（有机化学专业论文）不对称pinacol偶联反应的研究.pdf

中国科学技术大学博士论文 不对称p i n a c o l 偶联反应的研竞 中文摘要 醛酮的p i n a c o i 还原偶联反应是合成c - - c 键的重要方法之一，同时合成的邻二醇类 化合物是重要的有机合成中间体，已被应用于许多含有邻二醇结构的复杂天然化合物总合 成中。将这一反应发展成为既有高度的非对映选择性( d l m e s o ) ，又有高度对映选择性( e e ) 的不对称偶联反应在合成许多含有手性邻二醇结构的药物或生物活性物质将有更重要 的应用，同时不对称p i a n c o l 偶联反应也是合成c 2 对称性的邻二醇多用途手性配体或手性 助剂的最为简捷有效的方法。 本论文是在充分调研p i n a c o l 偶联反应的历史、现状和最新进展的基础上，设计合成了 一系列不同结构的手性配体并用于不对称p i n a c o l 偶联反应研究。主要内容包括四部分： 一、手性配体的设计、合成与结构分析 l 、l 一( + ) 一酒石酸、脯氨酸衍生物及手性l ，2 一二苯基二胺等二齿手性配体的合 成与结构分析。 2 、由侧链不带配位基团的天然氨基酸合成的氨基醇与水杨醛及2 一吡啶醛缩合的 s c h i f f - - b a s e 等三齿配体的合成与结构分析。 3 、由手性1 ，2 一二苯基二胺与两分子水杨醛或2 一吡啶醛缩合以及用侧链含有第三配 位基团的氨基酸如甲硫氨酸、组氨酸衍生的氨基醇与水杨醛、2 - - 1 吡啶醛缩合形成 的四齿手性配体的合成与结构分析。 二、对p i n a c o l 还原偶联反应催化体系的选择和反应条件的优化。 三、系统考察了手性配体的结构和用量、底物结构、反应温度、时间、溶剂及还原金属对 p i n a c o l 偶联反应的化学产率、非对映选择性和对映选择性的影响。 四、分别对二齿手性配体和四齿手性配体催化p i n a c o i 偶联反应机理进行了探讨。 通过研究发现：( 1 ) 酒石酸衍生物、n ，n ，n ，n 四甲基1 ，2 二苯基乙二胺催化的 p i n a c o l 反应偶联反应部有很高的非对映选择性其中配体4 催化的p i n a c o l 偶联反应中， 只得d l 异构体，e e 值可达6 7 ，虽然还不是很理想，但该手性配体价廉易得，具有进一 步研究开发的价值。( 2 ) 由手性l ，2 一二苯基二胺与两分子2 一吡啶醛缩台的s e h i f f - - b a s e 催化的p i n a c o l 偶联反应，仅用1 5 r e t 0 0 1 的量，可取得9 1 的e e 值，这是不对称p i n a c o l 偶联反应最好的结果之一。这说明，具有c 2 对称性且其核心结构具有刚性的四齿s c h i f f - - b a s e 是最有希望获得有实用价值的新的手性化合物。 另外，利用底物诱导的不对称p i n a c o l 偶联反应合成了具有潜在实用价值的新的手性 邻二醇。 ! 苎苎兰垫苎叁兰堡主堡墨 三苎竺! 翌! 竺! 壁垒皇坐 a b s t r a c t p i n a c o lr e d u c t i v ec o u p l i n gr e a c t i o no fa l d e h y d ea n dk e t o n ei s o n eo ft h em o s ti m p o r t a n t m e t h o d si nf o r m i n gc cb o n d ，w h i c hm a y a l s op r o d u c ev i c i n a ld i o la sv a l u a b l ei n t e r m e d i a t e c o m p o u n da p p l i e d i nt h es y n t h e s i s eo fn a t r u a lp r o d u c t s e x p a n d i n gp i n a c o l r e d u c t i v e c o u p l i n g r e a c t i o ni n t oa s y m m e t r i co n ew i t hb o t hd i a s t e r e o s e l e c t i v i t ya n de n a n t i o s e l e c t i v i t ym a y l e a dt o i t sa p p l i c a t i o ni ns y n t h c s i s i n gm e d i c a m e n t sa n db i o i o g i ca c t i v ec o m p o u n d sw i t hs t r u c t u r eo f v i c i n a ld i 0 1 a s y m m e t r i cp i n a c o lc o u p l i n gr e a c t i o ni sa l s ot h em o s tc o m p a c ta n de r i e c i e n t m e t h o di ns y n t h e s i z i n gc h i r a ll i g a n d so rc h i r a la u x i l i a r yw i t hc 2s y m m e t r y w eh a v ed e s i g n e da n ds y n t h e s i z e das e r i e so fc h i r a ll i g a n d sa n da p p l i e dt h e mi nt h e a s y m m e t r i cp i n a c o lc o u p l i n gr e a c t i o n t h ew o r k w a s r e p o r t e d i nt h i sp a d e rw i t hf o u rp a r t ： 1 d e s i g n s y n t h e s i sa n da n a l y s i so f t h ea s y m m e t r i cl i g a n d ( 1 、s y n t h e s i s a n dc h a r a c t e r i z a t i o no fb i d e n t a t ee h i r a l l i g a n d s o ft h ed e r i v a t i v e so f l ( + ) 一t a r t a r i ca c i d ，l p r o l i n ea n dc h i r a l1 ，2 一d i p h e n y e t h y l e n e d i a m i n e ( 2 ) s y n t h e s i sa n dc h a r a c t e r i z a t i o no ft r i d e n t a t ec h i r a ll i g a n d s ，as e r i e so fs c h i f f b a s e sw h i c h a r es y n t h e s i z e db ys a l i c y l a l d e h y d e ，2 - p y r i d i n e c a r b o x a l d e h 3 ，d ea n da m i n oa l c o h o l sd e r i v e d f r o mt h ea m i n oa c i d sw i t h o u tc o o r d i n a t i o ng r o u po ns i d ec h a i n ( 3 ) s y n t h e s i sa n dc h a r a c t e r i z a t i o no ft e t r a d e n t a t ec h i l - a ll i g a n d sf o r m e db ys a l i c y l a l d e h y d e ， 2 - p y r i d i n e c a r b o x a l d e h y d ea n da m i n oa l c o h o l sd e r i v e db yt h ea m i n oa c i d ss u c ha sl v a l i n e ， l m e t l l i o n i n ea n dl h i s t i d i n ew i t hc 0 0 r d i n a t i o ng r o u po ns i d ec h a i n o rb yt h ec h i r a l1 2 d i p h e n y e t h y l e n e d i a m i n ec o n t r a c t i n g 、v i t i ls a l i c y l a l d e h y d e 2 - p y r i d i n e c a r b o x a l d e h y d e 2 s e a r c ha n d o p t i m i z a t i o no f r e a c t i o n c o d i t i o n 3 u s i n go n ec h i r a ll i g a n do f e a c ht y p er e s p e c t i v e l yt oi n v e s t i g a t et h ei n f e c t i o no ft h es t r u c t u r e a n dt h ea x n o u n to fc h i r a tl i g a n d s ，t h es t r u c t u r eo fr e a c t a n t ，t h et e m p r a t u r ea n dd u r a t i o n ，s o h e n t a n dr e d u c t i v em e t a l i n p i n a c o lc o u p l i n gr e a c t i o n s 4 d i s c u s s i n gt h em e c h a n i s m so ft h ep i n a c o lc o u p l i n gr e a c t i o n sc a t a l y z e db yb i d e n t a t ea n d t e t r a d e n t a t ec h i r a ll i g a n d s ( 1 ) t h ee x c e l l e n td i a s t e r e o s e l e c t i v i t i e sw e r eo b t a i n e db yt h ea s y m m e t r i cp i n a c o lc o u p l i n g r e c t i o n c a t a l y z e db y t h ed e r i v a t i v eo ft a r t a r i c a c i d ，n ，n ，n ，n - t e t r a m e t h y l 一1 ，2 d i d h e n y e t h y l e n e d i a m i n e t h ed l i s o m e ra n d6 7 e ew e r eo b t a l n e db yt h er e a c t i o nc a t a l y z e d b yc h i r a ll i g a n d4 a st h ec h i r a ll i g a n d4i sc h e a pa n dc a l lb ee a s i l ya c h i e v e d ，t h i ss y s t e mi s w o r t hf o rf u r t h e rs t u d i e s ( 2 ) t h e9 1 e ev a l u ew a so b t a i n e db yt h ep i n a c o lc o u p l i n gr e a c t i o nc a t a l y z e db y1 5 m 0 1 s c h i f f - b a s ep r e p a r e db yt h ec h i r a l1 , 2 一d i p h e n y e t h y l e n e d i a m i n ea n d 2 - p y r i d i n e c a r b o x a l d e h y d e r h a i s o n eo f t h e b e s t r e s u l t s i n a s y m m e t r i cc a t a l y z e d p i n a c o lc o u p l i n g r e a c t i o n , w h i c h i n d i c a t e st h a tt h et e t r a d e n t a t ec h i r a ls c h i f f - b a s e sw i t hc 2s y m m e t r ya n d r i g i ds t r u c t u r em a y b e d e v e l o p e di n t op r a c t i c a la p p l i c a t i o n s i na d d i t i o n ，an e wv i c i n a ld i o lw i t hp o t e n t i a lp r a c t i c a lv a l u ew a sp r e p a r e db ya s y m m e t r i c p i n a c o lc o u p l i n gr e a c t i o nu n d e rt h ei n d u c e m e n t o fs u b s t r a t e 2 中国科学技术大学博士论文 不对称p i n a c o l 偶联反应的研完 第一章综述 手性是自然界的本质属性之一。生命现象中的化学过程都是在高度不对称的环境中进 行的。构成生物机体的物质，如蛋白质碳水化合物核酸等大多具有手性结构，治疗疾病 用的药物因为必将参与人体内某一部分的生物化学过程和反应，因此很多手性药物的对映 体一般都具有不同的药理活性 2 1 ：含有手性结构单元的高分子材料，液晶以及非线性光学材 料也显示出许多与相应的外消旋材料不同的特殊性质1 3 4j 。因此，如何获得手性化合物已经 成为当代化学家所面临的具有挑战性的任务。 不对称合成，尤其是催化的不对称合成由于只须用少量的手性化合物便可诱导产生大 量的手性化合物，已经成为经济可行的制备手性化合物最有吸引力的方法。自从 n o z a k i 1 9 6 6 年首次用s c h i f f - b a s e 络合物催化不对称环丙烷化反应以来【“，催化的不对称合 成研究取得飞速的发展，已经有许多成功的例子，如n o y 0 6 使用的手性b i n a p 与金属钌形 成的络合物催化不对称氢化反应【7 9 1 ，s h a r p l e s s 使用的酒石酸二异丙酯和四异丙基钛络台催 化的不对称环氧化反应u ”，都成功地实现了不对称催化，产物的e e 值都能超过9 0 以上， 他们也因此获得2 0 0 1 年诺贝尔化学奖。 第一节p i n a c o l 还原偶联反应进展 p i n a c o l 是重要的有机合成中间体，从f i t t i g 酋次合成p i n a c o l 到现在已有1 4 0 余年的历 史川，合成p i n a c o l 的方法很多，主要有光诱导法、电化学还原法、活泼金属还原法以及 新近发展起来的低价过渡金属还原偶联法等。利用光诱导p i n a c o l 反应的研究在1 0 0 年前 已有报道l l 光化学方法比较简单，但能用此方法进行p i n a c o l 反应的物质不多，最常见的 有苯乙酮、1 ，2 - 二苯基甲酮等可以生成稳定自由基的化合物【”1 ，因此在实际应用中受到 很大的限制。 电化学还原使醛酮偶联生成p i n a c o l 的反应在上世纪2 0 年代已有报道最初用覆盖铜 的铅作阴极还原丙酮制各p i n a c o l ，电流效率仅为6 3 一8 【1 4 1 ，随着电极材料和制作工艺的 不断改进，电流效率和反应产率都有很大提高，这方面的报道很型1 5 1 。 电化学法合成 p i n a c o l 的反应机理如下：( 以丙酮为例说明) 2 ( c h 3 ) 2 c o + 2 h + + 2 e - -( c h 3 ) 2 c ( o h ) c ( o h ) ( c h 3 ) 2 或( c h 3 h c o 立( c h 3 h d o j + ( c h 3 ) 2 b h 三墅叫c h 3 h c ( o u ) c ( o u ) ( c h 3 ) 2 尽管电化学方法合成p i n a c o l 比较简单，但它也有较大的局限性，许多文献报道的数 据差异很大，原因是此类反应结果极易受到电极的种类、反应介质的酸碱度、反应温度以 中国科学技术大学博士如文 不对称p i n a c o l 偶联反应的研究 _ 一一 及电流密度大小等诸多因素的影响，同时此种方法生成的p i n a c o l 的立体选择性很差， 所 以在实际应用中受到限制。 以l i 、n a 、m 卧a l 等活泼金属作还原剂形成的催化体系进行的p i n a c o l 还原偶联反 应的发展已有近1 4 0 年的历史1 1 6 】，此法的最大的优点是反应时间较短，但当l i 、n a 参与 反应时，对实验操作要求比较严格，必须在无水、无氧及低温的条件下进行n 各种金属作 还原剂的p i n a e o l 还原偶联反应现分述如下： 1n a 、l i 作为还原剂的羰基化台物的p i n a e o l 偶联 由n a ，l i 等【l l 】碱金属作为还原剂引发的羰基化合物还原偶联反应是最早被发现的 p i n a c o l 反应，随后有一些研究小组对这个体系进行研究，但产率不高，几乎无立体选择性。 最近，g u o 等1 1 7 l 在室温、无溶剂的条件下，用l i 、n a 、k 等碱金属，在催化量的溴苯( 1 0 m m o l ) 的存在下对醛酮进行还原偶联反应，不仅芳香醛酮具有比较好的非对映选择性( 仅获得 d l 异构体) ，环己酮也能得到相应的二醇。见表1 。 r 贝r ，铲器， 表l ：在无溶剂条件下利用溴苯进行的p i n a c o l 偶联反应 a ：无溴苯；b ：反应在氮气保护下进行 一 该研究小组还对此反应的机理进行了探讨，其机理如图l 所示 ! 苎量兰塾查苎兰堡兰垒圭 三茎登! 尘! ! ! ! 堡竺墨皇竺竺墨 ，广r 耕r ， r 1 0 r“a “ r 更耋逛一r 料r ， 首先溴苯从碱金属获得一个电子变为游离基负离子，然后溴苯游离基负离子把电子传 给羰基化合物，是羰基化合物变为游离基负离子，这个游离基负离子可以二聚生成p i n a c o l 的前体( 带2 e 的中间体b ) ，也可与羰基化合物聚合为二聚体( 游离基负离子a ) ，中间体 a 再结合一个电子形成b ，b 再进一步和h + 结合生成相应的p i n a c o l 。 但是，这个机理无法解释为何有的底物具有高度非对映选择性。 2 m g 作为还原剂的羰基化合物的p i n a c o l 偶联 镁是较早用于羰基化合物p i n a c o l 偶联反应、研究较多的活泼金属之一，已有许多研究 报道z h a n g “l 等在o 1 mn h 4 c i 水溶液中，用m g 粉作为还原剂催化芳香醛酮的p i n a c o l 偶联 反应，效果很好，产率最高可达9 6 ，t h r e o ：e r y t h r o 的比值也达4 ：1 ，这个催化体系最大的优 点是反应条件温和，但是对脂肪醛不起作用，对空间位阻大的醛酮的催化效果也较差，见 下表2 。 表2 ：m g 作为还原剂的羰基化合物的p i n a c o l 偶联反应 舀舀 中国科学技术大学博士论文 不对称p i n a c o l 偶联反应的研究 这个研究小组还进一步探讨了m g 等金属试剂参与的羰基化合物还原偶联为p i n a c o l 的反应机理( 如图2 所示) ，此类反应为单电子转移历程，金属提供电子，羰基化合物得 到电子形成负离子自由基，由于负离子自由基不稳定，互相结合形成了带负电荷的偶联产 物，再同氢离子结合成相应的p i n a c o ( 路径a ) ，同时也可通过路径b 成还原产物。 品旦甲。 r x - r l er - - r 1 + 0 ohoo h 林r ，上赫r ? 。 h + ? h r 人r 卫r 人r 在此实验的基础上，l i 等【2 。1 首次把超声波技术应用到此类p i n a c o l 偶联反应中，大大 缩短了反应时间；不同芳香醛酮在超声波辐射下，用m g n h 4 c i ( 0 1 m o l 1 。) 还原偶联为p i n a c o l ， 室温反应3 h ，最高产率可达9 5 。尽管产物的非对映选择性不高，但开创了种新的合成 技术。 3 a l 作为还原剂的羰基化合物的p i n a c o l 偶联 与金属m g 相似，由金属a l 参与的羰基化合物p i n a c o l 还原偶联反应也被广泛研究。近来 研究这类反应的有k h u r a n a 【2 ”、s a h a d e l 2 2 1 、b h a r 等口3 1 研究小组，此类反应的共同特点是在 室温下，金属a l 在碱性溶液中催化偶联芳香醛酮，短时间内能得到高产率，低立体选择性 的p i n a c o l 。 和其它小组相比，l i 等f 2 4 】应用氟化盐( m f 。) 来改善a 1 i - 1 2 0 组成的催化体系，当加 入k f 时，芳香醛的p i n a c o l 偶联反应的产率有较大的提高( 有的能达到1 0 0 ) ，反应时 间缩短，但不足之处仍然是d l m e s o 的比值偏低。( 见表3 ) 表3 ：用a 1 k f h ：0 还原偶联芳香醛 l i ，j t 等【2 5 】在k h u r a n a 工作的基础上，又把超声波辐射技术应用到此反应中，大大缩 短了反应时间，不同芳香醛酮还原偶联为p i n a c o l 的反应，在2 0 3 0 m i n 内，可以得到最 6 亡 ! 璺竺兰塾查叁兰堡主垒苎! ! 生竺! 翌兰型! 堕生兰生堕 高产率为9 8 的p i n a c o l ，缺点是非对映选择性较差( d l m e s o d 的比值最高才达到2 5 ：1 ) ， 且不适用于脂肪醛酮。 4 铟( i n ) 作为还原剂的羰基化合物的p i n a c o i 偶联 l i m 小组【2 司首次把金属铟( i n ) 引入羰基化合物的p i n a c o l 偶联反应中，在超声波的作 用下，金属i n 在水或水，叔丁醇中，可使芳香醛发生p i n a c 0 1 偶联反应，产率最高可达8 3 见表4 。 a ：1 2 5 w 功率下发射的4 7 k h z 的超声波；b ：h 2 0 t - b u o h ( 2 ：1 ) a ：h 2 0b ：h 2 0 t - b u o h ( i ：1 ) 从表4 中可看出，超声波可以提高反应速度和产率，缩短反应时间，增加反应的立体选 择性，但此催化体系也不适用于脂肪醛、酮及固态芳香酮。 5 钐( s i n ) 作为还原剂的羰基化合物的p i n a e o l 偶联 吴世晖等【27 j 研究了以s m i p r o h t m s c l 组成的体系对醛酮进行还原偶联为p i n a c o l 的反 应分别以芳香醛酮、脂肪醛、环酮、二苯甲酮和芳香酯作为底物，其中脂肪醛、环酮、 二苯甲酮和芳香醛只发现痕量产物或者没有发生反应，芳香醛配则可发生偶联反应， p i n a c o l 的产率介于4 0 9 4 。张永敏等 2 8 1 用s m t m s c l f r h f h 2 0 组成的体系催化p i n a c o l 偶联反应，芳香醛酮的产率介于7 8 8 3 。他们【2 9 】还研究了室温下由s m ( h g ) 在t h f 中引 发的芳香醛酮的p i n a c o l 偶联l 反应，产率介于6 5 8 2 。 b a s u - 等t 3 0 1 研究了超声波作用下s m n 地c i 诱导的芳酮的还原偶联反应。苯乙酮及其同系 物在室温下，经超声辐射可得相应的邻二醇，收率介于4 6 7 2 。在超声波作用下， s m n h 4 c 1 m e o h 催化的芳酮p i n a c o l 偶联反应，室温下反应5 r a i n ，对氯苯乙酮偶联产率为7 2 ，其它几种芳酮的偶联产率为4 6 6 9 。n o m u r a 等【3 1 j 采用了s 删m g t m s c i t h f 组成 的催化体系，对羰基化合物进行p i n a c o l 偶联反应，用9 种羰基化合物作为底物，在室温下 ! 竺苎兰兰查查兰堡主垒圭 苎苎壁! 塑! 竺! ! 竺墨垒竺竺查 反应4 8 h ，产率为2 3 8 2 ，此反应条件温和，但反应时间长。 上述介绍的有关s m 催化的p i n a c o l 偶联反应的立体选择性很差，为了提高反应的立体 选择性，t a l u k d a r 等口2 1 研究了在不同的介质中金属s m 对羰基化合物的还原偶联反应，得 到高产率( 最高可达9 4 ) 、高非对映选择性( 最好的是1 0 0 m e s o 异构体) 的p i n a c o l a 大部分高于7 5 。 另外，金属z n 【33 【3 4 1 和t e t 3 5 也被作为还原剂应用于羰基化合物的p i n a c o l 偶联反应， 在室温下、碱性溶液中、很短时间内，能得到高产率的芳香醛酮偶联的p i n a c o l ，但立体选 择性仍然很差。 从上述所介绍的内容来看，除了碱金属外，金属参与的羰基化台物的p i n a c o l 偶联反 应的反应条件都比较温和，反应时间短，但反应的立体选择性差。相比较而言，以低价态 过渡金属( 实际操作时可直接加入过渡金属盐和还原金属就地生成低价过渡金属) 为还原 剂的p i n a c o l 偶联反应，不仅反应条件温和，而且反应的立体选择性也比较好，这类反应在 近年来得到了很大的发展。 6 低价过渡金属参与的羰基化合物的p i n a c o l 偶联 6 1 金属锰( m n ) 作为还原剂的羰基化合物p i n a e o l 偶联 l i 等口6 j 比较了由低价锰参与的两种催化体系对芳香醛进行p i n a c o l 偶联反应，在h o a e 水溶液中反应，产率最高可达1 0 0 ；而在n h 4 c i 水溶液中，产率最高只有8 1 这两种体系 的反应条件都比较温和，反应时间短，但立体选择性较差。 r i e k e 等p ”首次提出活性m n 是很好的电子给予体，可用于引发羰基化合物偶联为 p m a c o 的反应。用r i e k e 法制得的活性m n 对芳香醛进行p i n a c o l 偶联反应，除了产率高， d l m e s o 也比较大，见下表5 。 此催化体系不仅能催化p i n a c o l 偶联反应，而且对亚胺也能起到类似于p i n a c o l 还原偶 联作用。 ，一，蓐 1e q u i v 2 e q u i v y i e l d d l m e s o r = c h 2 p h5 6 4 9 ：5 1 ! 苎壁兰竺查查兰堡主：垒查 三型登璺! ! ! 生堡兰生垒些堕 表5 ：活性m n + 参与的芳香醛酮的p i n a c o l 偶联反应 2a r c o r ( h ) + m n 普( h ) r r ( h ) e n t r y a r c h o a l d e h y d e ：m n +y i e l d 旦塑e s l 6 。2 由低价镍( n i ) 参与的羰基化台物p i n a c o l 偶联 r e i s c h 等 3 8 1 应用n i ( c 0 d ) 2 对邻溴苯甲醛进行作用，不仅醛能发生p i n a c o l 偶联，溴苯也 同时发生偶联，生成顺式六环的邻二醇，在有机合成中具有重要的实用价值。 y i e t d9 9 6 3 由低价钒( v ) 参与的羰基化合物p i n a c o l 偶联 h i r a o 等应用c p 2 v c l 2 z n t m s c l p 卅催化体系进行p i n a c o l 偶联反应，和其它的催化体 系不同，在i o m 0 1 的c p 2 v c l 2 存在下，其对脂肪醛的催化效果非常好，得到高产率、比 瓣 中国科学技术大学博士论文不对称p i n a c o l 偶联反应的研究 较好的d l m e s o 比值的p i n a c o l ，见表6 。 2 r c h o c p 2 v c l 2 z n , q m s c d 1 m e s o 表6 ：用c p 2 v c i f l z n t m s c l 催化p i n a c o l 还原偶联反应 e n t r y a l d e h y d ey i e l d ( ) d i m e s o 1 ( c h 3 ) a c h c h o 8 9 9 1 ：9 c y c l o h e x y l c h o p h c h ( c h 3 ) c h 0 3 一c y c l o h e x e n e c h o c h 3 ( c h 2 ) 4 c h o ( c h 3 ) 3 c c h o 7 1 6 7 1 0 0 9 7 1 0 0 9 0 ：1 0 9 4 ：6 8 5 ：1 5 6 4 ：3 6 5 6 ：4 4 7 p h c o c h 39 1 5 7 ：4 3 5 4 由低价铌( n b c l 3 ) 参与的催化偶联羰基化合物为p i n a c o i 的反应 s z y m o n i a k 研究小组 4 0 】用n b c l 3 f f h f 组成的催化体系对醛酮进行p i n a e o l 偶联反应， 在较温和的条件下，脂肪醛偶联得到较好的非对映选择性p i n a c 0 1 虽然产率不高，但对脂 肪醛的p i n a c o l 偶联反应是个突破，见表7 。 o r 人h1 ( 万1 ) n 汞b 群c 1 3 t h f , r t 2 n - p e n t y l2 5 9 , 0 3 - p r 3 0 7 3 4 s - p e n t y l2 2 9 0 j 皇l _ ! ! ：! ! ：1 1 0 斗洲 水h0 0 r ! 苎翌兰苎查查兰堡垒圭 三型塑璺! ! ! ! ! 堡! 墅! 生堕 最近，t s u r i t a n i 等研究了n b c l 5 一n b u 4 n i 催化体系 对芳香醛进行的偶联反应，获得中 等以上的化学产率和很高的非对映选择性不足之处是反应在低温下进行，对酮和脂肪醛 不适用，见表8 。 批h 。篙 a 。 表8 ：用n b c l 5 n b u 4 n i 催化体系还原偶联芳香醛 a ：反应温度一q 8 ，加入3 m l 正己烷 从上个世纪7 0 年代，以钛为主的过渡金属及其化合物组成的体系逐渐应用于p i n a c o l 还原偶联反应，在8 0 年代得到了广泛的应用，特别是从上个世纪9 0 年代开始到现在，以 过渡金属组成的作为催化p 协a c o l 还原偶联反应的催化体系有了很大的发展，不仅是芳香 醛酮的偶联效果有了很大的提高，而且使脂肪族的醛、酮的偶联的效果也有了很大的改善， 同时产率和非对映选择性都有了很大的提高。主要工作有以下几方面。 6 5 由低价钛参与的羰基化合物p i 衄c o l 偶联 低价钛( 1 0 w v a l e n tt “a n j 岫，l v 在羰基化合物的还原偶联中具有很高的反应活性。通 常由t i c l l 或t i c l 3 还原制得，由低价钛组成的p i n a e o l 偶联催化体系是近年来应用最多的 一种体系，其反应机理【4 2 】如图3 所示。 首先四价或三价的钛被还原为零价的钛，常用的还原剂有n a 、l l 、m g 、z n 、z n - c u 、 m g - h g c l 2 、l a h 、n a b h 4 等：然后从零价钛上转移一个电子给羰基化合物形成自由基负离 子( 可通过e s r 光谱检测验证) ，接着两个羰基自由基负离子发生二聚生成a l 或a 2 ( 在低温 下能分离到) ，a i 或a 2 遇水则生成p 如a c o l ( 有d l 与i n e s o 异构) a 1 或a 2 沿c 或d 途径，则生 成z 一或e 式烯烃，所以生成p i n a c o l 和生成烯烃是两个竞争反应。 中国科学技术大学博士论文不对称p i n a c o i 偶联反应的研究 t i ( 0 ) + 2 孓。j 。i 。吨r 2 r 2 r 1 h 2 0 1 | t i 0 。) 加 - o 毒滩群耄峰 r 2t 哺归o | 广r 2 f r ， a ir 1南 ：越鬻惫销i ”( r o r 1t i g 产o r ，素宁2 、 匀i e k“一1 r l = h o r a r r ，= ho f a r 图3 ：低价钛催化醛酮p i n a c o l 偶联反应机理 由于低价钛能和很多还原金属组成催化体系，所以对于同一个反应，用不同的低价钛 催化体系，所得的结果也大不相同，见表9 1 4 3 。 。l + 表9 中所列的四个催化体系中，t i c l 州g ( h g ) 的产率最高，但产物无立体选择性。为了 提瘟j p i n a c 0 1 偶联反应的非对映选择性，近年来，许多研究小组探索出新的有效的催化方法。 b a r d e n 等删采用c p 2 t i c i ( t h f ) 2 催化p i r t a c o l 偶联反应，产率介于8 2 9 5 ，d l m e s o 比值最高可达9 9 ：1 。见表1 0 。此反应虽有高的产率和高的非对映选择性，但仅适用于芳香 醛并且反应温度很低。 2 a r c h o 丽( 1 ) 啄c p 广2 t i c i ( t h f ) 2 , ，- 7 8 ca r o h a r o h 中国科学技术大学博士论文不对称p i n a c o l 偶联反应的研究 表1 0 ：用c p 2 t i c i ( t h f ) 还原偶联芳香醛 2 p f c 6 h 4 c h 0 9 14 9 ：1 3 p b r c 6 h 4 c h o 9 11 9 ：1 4 p m e c 6 h 4 c h o 9 34 9 ：1 5糠醛 8 29 9 ：1 6肉桂醛88 4 9 ：1 同年，g a n s t n e 等h 5 1 用( c p 2 t i c l ) 2 m n c l 2 对芳香醛进行还原偶联，其产率高，d l m e s o 的比值大，但也仅适用于芳香醛。若用t i c l 4 z n m e 3 c c n 4 6 1 催化体系，对芳香酮和脂肪酮 都有比较好的催化效果，但d l m e s o 的比值不高，见表1 1 。 o r ，八r ：静r ， o ho h 表1 1 ： 用t i c l 。一z n m e 。c c n 催化还原酮 曼! ! l 一 堕! 竺 ! 型! 堑!里! 竺! ! 1 1 p h c o c h 39 3 7 1 2 9 2 p - c h a o c e h 4 c o c h 39 37 9 1 2 1 3 p - b r c s h 4 c o c h 39 06 6 3 4 4 p h c o c h 2 c h 39 46 8 1 3 2 5 p h c o c h ( c h 3 ) 2 8 3 9 8 2 6 p h c h 2 c h 2 c o c h 3 8 7 5 0 1 5 0 7 c h 3 ( c h 2 ) 5 c o c h 39 75 0 5 0 8 c h 3 c o c h ( c h 3 ) 2 9 0 3 9 6 1 9 c y c l o h e x y l c o c h a8 73 5 1 6 5 j 旦_ 一 旦竺i 曼竺! 里竺竖坠! ! ! 1 2 ： c l c r i c i 等h 7 1 首次报道了在室温下t i c l 3 引发的芳香醛的还原偶联反应。通过优化反应条 件，t i c l 3 能够将苯甲醛和其它芳香醛还原为相应的p i n a c 0 1 ，产率较好，d l m e s o 选择性较高， 见表1 2 。 2 a r c h o 票t 盟3 0 m i nr 1 3 o h + a ， 0 h 中国科学技术大学博士砼文 不对称p i n a c o l 偶联反应的研究 表1 2 ：用t i c l 3 c h 2 c 1 2 还原偶联芳香醛 e n t f ya l d e h y d ey i e l d ( ) o l t m e s o p h c h o p h c h o p h c h o p h c h o p h c h o p c h a c 6 h 4 c h 0 p c h a c 6 h a c h o p - c i c s h 4 c h o p b r c b h 4 c h 0 p - c n c 6 h 4 c h o 6 5 7 0 ( 1 2 ) 。 4 1 4 6 6 4 3 5 4 3 ( 1 8 1 b 9 0 9 6 9 5 2 0 0 ：1 9 0 ：1 1 0 0 ：0 1 9 6 ：1 6 5 ：1 1 0 0 ：1 1 0 0 ：1 1 0 0 ：1 1 0 0 ：1 1 0 0 ：1 11 巴竺旦! 里里! 翌生竺旦! 旦 三! ! 旦：! a ：回流3 0 m i n ：b ：1 , 3 一二氧戊烷的产率：c ：加5 m i t h f 作为溶剂；d ：加入3 7 r e t o o l 的比啶；e ：加入 2 5 r e t o o l 的酒石酸二甲酯。 y a m a m o t o 等h 8 1 研究了c p 2 t i ( p h ) c 1 z n t m s c l 组成的催化体系，在醛的p i n a c 0 1 偶联反 应中，4 种芳香醛反应l 一1 5 h ，产率最高可达9 6 ，d l m e s o 异构体之比大于1 。令人感兴 趣的是脂肪二醛的分子内偶联，产物的d l m e s o 比接近1 0 0 ：i ，主要生成反式邻二醇。 厂c h o o c h o 厂、c h o v c h o ! 2 1 1 1 1 1 2 竺! ! ! ! 型! ! ! t 吁t 13 8 h r ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 兰! 竺坚! 曼 t h f r , t 1 4 i l r 6 5 t r a n s c i s ( 9 9 1 1 ) t r a n s c i s ( 9 9 1 1 ) t s u r i t a n i 等h ”采用t i c l 4 一 b 1 1 4 n i 混合试剂催化1 3 种芳香醛偶联反应，p i n a c o l 的产率最 高可达9 9 ，d l m e s o 异构体之比大部分大于9 ：l ，见表1 3 。 2 a 删。型等警一o h c h 2 c 1 2 0a r 7 y o h 1 4 ，矛眚一矿6 7 8 9 掣勰 ! 苎苎兰苎查查兰堡主堡查 三型整! 尘! ! ! ! 堡竺墨垒竺翌查 表1 3 ：用t i c l 4 一n b u 4 n i 还原偶联芳香醛 曼! ! 型垒堕! ! ! ! ! ! 型! 堑2 旦! 竺! 塑 1p h c h o9 9 9 3 ：7 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 1 1 1 2 1 3 2 一n a p h t h y l c h o 8 8 m - c i c 6 h 4 c h o 9 6 m - m e o c 6 h 4 c h o 8 6 r n - h o c s h c h o 7 0 ： - c n c e h 4 c h o 9 0 卢- c h 3 c 0 2 c 6 h 4 c h o 9 9 o - c h 3 c s h 4 c h o 7 1 o - b r c 6 h a c h 0 9 8 o - p h c 0 2 c 6 h 4 c h o 8 9 p h c h o9 9 p h c h o 9 9 p h c h o9 9 9 2 ：8 9 1 ：9 9 2 ：8 9 2 ：8 9 3 ：7 9 1 ：9 9 0 ：1 0 3 3 ：6 7 2 7 ：7 3 9 4 ：6 8 8 5 ：1 5 0 8 9 ：1 1 。 a ：用p h 3 p m e l 营代t b a i ；b