水相有机反应的反应机理和特点；研究有机金属试剂或l e w i s 酸催化的水 相反应，特别是相应的水相不对称反应；实现水相中的“原子经济性”反应；探 索将水相有机反应和生物转化反应相结合的新合成方法；加强对水相有机反应 工业应用中基本问题的研究。 近年来，无溶剂有机合成反应的报道相继出现。因为它完全克服了有机溶 剂带来的易燃、易爆、易挥发、容易污染环境的缺点，同时也降低了生产成本； 无溶剂合成为反应提供了与传统溶剂不同的新的分子环境，有可能使反应的选 择性、转化率得到提高；可使产物的分离提纯过程变得较容易进行( 省去了除 去溶剂的过程) ，因而无溶剂有机合成越来越成为有机化学研究的热点。因此在 有机合成中选择反应介质时，应首先考虑无溶剂合成，以便得到更绿色的合成 条件。当然，无溶剂有机合成也有缺点：1 ) 反应能否进行，并不是所有的反应 都可以采用无溶剂合成的方法，尤其是常使用有机溶剂的固体物质参与的反应。 因为参加反应的分子之间要接近到一个小距离( 如 1 姗) 才可能发生反应，而不 同固体反应物粉末混合时，达到此距离的异种分子对所占比例很小，因而许多 反应无溶剂不能进行；2 ) 散热问题，有些反应进行时放热多，在无溶剂条件下 就存在散热难的问题；3 ) 纯化问题，将反应混合物进行分离提纯时，有可能又 要使用有机溶剂；4 ) 应用问题，因反应系统无流动性，进行大规模的工业生产 较难。为此，各国研究人员对无溶剂有机合成进行了大量的研究，主要集中在 各类固体反应，采用多种方法促进反应使之能够有效进行。为使有机固体反应 在无溶剂条件下能够进行，主要采用如下一些方法：1 ) 加热搅拌法；2 ) 研钵研 磨法；3 ) 用球磨机或高速振动粉碎法；4 ) 光或超声波照射法；5 ) 用离子液体 催化反应法；6 ) 主体一客体方法，以反应底物为客体，以一定比例的另一种适当 分子为主体形成包接化合物，然后再设法使底物发生反应，这时反应的定位选 择性或光学选择性等都会因主体的作用而有所改变或改善，甚至变成只有一种 选择。 山东9 巾范人学硕i ：学位论义 ( 4 ) 环境有好产品：众所周知，氯氟烃和杀虫剂d d t 的使用对人类生活都 起到过很大的作用，但是随着社会的发展，它们对人类环境的危害也同渐暴露。 发现和开发无公害的替代品已迫在眉睫。设计更安全的替代的化学产品可大大 降低所合成物质的危害性，而使其对环境更加友好。 绿色有机合成作为新的科学前沿也已初步形成，它不仅可以从源头上控制 环境污染，更重要的是原料的利用率可得到很大程度的提高。因而，绿色有机 合成将会具有广阔的发展前景，随着社会经济、科技的全面发展，它们将获得 蓬勃发展，从而成为2 1 世纪化学界研究的重要课题。 绿色化学在有机合成领域中已得到了广泛深入地研究，但真正绿色合成1 ，4 二氢吡啶类化合物的文献并不多。 1 ，4 二氢吡啶( 1 ，4 d i h y d r o p 妒d i n e s ，1 ，4 一d h p s ) 是一类重要的含氮杂环有机 化合物，多具有生理活性，在生物、医药等方面具有广泛应用，临床不仅用于治 疗高血压、心绞痛、充血性心衰、局部缺血和动脉粥状硬化等心血管疾病，【1 3 1 9 】 还可以用于治疗肠胃疾病、雷诺氏病以及作为治疗肺动脉高压和癫痫病的辅助药 物。因此国内对对该类化合物的研究十分活跃。近年来，1 ，4 二氢吡啶类化合物 研究的重点主要集中在：( 1 ) 1 ，4 二氢吡啶化合物的合成方法研究；( 2 ) 通过芳构 化合物合成吡啶化合物；( 3 ) 以作为辅酶的模型还原亚胺；( 4 ) 利用1 ，4 d h p s 型药物治疗心脑血管疾病，进行杀菌和药理活性研究等。【2 0 】 1 ，4 一二氢吡啶类化合物的合成通常采用经典的h a n t z s c h 反应合成，【2 l 】即将 干燥氨气通入乙酰乙酸乙酯与醛的乙醇溶液中，该反应时间长、操作复杂，且氨 气对环境造成污染。关于h a n t z s c h 反应合成1 ，4 二氢吡啶类化合物的改良研究 文献报道较多，【2 2 。2 6 1 但是这些改进的方法都各自存在一定的缺点，例如挥发性 甚至有毒有机溶剂的使用、昂贵的催化剂的应用以及操作复杂等，这些都不符合 绿色化学的基本要求。因此，开展1 ，4 一二氢吡啶类化合物的绿色合成研究是很 有意义的，也是必要的。本课题主要研究h a n t z s c h 反应的水相和无溶剂合成l ，4 二氢吡啶类化合物。 山东师范大学硕：l 学位论文 第二章h a n t z s c h 反应的水相合成研究 第一节水相有机反应研究进展 近几年来，随着人们环保意识的日益增强，如何减少乃至消除化学工业中排 放的有害物质已成为人类同益关注且有待解决的问题。减少排放物对环境污染的 首要问题就是要使生产过程中尽量减少污染物的使用。有机溶剂是有机化工产品 生产过程中排放的主要污染物之一，从环保角度出发人们研究用水作为有机反应 的溶剂。以水作为溶剂的反应也越来越多地被发现，可以预见，水相有机反应的 研究将会在有机合成化学中开辟出一个新的研究领域。2 0 0 1 年美国总统绿色化 学挑战奖学术奖授予了李朝军教授，也表明水相有机反应的研究正在受到越来越 多的关注。现将水相中的有机反应研究进展作一总结。 一周环反应 1 d i e l s a i d e r 反应 1 9 8 0 年，b r e s l o w 发现d i e l s a 1 d e r 反应不但可以用水作溶剂，而且其反应 速率异常增大的现象。【2 7 1 他研究了环戊二烯和2 丁烯酮的环加成反应的动力 学，发现加入添加剂，如氯化锂，使憎水效应增强，从而降低了有机分子在水 中的溶解度，便加速了反应。 k i n e t i c s s o l v e n t i s o o c t a n e m e o h h 2 0 h 2 0 + 4 8 6m “c l h 2 0 + 4 8 6m 小m 2 ) 3 c c l p c y c l o d e x t r i n ( 10m m ) q c y c l o d e x t n ( 1om m ) 1 0 5 k 2 ( m 。1 s 。1 ) 5 9 4 7 5 5 4 4 0 0 1 0 8 0 0 4 3 0 0 1 0 9 0 0 2 6 1 0 c o m e e n d o + c 。m e e x 0 s e l e c t i v i t y s o l v e n t c y c l o p e n t a d i e n e e t o h 0 1 5 mc p hi nh 2 0 0 0 0 7 mc p hi nh 2 0 e n d o e x o 3 8 5 8 5 2 1 4 2 2 5 1 9 8 6 年s c h n e i d e r 研究了坏戊二烯和2 丁烯酮的环加成反应用水和甲醇作溶 一 q 山东! j i f i 范人学顺 j 学位论义 剂时的不同反应活性参数，进一步证明了b r e s l o w 工作的f 确性。【2 8 】 卜一遗。遗 s o l v e n t 1 0 5 k 2 ( m 1 s 。1 ) a t2 0 0 ch ( k j m 0 1 ) s7 ( k j m 0 1 t 。1 ) m e o h7 53 8 o 士1 017 3 9 士3 4 h 2 0 4 4 0 03 8 o 士1 7一1 4 0 9 士5 o 分子内的d i e l s a l d e r 反应在水中的反应速率也同样加快，例如，含呋喃环 的二烯的分子内环加成反应在水中进行时，室温即可反应。【2 9 】 1 h 2 0 ，r t - 3 0 m n 2 h 2 0 m e o h h 2 ，p d ，b a s 0 4 ，8 5 嘶e c o 第一个报道了水溶剂中杂环的d i e l s a 1 d e r 反应，以亚胺盐与二烯烃 发生的d i e l s a l d e r 反应，制备了含氮杂环化合物。【3 0 。3 1 1 同样，来源于氨基酸的 亚胺盐在水中反应时也能得到高收率的产物。【3 2 。3 3 1 呲幽。d 詈呲山划：鲁投p h p h c h 2 n h 3 c i _ i -p h c h 2 n h = c h 2 二二= i - 么二一l 、 h 2 0 h 2 0 ，3 h r t 。 h 3c i h c h o h 2 0 - 卜 5 0 ，4 8 h 9 5 c h o h 2 0 - e t o h1 ：1 = _ _ ： p h c h 2 一n h 3c l 7 0 ，2 0 h ，6 3 + h 3 n c 0 2 m e r t h f h 2 0 ，3 d ，0 5 7 9 7 n 卜c 0 2 m e 活泼羰基化合物在水中也可作为亲二烯体，发生d i e l s a l d e r 反应。【3 4 1 山东师范大学硕十学位论文 c c h 2 0 ，p h = o 9 4 0 1 5 h 8 3 c h o c 0 2 h 裂+ 藜 h 2 0 ，p h = 1 9 0 ，4 8 h ，8 5 o h o 2 偶极环加成 腈氧化物的1 ，3 偶极坏加成反应是一个重要的偶极加成反应，腈氧化物可 以方便地由醛肟的次氯酸钠水溶液氧化而得到，而且i n o u e 等人己发现水能加速 此类反应：【3 5 】 岔c 三志一6 + 。 0 o o r a t ec o n s t a n t s ( 10 5m 1s 1 ) f o rt h er e a c t i o na ta t2 0 。ci nv a r i o u ss o l v e n t s c h l o r o f o m3 9 a c e t o n i t d l e7 1 d m s o1 4 0 e t h a n 0 1 14 6 e t h a i l 0 1 - w a t e r ( 6 ：4 ) 5 5 5 3 c l a i s e n 重排 用水作溶剂时，c l a i s e n 重排反应同样能被加速，有时甚至比d i e l s a l d e r 反 应加速得更明显。嘶e c o 等研究了烯丙基乙烯基醚的羧酸的盐或酯的c 1 a i s e n 重 排反应，【3 6 1 结果发现：在6 0 。c 的水中反应速度要比在甲醇中快2 3 倍，相同情 况也可以在i n h o 仃e n 一h g o e 二醇的关键中间体合成中，在水中烯丙基乙烯基醚 重排反应。【3 7 1 h 甲飞6 0 r 0 2 c ( h 2 c ) i 7 ，上、二多 叫 r 0 2 c ( h 2 c r n a n a m e s 0 1 v e n t h ，o m e o h c 6 h 6 r e l a t i v er a t e 18 o 7 9 0 1 7 山东师范人学颂i ：学位论文 二亲核加成反应 1 m i c h a e l 加成反应 o h m i c h a e l 加成反应也是形成碳碳间的重要方法之一，实验表明，硝基甲烷和 2 丁烯酮在无催化剂存在时，在通常的有机溶剂( 如甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃) 重视不发生反应的，一般需要碱做催化剂。但在水中该反应可以进行，而且反应 速率较甲醇中快，选择性更好，如果加入环糊精等微量添加剂可是反应加速。【3 8 】 c h 3 n 0 2 h 2 0 ，4 0 ，3 2 h w i t h o u tb a s e 溶入水的无机酸催化剂可用于加速抗坏血酸与环状烯酮的反应。【3 9 1 o h 么 u + h o h 2 0 一 2 4 h ，r 1 6 7 h o o h 1 9 9 6 年，b a l l i n i 等报道了硝基烷与0 【，p 一不饱和醛、酮在氢氧化钠溶液中的 m i c h a e l 加成反应：【4 0 】 r 戈，+ 心民等等 式 r 2 o 卤代烷在锌铜存在下在水介质中能顺利与烯酮或烯醛发生m i c h a e l 加成反 应生成高产率的1 ，4 力口成产物。f 4 1 4 2 】 专，c h o b u i ，z n - c u e t o h - h 2 0 - 9 ：1 u i l r a s o u n d s 3 h 。4 5 。卜叱孓o _ z on 叱孓c q + 山东州j 范人学顾i ：学位论文 i ( c h 2 ) 3 c l ，h 2 0 p y ，1 ：4 u i t r a s o u n d s 8 5 z n c u 顶l c 。 3 偶联反应 2 0 0 2 年，李朝军等人报道了水相中发生的偶联反应，他们将其称为“a a 3 c o u p l i n g ( a s y m m e t r i ca l d e h y d e a l k y n e a m i n e ) ”。 【4 3 】 r 1 c h o + a r n h 2 + r 2 兰 c u ( o r f ) g a n d w a t e r 8 4 e e a r h n 户 4 其它亲核加成反应 在一些酚和酮与仲胺的m 籼i c h 反应中，一发现用水作溶剂明显比醇或烃 类介质作溶剂时反应速率块。【4 4 1 嘶e c o 等人