（有机化学专业论文）妥曲珠利的合成研究.pdf

摘要 摘要 论文概述了动物用抗球虫新药妥曲珠利( t o l t r a z u r i l ) 的研究进展。 本文对妥曲珠利的合成工艺进行了改进。以较高的收率制备了妥曲珠利的 三个重要的中间体4 一三氟甲硫基苯酚、2 一甲基- 4 - 硝基氯苯和甲基脲。4 一三氟甲 硫基苯酚和2 一甲基一4 一硝基氯苯通过芳香亲核取代反应，制得了3 一甲基一4 一( 4 一 三氟甲硫基苯氧基) 一硝基苯，催化氢化后，得到3 一甲基一4 一( 4 一三氟甲硫基苯氧 基) 一苯胺，然后用安全、无污染的固体光气代替原来剧毒的光气与其反应，制 得3 一甲基- 4 - ( 4 - 三氟甲硫基苯氧基) 一苯基异氰酸酯。该异氰酸酯与甲基脲反应 制备了卜甲基- 5 - 3 - 甲基- 4 - ( 4 一三氟甲硫基苯氧基) 苯基 一缩二脲和3 一甲基 - i - 3 - 甲基- 4 - ( 4 一三氟甲硫基苯氧基) 苯基 一缩二脲，然后在自制甲醇钠催化下 与碳酸二乙酯环合，制得了目标产物卜甲基- 3 - 3 一甲基一4 一( 4 一三氟甲基硫代) 苯氧基 苯基一1 ，3 ，5 一三嗪一2 ，4 ，6 ( i h ，3 h ，5 h ) 一三酮( t o l t r a z u r i1 ) 。 关键词：抗球虫药，妥曲珠利，合成，工艺改进 a b s t r a c t ab s t r a c t t h i sa r t i c l es u m m a r i z e dt h es y n t h e s i sr e s e a r c ho ft h en e wd r u g ，一t o l t r a z u r i l ， w h i c hh a sav e r yg o o dc o c c i d i o s t a t i ca c t i o n a ni m p r o v e dp r o c e s sf o rp r e p a r i n gt o l t r a z u r i lw a sd e s c r i b e d b a s i n g0 1 1t h e s y n t h e s i s o ft h et h r e ei n t e r m e d i a t e s 4 - ( t r i f l u o r o m e t h y l ) t h i o - p h e n o l ， 1 - c h l o r o - 2 一m e t h y l - 4 一n i t r o - b e n z e n ea n dm e t h y l u r e a ，t h ei m p o r t a n ti n t e r m e d i a t e 3 - m e t h y l - 4 一 4 - ( t r i f l u o r o m e t h y l ) t h i o - p h e n o x y 一n i t r o b e n z e n ew a sp r e p a r e d ，t h e nw a s c a t a l y t i ch y d r o g e n a t e d b yl l s i i 坞t h eb i s ( t r i e h l o r m e t h y l ) e a r b o n a t e ( b t c ) i n s t e a do f p h o s g e n e ，3 - m e t h y l - 4 一 4 一 ( t r i f l u o r o m e t h y l ) t h i o 一p h e n o x y 一p h e n y l i s o c y a n a t e w a s p r e p a r e d t h eb i u r e tw a sp r e p a r e db yr e a c t i n gt h ei s o c y a n a t ew i t hm e t h y l u r e a f i n a l l y ，t o l t r a z u r i lw a sp r e p a r e d 诚mb e t t e ry i e l db yr e a c t i n gt h eb i u r e tw i t hd i e t h y l c a r b o n a t ea n ds o d i u mm e t h o x i d ei ns i t uf r o mm e t h a n o la n ds o d i u m k e yw o r d s ：c o c c i d i o s t a t i cd r u g ，t o l t r a z u r i l ，s y n t h e s i s ，p r o c e s si m p r o v e m e n t i i 学位论文版权使用授权书 本人完全了解同济大学关于收集、保存、使用学位论文的规定，同意如下 各项内容：按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版本；学校有权保存学 位论文的印刷本和电子版，并采用影印、缩印、扫描、数字化或其它手段保存 论文；学校有权提供目录检索以及提供本学位论文全文或者部分的阅览服务； 学校有权按有关规定向国家有关部门或者机构送交论文的复印件和电子版；在 不以赢利为目的的前提下，学校可以适当复制论文的部分或全部内容用于学术 活动。 一张专争糊 2 0 0 5 年3 月7 日 经指导教师同意，本学位论文属于保密，在五年解密后适用 本授权书。 指导教师签名：糨陟 矿f 年弓月1 1 日 学位论文作者签名许省尽 一f 年多月ff 日 同济大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，进行 研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文 的研究成果不包含任何他人创作的、已公开发表或者没有公开发表的 作品的内容。对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集 体，均已在文中以明确方式标明。本学位论文原创性声明的法律责任 由本人承担。 签名多争 荭肉 2 0 0 5 年3 月，日 第1 章前言 第1 章前言 1 1 妥曲珠利的介绍 妥曲珠利( t o l t r a z u r i l ) ，是德国拜耳公司于2 0 世纪8 0 年代开发的三嗪酮类 抗球虫药物，由于其杀虫效果好，毒性低，在欧洲、加拿大、日本等应用广泛( 商 品名为b a y c o x ) 。 s c f 3 1 - m e t h y l - 3 - 1 3 - m e t h y l - 4 - 4 - ( t r i f l u o r o m e t h y l ) t h i o l p h e n o x y p h e n y l - 1 3 ，5 一t r i a z i n e - 2 , 4 ，6 ( i h , 3 h ，5 h ) - t r i o n e 图1 1 妥曲珠利 1 1 1 理化性质 妥曲珠利( 其化学结构式如图1 ) 的化学名为1 - 甲基- 3 - 【3 - 甲基_ 4 一( 4 一三氟甲 基硫代) 苯氧基】苯基1 ，3 ，5 三嗪2 ，4 ，6 ( 1 h ，3 h ，5 h ) 三酮，简称为甲苯三嗪酮，属于 三嗪酮类衍生物，分子式为c 1 8 h 1 4 f 3 n 3 0 4 s ，分子量为4 2 5 4 ，熔点为1 9 4 【l 】。 不溶于水，溶于聚乙二醇、丙二醇等有机溶剂。 1 1 2 杀虫活性及作用机理 妥曲珠利可有效杀灭包括球虫在内的多种原虫【2 】。其中对柔嫩、堆型、毒害、 布氏、巨型、和缓等6 种最主要的艾美耳球虫都有高效。抗球虫指数均超过1 8 0 ， 属高效抗球虫药物。妥曲珠利可在球虫正常发育阶段诱导虫体细胞内质网和高 尔基体发生膨胀，从而使细胞核周围空间的分布发生异常。同时，妥曲珠利还 抑制球虫呼吸链酶活性，抑制球虫细胞线粒体内氧化磷酸化作用，结果导致球 第1 章前言 虫的呼吸作用受阻，从而影响虫体的正常新陈代谢，导致球虫死亡【3 4 1 。 1 1 3 药代动力学 妥曲珠利的药代动力学特点是生物半衰期长，生物利用度较高。 欧洲药品评审局( t h ee u r o p e a na g e n c yf o r t h ee v a l u a t i o no fm e d i c i n a l p r o d u c t s , e m e a ) 报道 5 1 ，给鸡口服8 m g k g b w 的1 4 c 妥曲珠利，每日1 次， 服用2 天。结果在第一次给药后的4 5 d ，降解了5 0 ，1 5 5 d 后降解了9 0 。在 最后一次给药后，血浆中妥曲珠利浓度为2 1 - 2 9p g m l ，8 5 d 和1 4 5 d ，分别下 降到1 0 、0 2 吲m l 。最后一次给药后的4 5 d 和8 5 d ，血清中，妥曲珠利砜占 总给药量的9 7 - - 9 9 。最后一次给药后2 4 h 的鸡粪便中，共有9 种代谢产物， 其中主要有3 种：妥曲珠利( 占3 3 1 ) 、妥曲珠利一砜( 占1 6 4 ) 、妥曲珠利 一亚砜( 占1 5 0 ) 。给火鸡口服7 m g 蚝b w 的妥曲珠利，每日1 次，服用2 天。 在最后一次给药后，血浆中妥曲珠利浓度很低( 最大血药浓度为0 6 2p g m l ) ， 2 4 1 3 后，未检测到母体化合物，其主要代谢产物在2 4 h 内较稳定( 5 峰m l ) ，随 后逐渐下降，1 2 0 h 后为2 吲m l 。给小鼠口服2 0m g k g b w 的1 4 c - 妥曲珠利， 最大血药浓度为2 5 3 6 吲m l ，雄鼠与雌鼠的达峰时间分别为8 h 和2 4 h ，消除 半衰期分别为2 3 h 和7 5 h 。给猪口服2 0m g k g b w 的1 4 c 妥曲珠利，3 h 后血药 浓度达3 0 0 2 l ，2 d 后达到最大血药浓度1 3 0 0 0p l ，6 、2 8 、7 2 d 后的血药 浓度分别为1 11 3 0 吲l 、2 1 2 2 t 山g l 、1 6 4 吲l ，消除半衰期为1 4 8 2 h 。 给鸡在一个星期之内服用2 d 妥曲珠利，每日1 次，剂量为1 4 1m g k g b w ， 每隔一个星期重复使用，共服用3 个星期。6 d 后，肌肉、脂肪、皮肤、肝脏和 肾脏的残留分别为1 0 、8 1 、3 3 、2 2 、4 5 垤k g ，1 0 d 后只有在脂肪和皮肤中检 到( 1 6 和3 6 心k g ) 。在另一个实验中，给3 日龄的皮特因汉普夏杂交仔猪口 服2 0m g k g b w 的妥曲珠利，用药后于1 4 ，2 8 ，4 9 ，7 0 和1 1 2 d 检测，妥曲珠 利及妥曲珠利砜的量在1 4 ，2 8 和4 9 d 时非常小，其后低于最小检出量( l o q ) 1 0 心蚝。 e m e a 报道了妥曲珠利在鸡、火鸡和猪体内各组织的最大残留限制量 ( m r l s ) ，见表1 1 副 2 第1 章前言 表1 1 妥曲珠利在动物组织内的m r l s 1 1 4 毒性 据e m e a 报道【5 1 ，妥曲珠利的毒性较小，急性毒性试验表明，大鼠口服l d 5 0 为2 0 0 0m g k g b w ，小鼠为5 0 0 0m g k g b w ，鸡为1 0 0 0n a g k g b w 。给7 日龄 仔猪一次口服1 0 0m g k g b w 的5 妥曲珠利悬浮液( 常用剂量5 倍) ，仔猪无 异常反应，表现出了良好的耐受性。另外，特殊毒性试验表明，妥曲珠利无“三 致”作用及繁殖毒性。有研究表明，妥曲珠利的主要代谢产物妥曲珠利一砜及妥 曲珠利一亚砜的毒性更小，大约为妥曲珠利毒性的1 8 1 1 0 。 1 1 5 临床应用 妥曲珠利可以用于鸡、兔、鸽、仔猪等蓄禽的球虫感染。一般为溶液剂， 饮水即可，使用方便，疗效确切。使用妥曲珠利不易产生耐药性，三嗪酮类是 目前产生耐药性最慢的药物嘲。 c h a p m a n e 7 1 用5 0 xl i f e 剂量的妥曲珠利给接种了柔嫩艾美耳球虫卵囊的鸡间 断用药，一个星期之内使用3 d ，每隔一个星期重复使用，使用2 - 3 个星期，取 得了良好的效果，而使用1 2 0x1 0 的莫能菌素，拌料并连续使用，效果却不明 显，表明这种间断使用妥曲珠利饮水的方法要比联合用药拌料效果更好。 v e r t o m m e n 等【8 l 报道，分别给了7 日龄、1 0 日龄及1 5 日龄肉仔鸡接种不同数量 的艾美耳球虫卵囊，在第1 0 d 、l l d 使用妥曲珠利，结果至少7 d 内，肉仔鸡未 发现有球虫。g a w e l 等 9 1 报道，6 组3 0 只2 周龄的肉鸡用混合培养的侵袭性卵 囊( 堆型、毒害及柔嫩艾美耳球虫卵囊) 感染，然后以4 种剂量的妥曲珠利( 1 2 5 1 0 咱、2 5 o 1 0 咱、3 7 5 1 0 。6 、5 0 1 0 吨) 分别饮水2 d 治疗。结果表明，不同 剂量的妥曲珠利均可防止鸡球虫病并降低死亡率1 3 3 ，体重和饲料转化率以 3 7 5 1 0 吨、5 0 1 0 。6 剂量组的效果最大，消化道病变面积以5 0 x1 0 啃组最低， 第1 章前言 而2 5 0 1 0 。6 和3 7 5 1 0 吨组损伤近似。在一个大型肉鸡场和9 个鸽群的田间 试验中，以2 5 0 l o 咱的妥曲珠利连续饮水2 d ，预防性治疗球虫病，也证实了 妥曲珠利的高效，在应用妥曲珠利2 4 d 内，由球虫病引起的损失和球虫卵母 细胞的产生便停止了，鸽子球虫卵母细胞在泄殖腔的排出减少了9 0 - 1 0 0 ， 在使用妥曲珠利后1 周内未观察到有卵母细胞。p e , e t e r 等【l o 谰妥曲珠利治疗兔的 巨型、穿孔及兔肠等艾美耳球虫感染，1 0 x1 0 - - - 1 5 x1 0 咱饮水，效果极好，所 有类型的球虫卵囊都被杀灭，剖检动物未见有病理性损伤。用药5 周后，动物 生长良好，未再发生球虫感染。另外，在球虫的分裂繁殖和配子生殖期间使用 2 5 o 1 0 喝的妥曲珠利( 连续使用2 d ，5 d 后重复使用) ，可以迅速减轻兔子的临 床病状及卵囊数量。 近几年，妥曲珠利又有用于7 日龄前仔猪预防治疗球虫感染的趋势，剂型 一般为5 混悬剂，用于口服，剂量为2 0m g k g b w ，只用药一次 5 , 1 1 】。d r i e s e n 1 2 】 等在5 个猪舍用妥曲珠利给1 0 5 6 头3 , - 一6 日龄仔猪预防治疗猪等孢球虫感染， 球虫发生率由7 1 下降为2 2 ，球虫卵囊排泄数量明显减少，粪便中可见卵囊 的天数由4 9 d 减至2 5 d ，腹泻症状亦明显减轻，发病率为6 ，而对照组则为 8 4 。 另外，妥曲珠利还可以用于鸭、狗、猫、马及鱼类等0 3 - 1 6 】，能够有效治疗 包括球虫在内的一些寄生虫病。 1 2 妥曲珠利的合成介绍 1 2 1 反合成分析 通过对妥曲珠利分子结构的分析，发现其主要的官能团为：三嗪三酮、苯 胺基、二苯醚、三氟甲硫基等。合理的切断要求尽量考虑容易获得的原料、从 分子中间切断以获得大小适中的片断以及反应的收敛性等，所以整个合成过程 将被切断为两个主要的阶段：三嗪三酮的合成以及二苯醚的合成。杂环化合物 三嗪三酮的切断如图1 2 所示，图中给出了大部分可能的切断，但是合理的切 断应当是原料容易获得、反应过程收敛的那一条，即a e 或者c k 。当三嗪三 酮作为个整体被切断以后，妥曲珠利的反合成分析就变得比较简单，如图1 3 所示。 4 第l 章前言 + h n c 04 - c h i n c o 4 - - - n h 芦。 声2 0 r n 毫 毗 r i n h r h n 图1 2 三嗪三酮衍生物的反合成分析 5 c h 3 n h c o n h z + c i c o z c h ：i + r n h c o n h 2 日c h 3 n c o 4 - r n h z 4 - 匕今h n c o c h 3 n h c o n h 2 + c i c o z c h s r n h z + c h s n c o 第1 章前言 f 3 c s f 3 c s f 3 c s 叩s 。h 4 x 三互 图1 3 妥曲珠利的反合成分析 图中的分析给出了妥曲珠利合成的几个关键的中间体：对三氟甲硫基苯酚、 2 一甲基一4 - 硝基一氯苯和甲基脲。论文将以这三个中间体的合成作为基础，设计 出合理的合成路线和实验过程，并加以实施。 1 2 2 文献综述 妥曲珠利是德国拜耳公司于2 0 世纪8 0 年代开发的三嗪酮类抗球虫药物， 关于其合成的报道非常有限，都是拜耳公司的专利文献。 d e 3 5 1 6 6 3 0 t 17 】报道了一个与妥曲珠利结构类似的化合物的合成，具体反应方 6 第1 章前言 程式如下： + r a n e yn ih 2 c h s n c o 4 0o c 巳 。 巳_ ( 。 f s c s n h 2 9 0 o h0 n c n h c h 3粥 图1 4d e 3 5 1 6 6 3 0 报道的合成路线 该文献是最早报道的关于妥曲珠利的合成文献，以对三氟甲硫基苯酚和2 甲基_ 4 硝基氯苯为原料，通过芳香亲核取代反应，制备3 甲基。4 _ ( 4 三氟甲硫基 苯氧基) 硝基苯，然后加氢还原，得到3 甲基- 4 ( 4 三氟甲硫基苯氧基) 苯胺，再 与甲基异氰酸酯反应，得到一个不对称二取代的尿素衍生物。该化合物若作为 妥曲珠利的合成中间体，至少还需要两步反应，要用到不易获得且不易操作的 异氰酸，所以该路线并不合理，也不符合收敛型合成的要求，但是这篇专利提 出的关于3 甲基一4 ( 4 三氟甲硫基苯氧基) 硝基苯的合成方法，被后来的研究人 员所广泛采用。 d e 3 5 1 6 6 3 1 1 8 】报道了两条合成路线，以3 甲基- 4 ( 4 三氟甲硫基苯氧基) 苯 胺为原料，与光气反应制得3 甲基4 ( 4 三氟甲硫基苯氧基) 苯基异氰酸酯，然 后与o 甲基异脲和氯甲酸甲酯反应，或者先让o 甲基异脲和氯甲酸甲酯反应再 与3 甲基4 一( 4 三氟甲硫基苯氧基) 苯基异氰酸酯，最后在甲醇钠条件下分子内 关环，制得妥曲珠利的同分异构体4 甲氧基1 ，3 ，5 三嗪二酮衍生物，该异构体 在十氢萘条件下回流发生分子内重排，得到产物妥曲珠利。具体的反应方程式 7 第1 章前言 如下： f 3 c 8 f a c 8 f 3 c s f a c 8 c o c l 2 n h 2 - - = = c = o n h n h 2 n c - - o c h a o 冒l ；i mc _ 县一o c h 。 一c n = c o c h 3 一墓一n 一瞄一童一毗n a o c h 3 c h 3 0 hn c n 2 c n c o c h 3 。一 眦 o - - - - - - - - - - - - - - - - l 回流 产、 巳c s 。 f s c s n h ：z - c o - c - h - - ， 巳 。 f 3 c 8 f 3 c s p1 i i c = o 生! ! 二! 三! ! 二! 二竺皇 锚上卅譬一童一地n a o c h 3 c h 3 0 h n c n h c = n c o c 燃 7 n 卜。吼 n h n h i ) = f f i o n c h s 图1 5d e 3 5 1 6 6 3 1 报道的合成路线 d e 3 5 1 6 6 3 2 1 9 】报道了另外一条更为简单的合成路线，以3 甲基- 4 ( 4 三氟甲 硫基苯氧基) 一苯胺为原料，与光气反应制得3 - 甲基一4 一( 4 - 三氟甲硫基苯氧基) - 苯基 异氰酸酯，然后与甲基脲反应得到缩二脲的衍生物，再在甲醇钠条件下与碳酸 二乙酯反应关环得到产物妥曲珠利。该路线更多的考虑了收敛型合成的要求， 9 第1 章前言 使得路线更加简洁，总收率得到了提高，降低了合成成本。具体的反应过程如 下： 叩s - ( 。 f 3 c s o o ( 。 o c 2 h s o c o c 2 h s 。 f3csn a o c h 3 c o c l ， h 2 二= _ o h h 2 n c n c h 3 n = c = o 一- 村一墓一n h 一童村一c h 3 h l i h n c n h c n c h 3 o o h n c 一_ 一c n h 2 i c h 3 n h n c h 3 o 图1 6d e 3 51 6 6 3 2 报道的合成路线 关于上述合成路线中的中间体缩二脲的合成，文献还提出了另外一条“一 1 0 s s a p 目 巳 。l 第1 章前言 锅煮”的合成方法，将3 甲基一4 ( 4 三氟甲硫基苯氧基) 苯胺与异氰酸甲酯反应 制得不对称的二取代脲衍生物，然后通入光气制备制备n 氯羰基脲衍生物，再 通入氨气，制得产物3 甲基1 3 甲基4 ( 4 一三氟甲硫基苯氧基) 苯基】- 缩二脲，具 体的合成过程如下图： f 3 c s f 3 c s f 3 c s o c h 3 n c o n h 2 。- i 。 o h 0 h n c n c h 3 o o c n c a i c h 3 oo h i l n c 一_ 一c n h 2 i c h 3 图1 7 。一锅煮”法合成缩二脲衍生物 n h 3 - - - - - - - - - 卜 拜耳公司在2 0 世纪9 0 年代继续对妥曲珠利的合成进行研究，d f a 2 3 9 0 0 0 z o 对d e 3 516 6 3 2 提出的合成过程进一步完善，在基本没有改变合成路线的情况下， o _ 一 h n 第1 章前言 对反应过程和产物的分离等提出了更加合理和有效的改进。文献认为3 甲基 4 ( 4 三氟甲硫基苯氧基) 苯基异氰酸酯与甲基脲反应将会生成两种产物：1 - 甲基 5 - 3 甲基4 ( 4 一三氟甲硫基苯氧基) 苯基】一缩二脲和3 一甲基1 【3 甲基_ 4 睁三氟甲 硫基苯氧基) 苯基】缩二脲，这两种物质不用分离就可以直接进行下一步的环化 反应，以两步总收率为8 9 1 得到目标产物妥曲珠利。 第2 章对三氟甲硫基苯酚的合成 第2 章对三氟甲硫基苯酚的合成 2 1 文献综述 对三氟甲硫基苯酚，4 【( t r i f l u o r o m e t h y l ) t h i o p h e n o l ，分子式c 7 h s f 3 0 s ，分 子量1 9 4 1 7 ，分子结构如下图2 1 。白色晶体，熔点5 9 c 2 1 1 。 f 3 c s 图2 1 对三氟甲硫基苯酚 o h 由于氟原子半径( o 6 8a ) 与氢原子相近，又由于氟的电负性极强，使得 三氟甲基基团有非常强的吸电作用。因而三氟甲基引入各种化合物上，会导致 其生物活性、脂溶性、稳定性等大幅度增强。 总之，三氟甲基的引入会赋予某些芳香族化合物卓越的功能。因此，近年 来，人们非常重视含三氟甲基的有机氟医药、农药及染料等的开发。三氟甲基 的引入，可使药物的药理性能显著改善，这与三氟甲基的特殊的性质及效应有 关。 ( 1 ) 拟态效应：由于氟原子半径近似于氢原子，它与碳原子的核间距也与氢 相近，所以氟原子置换氢后形成的三氟甲基和甲基也相近，故生物体不能识别 而易于掇入，这就是拟态效应。 ( 2 ) 电子效应：由于三氟甲基具有高度的吸电子诱导效应，使药物分子内部 电子云密度降低，从而明显地改变药物分子的电子效应与理化性质，使这些药 物的生物活性有明显的提高。 ( 3 ) 脂溶性：三氟甲基是亲脂性最强的基团，所以三氟甲基的引入能明显地 提高药物的脂溶性，提高它在生物膜中的溶解度，加快其在生物体内的输送速 度和吸收速度，所以，在许多情况下，三氟甲基的引入可以增加药物的效能。 ( 4 ) 稳定性：c f 键能强。因此，三氟甲基的引入，可以提高药物对氧化和 热的稳定性，使药物具有疗效长的特点。药物的稳定性好还能使毒性降低而使 副作用小。 第2 章对三氟甲硫基苯酚的合成 综上所述，含三氟甲基的医药具有用量少、疗效高、副作用小等优良效能， 往往比类似药物的生物活性有成倍地增长。 三氟甲硫基化合物的- s c f 3 基团的高憎水性( 其h a n s c h 参数i ir = i 4 4 ) 2 2 - 2 5 1 ， 使之具有独特的生物反应活性【2 6 】。许多三氟甲硫基化合物及其衍生物是重要的 药物 2 7 , 2 8 】、兽药【冽和农药【3 0 1 。对三氟甲硫基苯酚就是合成杀虫剂或杀螨剂 3 1 , 3 2 的中间体，也是妥曲珠利的主要中间体之一。 从分子结构上分析，目标化合物的主要官能团就是酚羟基和三氟甲硫基。 从合成的角度看，酚羟基的来源可以是苯酚衍生物自身带有，或者是通过苯胺 衍生物的重氮化及热分解来引入，而苯胺衍生物可以方便的通过硝基苯衍生物 的还原得到。三氟甲硫基的来源主要也是有两种：( 1 ) 直接引入三氟甲硫基；( 2 ) 由硫酚制备，直接引入三氟甲基，或者引入甲基后再进行置换氟化。 据文献调研，三氟甲基化有以下三种方法：一是置换氟化，即先三卤甲基 化，再将- c x 转化为- c f 3 ，此法步骤多，氟化剂s b f 3 、b f 3 等污染大，产物收率 较低，该法有一些应用【3 3 ，蚓；二是直接引入三氟甲基，可采用的三氟甲基化试 剂有c f 3 c u 、c f 3 c 0 2 n a 、c f 3 s i m e a 、( c f 3 ) 2 h g 、( c f 3 ) 2 z n 和( c f 3 ) 2 c d 等，如使 用c f 3 s i m e 3 ，虽然可以得到几乎定量的三氟甲基化产物【3 5 3 6 1 ，但试剂十分昂贵， 难以商业应用，有些三氟甲基化试剂如c f 3 c u 等制备也比较困难；三是采用三 氟甲基自由基反应，c f 3 可以通过光化学、电化学或热化学等方法产生，作为产 生c f 3 的前体有c f 3 i ，c f 3 b r ，( c f 3 ) 3 s b ，c f 3 n ( c o ) s 0 2 c f 3 等，该法有较好 的通用性，也有较好的应用前景【3 7 1 ，但离工业化生产的要求还有一定的距离。 关于对三氟甲硫基苯酚的全合成，文献报道了比较少。文献【3 8 1 报道了对甲 硫基硝基苯的合成，这是合成对三氟甲硫基苯酚的重要的中间体，通过对甲硫 基进行全氯代和氟置换，我们就可以制得对三氟甲硫基硝基苯，有了硝基苯化 合物，就可以方便的通过重氮化、水解，得到目标产物对三氟甲硫基苯酚。 由于氟的极性很强，所以氟分子很难被极化，因而生成氟正离子十分困难， 所以亲电取代氟化不易发生。同是，由于氟分子比较活泼，很容易离解成自由 基，与有机烃类发生十分激烈的自由基反应，放出大量的热，而且往往发生断 键或破坏等副反应，反应相当复杂，难以控制，因此，直接氟化有发生爆炸的 危险，一般没有什么应用价值。 为了制取所需的氟化物，通常都采用置换氟化的方法，用h f 、k f 、a g f 2 、 s b f 5 等氟化剂置换有机氯化物中的氯来制备相应的氟化物。在工业生产中使用 1 4 第2 章对三氟甲硫基苯酚的合成 的最多的是h f 、n a t 和k f 。如： 8 0 - - 1 0 4 c c l 3 + 3 肿i 石f c f 3 + 3 h c ! 由于i - i f 的毒性较大，而且在工业生产中需要在高压釜中进行反应，因此， 也有许多反应使用n a f 、k f 作为氟化剂，在适宜的溶剂条件下，也能很好的完 成置换氟化反应。如： c l c l n v n i c i c l 环丁砜 +3 n a f 。_ j - - 1 8 0 - - 2 2 0 c i n v n i f f +3 n a c l 近几年来也有不少文献报道用惰性气体稀释氟气进行直接氟化，取得了较 大的进展，但应用于实际生产尚有一定的差距，有待进一步研究。 我们通过系统的文献检索，发现报道的关于直接三氟甲硫基化制备4 一三氟 甲硫基硝基苯的合成文献还是比较多的，得到该化合物后进行重氮化、水解就 可以得到目标产物4 一三氟甲硫基苯酚。主要的合成方法如下图2 2 【3 9 删，但是， 这些方法并不适合实验室制备或者工业化的生成，还需要进一步的研究。 1 5 第2 章对三氟甲硫基苯酚的合成 叶一划o s n n 一 i i b ) 卜- 3 h f c u l i ) f t c ) f 一占一f h f l d ) l f c f h l e ) f i f c f i b r + + + oo 仰 i i f 2 i i o c c s f o + - t m b f s - - e t 2 0 t _ b u o k - t m k n ( s i m e 3 ) 2 d m f t m e t 4 n * c l 0 4 - - c s h s n 1 1 4 2 4 s 0 2i c a t a l y s t ) s ，c u l + t m 7 4 h m p t 第2 章对三氟甲硫基苯酚的合成 ( h ) f 3 c s s c f 3 c u i i ) e t 3 n ，d m f t m 麟 - m e 2 c i 。 1 ) c u ，n 2 ，d m f - - i 卜t m 2 ) d m f d m f t 图2 2 直接三氟甲基化制各对三氟甲硫基硝基苯 2 2 合成路线的设计 通过对分子结构的剖析以及对文献报道的综合比较、分析，我们设计了一 条收率较高，成本低廉，适合工业化生产的合成路线，如下图2 3 ： 1 7 + f fc 一 f t ，9，i 人y hs ficif 一f t ，行= 第2 章对三氟甲硫基苯酚的合成 光 n a o h 4 - c h 3 s h _ | 卜 h f - - - - - - - n a n 0 2ih 2 s 0 4 - - - - - - a n h 2 图2 3 对三氟甲硫基苯酚的合成路线 2 3 实验过程 实验所用温度计未经校正；熔点用x 4 显微熔点测定仪测定；1 h n m r 用 d r x 5 0 0 m h z 核磁共振仪( c d c l 3 为溶剂，t m s 为内标) 测定，质谱用 v g z a b m s 有机质谱仪测定。 2 3 1 对甲硫基硝基苯的合成 2 5 0 m 1 四颈瓶配制机械搅拌、温度计、滴液漏斗和回流冷凝管，先加入3 1 5 9 ( 0 2 t 0 0 1 ) 对硝基氯苯，3 0 m 1 d m f ，搅拌并冰浴冷却至内温o 。称取2 0 的 1 8 第2 章对三氟甲硫基苯酚的合成 甲硫醇钠水溶液7 7 9 ( 0 2 2 m o i ) ，置于滴液漏斗中，慢慢滴加同时控制内温为0 左右，加完后，慢慢升温到8 0 ，保温反应1 小时，t l c 跟踪显示反应基本 结束。停止加热，自然冷却至室温时，搅拌下将反应液慢慢倒入5 0 0m 1 冰水中， 析出大量黄色固体，过滤，并用冷水洗涤固体两次，尽量压干，自然晾干。用 9 5 的乙醇重结晶，得到亮黄色的晶体对甲硫基硝基苯3 1 9 ，收率9 2 ，熔点6 5 6 7 ( 文献【3 8 】收率9 2 ，熔点6 7 ) 。1 h n m r ( c d c l 3 ) 6 1 0 。6 ：2 6 4 ( s ，3 1 - 1 ) ，7 3 5 7 3 8 ( n 1 ，2 h ) ，8 2 5 8 2 8 ( n l ，2 h ) 。 2 3 2 对三氟甲硫基硝基苯的合成 i 对三氯甲硫基硝基苯的制备：2 5 0 m 1 四颈瓶配制磁力搅拌、温度计、回 流冷凝管和一支几乎插到瓶底的通氯气的直角弯管，弯管外端依次连接一个空 的洗气瓶，一个盛有浓硫酸的洗气瓶，然后与氯气钢瓶相接。冷凝管的上口装 有氯化钙干燥管，再依次连接一个盛水的吸收瓶和一个盛有1 0 氢氧化钠溶液的 吸收瓶。在反应瓶中加入氯仿1 5 0 m 1 ，对甲硫基硝基苯1 6 9 9 ( o 1 m 0 1 ) ，三氯 化磷0 5 9 ，加热至微沸，在石英灯照射下慢慢通入氯气，保持体系平稳沸腾， 当反应瓶增重1 0 9 时，反应结束，停止通氯，通入n 。以赶除多余的氯气和氯化 氢。反应液倒入1 0 0 m 1 冰水中，分出氯仿层，饱和食盐水洗涤两次，有机相用 无水硫酸钠干燥，蒸干氯仿，得到产物对三氯甲硫基硝基苯2 5 6 9 ，收率9 4 ， 熔点9 0 9 2 ( 文献 4 7 1 收率8 1 ，熔点9 4 ) 。1 h n m r ( c d c l 3 ) 8 1 0 6 ：7 9 7 8 0 0 ( 地2 h ) ，8 3 1 - 8 3 4 ( m ，2 n ) 。 i i 对三氟甲硫基硝基苯的制各：在配有回流冷凝器和强力搅拌器的5 l 钢 制压热釜中，投入对三氯甲硫基硝基苯5 4 5 9 ( 2 m 0 1 ) ，苯2 5 l ，催化剂五氯化 锑( s b c l 5 ) o 2 9 ，通入h f 气体1 6 0 9 ，在2 m p a 压力下回流反应，用气相色谱跟 踪反应的进程。当置换反应基本结束后，冷却泄压并通入n 2 赶除h f 和h c l 气 体，过滤出催化剂，将滤液倒入1 l 冰水中，分出有机相并用饱和食盐水洗涤两 次，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得到粗品对三氟甲硫基硝基苯，用 热的乙醇重结晶，得到棕色晶体对三氟甲硫基硝基苯4 1 6 9 ，收率9 2 ，熔点5 6 5 7 ( 文献1 4 7 收率7 0 ，1 1 5 c 2 0 m m h g ) 。 2 3 3 对三氟甲硫基苯酚的合成 1 9 第2 章对三氟甲硫基苯酚的合成 i 硫氢化钠溶液的制各：在2 5 0 m 1 烧杯中配制2 4 9 结晶硫化钠 ( n a 2 s 9 h 2 0 ，0 1 m 0 1 ) 溶于5 0 m 1 水的溶液。在充分搅拌下，向溶液中分批加入 8 4 9 ( 0 1 t 0 0 1 ) 粉状碳酸氢钠。待n a h c 0 3 完全溶解，在搅拌下，慢慢加入6 0 m 1 ， 并将烧杯置于冰水浴中冷却到2 0 以下，析出水合碳酸钠沉淀。静置1 0 m i n 后，抽滤析出的固体，用少量甲醇洗涤3 次，合并母液和洗涤液备用。 对三氟甲硫基苯胺的制备：2 5 0 m 1 圆底烧瓶中溶解1 3 4 9 对三氟甲硫基 硝基苯于8 0 m 1 热甲醇溶液中，配制回流冷凝管。在搅拌下，从冷凝管顶端加入 上述制备好的硫氢化钠溶液，水浴加热反应3 0 r a i n ，t l c 跟踪显示原料反应完全。 冷却至室温后，旋转蒸发，蒸出大部分甲醇，残液趁热在搅拌下倒入3 0 0 m 1 冷 水中，立即析出对三氟甲硫基苯胺的浅黄色晶体。抽滤析出的晶体，并用少量 冷水洗涤3 次，压干，自然晾干后，用5 0 的乙醇水溶液重结晶，得到三氟甲 硫基苯胺的浅黄色针状结晶1 0 4 9 ，收率9 0 ，熔点4 6 4 8 ( 文献【4 刀收率8 5 4 ， 1 0 2 1 0 3 c 8 m m h g ) 。 对三氟甲硫基苯酚的制备：在2 5 0 m 1 烧杯中，配制1l m l 浓硫酸溶解于 1 8 m 1 水的热的稀硫酸溶液，慢慢加入对三氟甲硫基苯胺1 0 9 ( 0 0 5 m 0 1 ) ，充分 搅拌并温热使溶解。然后在冰水浴下冷却至0 5 ，在充分搅拌下由滴液漏斗滴 加3 4 9 ( 0 0 5 5 m 0 1 ) 亚硝酸钠溶于1 0 m 1 水的溶液，控制滴加速度，有必要就加 入几块碎冰，使温度始终保持在5 c 以下，约5 m i n 钟加完。继续保温搅拌反应 1 0 m i n ，用淀粉一碘化钾试纸检测成蓝色，然后将反应液在冰水浴中放置备用， 部分重氮盐以晶体的形式析出。在5 0 0 m 1 三颈瓶中，配制3 3 m 1 浓硫酸溶解于 2 5 m 1 水的稀硫酸溶液，小心加热至沸，将上述重氮盐溶液搅拌均匀后分批加入， 加入速度保持反应液剧烈的沸腾，同时避免氮气迅速释放产生大量气泡而使反 应液溢出。加完后，继续回流1 5 m i n 。将反应装置改装成水蒸气蒸馏装置，进 行水蒸气蒸馏，直到馏出液不再有油珠为止。冷却后，产物对三氟甲硫基苯酚 以针状的晶体析出，过滤，依次用冷水和冷的乙醇洗涤，真空干燥，得到白色 的晶体对三氟甲硫基苯酚7 6 9 ，收率7 8 ，熔点5 5 5 7 c ( 文献【4 8 j 收率7 0 ，熔 点5 7 5 8 c ) 。1 h n m r ( c d c l 3 ) 8 1 0 。0 ：5 0 9 ( s ，1 h ) ，6 8 5 “8 8 2 h ) ，7 5 3 7 5 5 ( 甄2 h ) 。 第2 章对三氟甲硫基苯酚的合成 2 4 结果与讨论 1 论文所选用的通氯、置换氟化的方法来构成三氟甲硫基，操作简单，成 本低廉，收率也比较高，虽然原料h f 以及副产物h c l 对环境污染比较大，但是 通过有效的尾气吸收，可以大大降低对环境和操作人员的危害，所以，我们认 为该方法还是比较适合国情的。 2 因此，要制备氟化物，首先要制备出相应的有机氯化物。以如下反应为 例： c 1 2 ，光 c h 3 。_ _ _ - _ l _ _ _ l - _ _ _ _ - _ c c l 3 这是一个自由基反应。为了能使自由基反应能够顺利进行，首先需要产生 一定数量的自由基。产生自由基的方法主要有三种：热裂解、光离解和电子转 移法。热裂解是最简单的方法，以氯气分子为例，其热离解能为2 3 8k j m o l ，通 常在1 0 0 左右就足够热裂解。常将一些在低温下容易裂解生产自由基的物质 如过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈等称之为引发剂，在许多情况下，可用它们先 裂解出自由基后，再引发自由基反应。许多分子能受到光的照射而被活化，诱 导离解而产生自由基，这种离解方式称之为光离解法。金属离子具有得失电子 的性质： m e a - i - m e ( n + l 卜 - i - e 它们作为电子转移的媒介，常常被用于催化某些过氧化物的分解。对于卤 化反应，自由基的产生主要是热裂解或光离解法，因为重金属离子的存在会催 化亲电取代反应。 既然氯代反应是自由基反应，如何控制氯化深度就是一个不可忽略的问题。 用直接氯化方法不可能得到单一氯化产物，在氯化反应中，产品组成将随氯化 深度的变化而变化，氯化深度越高，多氯化组成越高。如： 2 1 第2 章对三氟甲硫基苯酚的合成 c 1 2 。1 0 0 c 以上 c h 3 c 1 2 ，1 0 0 1 2 以上 c h s 。- l _ - l l _ l _ _ _ _ _ - _ _ - l 光照 c 1 2 ，1 1 0 0 c h 3 呻 光照，引发剂 d 虬c - d - 2 d c c - 。 生产二氯苄需要光照，生产三氯苄除了加热、光照外，通常还要加入占芳 烃质量的0 0 1 0 1 的引发剂，在l l o 以上沸腾条件下反应。在实验过程 中，我们使用p c i 3 作为引发剂，石英灯照射，同时由于是全氯代反应，不需要 控制氯化深度，当反应体系增重到理论值时，就可以停止反应了。 许多催化剂( 例如金属卤化物) 对芳环上的亲电取代卤化有利，所以在有 金属卤化物存在下，不仅对自由基反应不利，还有可能抑制自由基反应的进行。 从反应动力学研究中发现，在卤化反应中，如果有催化剂的存在，催化反应速 度大大高于自由基反应速度。因此，通过自由基反应进行芳环侧链的卤化时， 反应设备不能用普通的钢设备，需要用衬玻璃或搪瓷或石墨反应器，而且原料 中也不能还有杂质铁。在实验室制备过程中，我们使用玻璃反应瓶，在工业生 产上常用搪瓷反应釜。 其他杂质的存在，例如氯气中还有少量氧，也会抑制反应进行，因为氧气 分子中有两个未成对电子，具有双自由基性质，( o o ) 可以与高度活泼的 自由基结合，从而使链反应终止： n r 、c 1 c i -：，c 1 0 2 一l 卜c 1 2 + 0 2 r ：皇二殳：- r 0 2 ! !，r c l+ 0 2 如果有固体杂质存在，或具有粗糙的反应器内壁，都容易使反应链终止： 2 c ! 量璧塞堕型- c 1 2 ( 吸附) 原料中有少量水存在时，也不利于自由基取代反应进行，正因为如此，在 自由基氯化反应中，希望用干燥的、不含氧的氯气，在实验过程中，钢瓶