（有机化学专业论文）26二取代吡啶衍生物的合成与生物活性研究.pdf

摘要 探索、研制高效、低毒、环境友好的具有新颖结构的农药活性化合物，是当 今农药创制研究的方向，具有生物活性的毗啶衍生物农药则正是适应这一发展要 求的研究热点。本文在前人研究成果的基础上，利用生物合理设计及活性叠加原 理，设计合成了系列i 与i i 中的2 7 个新的2 ，6 吡啶二甲酰氧基烃基膦酸二烷基 酯以及系列i i i 中的l o 个新的2 ，6 吡啶二甲酰基硫脲衍生物。目标化合物的结构 分别为： i 2 ，6 吡啶二甲酰氧基烃基膦酸二甲酯( 1 7 个化合物，ia q ) i a q r ：i a ：h ；i b ：c h 3 ；i c ：c c l s ；i d ：c h a c h 2 ；i e ：c h 3 c h 2 c h 2 ；i f ( c h 3 ) 2 c h ；i g ： c h 3 ( c h 2 ) 4 c h 2 ；i h ：2 - f u r y l ；i i ：2 - t h i e n y l ；i j ：p h ；i k ：2 - c i p h ；i i ：4 - c 1 p h ；i m ： 2 4 2 c i p h ；i n ：3 - n 0 2 p h ；i o ：4 - c h 3 0 p h ；i p ：4 - c h 3 p h ；i q ：3 , 4 一o c h 2 0 p h i i 2 ，6 吡啶二甲酰氧基烃基膦酸- 7 , 酯( 1 0 个化合物，i i a - j ) i i a n j r ：i i a ：p h ；i i b ：p m e p h ；i i c ：p m e o p h ；i i d ：2 ，4 - 2 m e o p h ；i i e ：o - n 0 2 p h ； i i f m - n 0 2 p h ；i i g ：p n 0 2 p h ；i i h ：2 ，6 2 c i p h ；i i i ：2 一f u r y l ；i i j ：2 - t h i e n y l i i i 2 ，6 一吡啶二甲酰基硫脲衍生物( 1 0 个化合物，i l i a j ) 肛忡韭h s i l n h c n h a r i l i a 。j a r ：l l l a ：1 ，3 ，4 - t h i a d i a z o l - 2 一y l ；i i i b ：p h ；i i i c ：4 - m e p h ；i i i d ：4 - m e o p h ； i i i e ：a - n a p h t h y l ；i i i f 1 3 - n a p h t h y l ；i i i g ：2 一n 0 2 p h ；i i i h ：3 - n 0 2 p h ； i i i i ：3 一c 1 p h ；i i i j ：4 - n 0 2 p h 本文提出了以上三个系列化合物各自的合成通法，初步探讨了目标化合物及 相关中间体的合成条件。所有目标化合物均通过i r 、1 h n m r 、m s 及元素分析对 其结构进行了表征与确证。此外，本文还对目标化合物的除草活性进行了初步测 黧 o i p c i r o i o i 卜 c l r d n p o o e e m m 吣皑 o i p c 。r o i o i 卜 c l r o p o o l t e e 试，并以此为基础对各自的构效关系进行了详细探讨。测试结果表明，所有化合 物都具有一定的除草活性，部分还具有一定的植物生长调节功能。 2 易，卿硬 关键词：二甲酰氧基烃基膦酸二烷基酯；酰基硫脲衍生物；q 一羟基烃基膦酸酯； 合成；除草活性；构效关系 i i a b s t r a c t t oo b t a i nt h ed e v e l o p m e n to fh i 曲e f f i c i e n c y ，l o wt o x i c i t y ，g o o de n v i r o n m e n t a l s t r u c t u r eo fan o v e lp e s t i c i d ea c t i v ec o m p o u n d s ，i st h ec r e a t i o no fp e s t i c i d er e s e a r c h d i r e d t i o n ，w i t hb i o l o g i c a la c t i v i t yo ft h ep y r i d i n ed e r i v a t i v e so fp e s t i c i d e si sp r e c i s e l y a d a p t e dt ot h er e q u i r e m e n t so ft h ed e v e l o p m e n to fr e s e a r c ht o p i c s i nt h i sp a p e r ，t h e r e s u l t so fp r e v i o u ss t u d i e so nt h eb a s i so fr m i o n a ld e s i g na n du s eo f b i o l o g i c a la c t i v i t y o ft h ep r i n c i p l eo fs u p e r p o s i t i o n ，d e s i g na n ds y n t h e s i so fas e r i e sia n di io ft h e2 7n e w o ，o d i a l k y l 一2 ，6 - p y r i d i n y ld i f o r m o x ya l k y lp h o s p h o n a t e sa n di i is e r i e so ft h e10n e w 2 , 6 一p y r i d i n e d i c a r b o n y lt h i o u r e a s t h es t r u c t u r eo ft h et a r g e tc o m p o u d sa r r ea sf o l l o w s ： i o ，o d i m e t h y l - 2 ，6 p y r i d i n y ld i f o r m o x ya l k y lp h o s p h o n a t e s ( 17c o m p o u n d s ，i a q ) r ：i a ：h ；i b ：c h 3 ；i c ：c c l 3 ；i d ：c h 3 c h 2 ；i e ：c h 3 c h 2 c h 2 ；i f ( c h 3 ) 2 c h ；i g ： c h 3 ( c h 2 ) 4 c h 2 ；i h ：2 - f u r y l ；i i ：2 - t h i e n y l ；i j ：p h ；i k ：2 - c 1 p h ；1 1 ：4 - c i p h ；i m ： 2 ，4 2 c 1 p h ；i n ：3 - n 0 2 p h ；i o ：4 一c h 3 0 p h ；i p ：4 - c h 3 p h ；i q ：3 , 4 一o c h 2 0 p h i i o ，o - d i e t h y l 一2 ，6 - p y r i d i n y ld i f o r m o x ya l k y lp h o s p h o n a t e s ( 1 0c o m p o u n d s ，i i a j ) i i a j r ：i i a ：p h ；i i b ：p m e p h ；i i c ：p - m e o p h ；i i d ：2 ，4 2 m e o p h ；i i e ：o - n 0 2 p h ； i l f i m - n 0 2 p h ；i i g ：p - n 0 2 p h ；i i h ：2 ，6 2 c 1 p h ；i i i ：2 - f u r y l ；i i j ：2 一t h i e n y l i i i 2 ，6 - d i c a r b o n y lt h i o u r e ap y r i d i n ed e r i v a t i v e so oc o m p o u n d s ，u l a - j ) s a r h n 一皂一h n os | | | c n h c n h a r i l i a - j a r ：i i i a ：l ，3 ，4 - t h i a d i a z o l - 2 - y 1 ；i i i b ：p h ；i i i c ：4 - m e p h ；i i i d ：4 一m e o p h ； i i i e ：0 【- n a p h t h y l ；i i i f i1 3 - n a p h t h y l ；i i i g ：2 一n 0 2 p h ；i i i h ：3 - n 0 2 p h ； i i i i ：3 c 1 p h ；i i i j ：4 - n 0 2 p h i i i o i h c r o 卜 o o e e m m 皑饵 o i p c r o j o i h c r o p o ol l e e i nt h i sp a p e r ，t h es y n t h e t i cm e t h o d so ft h r e ek i n d so ft i t l ec o m p o u n d sw e r es t u d i e d ， t h es y n t h e t i cc o n d i t i o no ft a r g e tc o m p o u n d sa n dt h er e l a t e di n t e r m e d i a t e sw e r e d i s c u s s e d a l lt h et i t l ec o m p o u n d sw e r et e s t e db yi r ，m s ，1 h m n ra n de l e m e n t a n a l y s i s i na d d i t i o n ，a l lt i t l ec o m p o u n d sw e r et e s t e df o rh e r b i c i d a la c t i v i t y ，a n dt h e r e l a t i o n s h i po nt h eb a s i so ft h e i rs t r u c t r e a v t i v i t ya r ed i s c u s s e di np a r t i c u l a r t e s t e d r e s u l t ss h o w e dt h a ta l lc o m p o u n d sh a v es o m eh e r b i c i d a la c t i v i t y a n ds o m ea l s oh a v ea c e r t a i nr e g u l a t i n gf u n c t i o no f p l a n tg r o w t h k e yw o r d s ：0 ，0 - d i a l k y l - 2 ，6 - p y r i d i n y ld i f o r m o x ya l k y lp h o s p h o n a t e s ；a c y lt h i o u r e a d e r i v a t i v e s ：a - h y d r o x yp h o s p h o n a t e s ；s y n t h e s i s ；h e r b i c i d a la c t i v i t y ；s t r u c t u r e a c t i v i t y r e l a t i o n s h i p i v 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作 及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方 外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为 获得或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的 同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢 意。 学位论文作者签名：荡t 、眉签字日期：z 彬年万月z g 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解江西师范大学研究生院有关保留、使用 学位论文的规定，有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印 件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权江西师范大学研究生院 可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采 用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名：一焉 ，、霸 签字日期：p ，年力月2 暑日 导师签名：多斗尔 签字日期：力力弹月矿日 2 ，6 一二取代吡啶衍生物的合成与生物活性研究 第1 章文献综述 第1 节丙酮酸脱氢酶系抑制剂研究进展 丙酮酸脱氢酶系( p y r u v a t ed e h y d r o g e n a s ec o m p l e x ，p d h c ) 是一种位于线粒体基 质的多酶复合体，它广泛存在于哺乳动物、高等植物及微生物中。自2 0 世纪4 0 年 代，l i p m a n nf j i lj 和s t u m p f p k 【2 】等人开始对l a e t o b a c i l l u sd e l b r u e c k i i 、大肠杆菌 及鸽子胸肌中的丙酮酸脱氢酶系进行初步研究的半个多世纪以来，有关丙酮酸脱 氢酶系的研究取得了重要进展，到目前人们对它的分布、组成、结构、生化特性、 催化机理与调节机制等都有了较为深入的认识。 生物化学研究表明：糖的需氧氧化过程可分三个阶段。第一阶段为通过糖酵解 产生丙酮酸；第二阶段是丙酮酸氧化脱羧形成乙酰辅酶a ( a a c e t y l c o a ) ；第三阶段 是乙酰辅酶a 进入三羧酸循环，以产生大量满足机体生长发育所需的能量。而丙酮 酸脱氢酶正是调控其第二阶段反应的一组限速酶，可催化丙酮酸不可逆地氧化脱羧 转化成乙酰辅酶a ( a a c e t y l c o a ) ，同时将n a d + 还原为n a d h ，它将糖的有氧氧化与 三羧酸循环和氧化磷酸化连接起来，在细胞线粒体呼吸链能量代谢中起着至关重要 的作用1 3 - 6 。p d h c 缺陷可导致代谢障碍，组织受损。因此，理论上p d h c 无疑是一个 具有实际意义的农药作用靶标，但目前尚无以此为靶标的商品化除草剂。这无疑 为人们设计和开发具有新结构、新靶标的除草提供了一很好的方向与广阔的发展 空间。而今丙酮酸脱氢酶抑制剂的设计与合成已经发展为令人关注的研究领域1 7 圳。 1 靶酶p d h c 的特性与作用机制 丙酮酸脱氢酶系( p d h c ) 的核心结构由三个共同催化糖代谢反应的酶组成，分别 是：以焦磷酸硫胺素( t h d p ) 为辅助因子的丙酮酸脱氢酶( p d h ，简称e l ，e c1 2 4 1 ) ； 以硫辛酸为辅助因子的二氢硫辛酸乙酰转移酶( d i h y d r o l i p o a m i d ea c e t y l t r a n s f e r a s e ， 简称e 2 ，e c2 3 1 1 2 ) 和以黄素腺嘌呤二核苷酸( f a d ) 为辅助因子的二氢硫辛酸脱 氢酶( d i h y d r o l i p o a m i d ed e h y d r o g e n a s e ，简称e 3 ，e c1 8 1 4 ) 。这三种酶在p d h c 的 催化反应过程中以首尾相接的形式发挥作用，这种结构上的有序性使丙酮酸脱氢酶 系催化丙酮酸氧化脱羧转化为乙酰辅酶a ( 乙酰c o a ) 这一植物体中的关键代谢 过程得以顺利进行，而且可以避免不必要的副反应。 硕士学位论文 在p d h c 催化反应中，e 1 催化了其中不可逆并且控制整个反应体系速率的第 一步，因此对e 1 活性的调节将直接影响到整个复合体催化的反应速率【1 0 1 。与低 等生物不同的是，高等生物体内的p d h c 还包括另外三种蛋白质，即：丙酮酸脱氢酶 激酶( p d k ，e c2 7 1 9 9 ) 、丙酮酸脱氢酶磷酸酶( p d p ，e c3 1 3 4 3 ) 和结合蛋白e 3 ( e 3 b i n d i n gp r o t e i n ，e 3 b p ) 。另外，在丙酮酸脱氢酶系起催化作用的过程中还有另外 六种重要的辅助因子参与，它们分别是t p p 、m 9 2 十、硫辛酸、f a d 、n a d + 、c o a s n 。 2 p d h c 的活性调节 高等生物的p d h c 调控机制是通过对酶的磷酸化和去磷酸化而进行的。在任 何组织中，p d h c 都不会处于完全的活性状态( 去磷酸化状态) 或完全的失活状态( 磷 酸化状态) ，丙酮酸脱氢酶激酶p d k 和丙酮酸脱氢酶磷酸酶p d p 共同控制着p d h c 的活性状态。p d k 是一种分子开关，通过可逆的磷酸化作用控制p d h c 在线粒体中 的活性【l l 】。在p d k p d p 的联合作用下，动态循环的磷酸化去磷酸化过程决定 了p d h c 中e i 的活化比例，e l 处于去磷酸化状态时，p d h c 激活。 丙酮酸脱氢酶系活性的调节功能主要体现在第一步反应，这一调节通过两个 阶段完成： p d k 催化e l 的三个丝氨酸残基磷酸化，从而使其失去活性 1 2 1 ； p d p 催化磷酸化的e 1 去磷酸化，磷酸基团被水解而使e l 恢复活性 1 3 1 p d k 由二个不同 的亚基构成，十分紧密地与e 2 核心结构相结合。p d k 调节p d h c 活性的机制分为 长期调节和短期调节，在短期调节中，p d h c 的产物n a d h 和乙酰c o a 能激活p d k ， 过量的n a d + 和c o a 能抑制p d k 的活性长期调节中，在营养条件不稳定和病变的 机体中p d k 的活性p d k 的活性发生较大变化。p d p 是位于线粒体上的丝氨酸 苏氨酸磷酸酶。p d p 的催化机制在许多地方与p d k 有着相似之处，它与e 2 的结合 不如p d k 那样紧密，但仍然比游离的p d p 去磷酸化速度提高约1 0 倍【1 3 1 。p d p 与 e 2 的结合部位也是e 2 的n 端的疏水结构域，其活性的发挥需要硫辛酰基以及二价 阳离子的参与。c a 2 + 、m 9 2 + 是p d p 的主要辅助因子。目前已经有两个p d p 亚型 被鉴定出来，分别命名为p d p i 和p d p 2 。关于p d p 亚结构的研究尚未达到对p d k 同工酶研究的深入程度。 原核生物与高等生物的p d h c 有着不同的调控机制大肠杆菌中p d h c 主要是 通过别构效应进行调控的，丙酮酸在整个反应过程中发挥正协同效应，并且反馈抑 制剂乙酰辅酶a 增强了这种效应【1 4 1 ，同时，此效应也受辅助因子t h d p 的影响。此 外，糖降解过程中的一系列代谢产物对这一酶促反应发挥激活作用，而三羧酸循环 的中间产物则是其抑制剂。由于e l 处于p d h c 的外部，并且参与整个反应的发端， 因此上述所有影响因子都作用于e l 上【”】，e l 也因此被视为p d h c 的调节亚单位。 3 p d h c 抑制剂研究进展 2 2 ，6 一二取代n 比啶衍生物的合成与生物活性研究 早在上世纪中叶人们就已发现一些含砷含铜的农药及某些杀菌剂可以抑制丙 酮酸脱氢酶系。如，1 9 5 8 年r e i s s 发现【1 6 】亚砷酸盐在只有丙酮酸和辅酶a 存在下 即会使丙酮酸脱氢酶系失活。原因是二氢硫辛酸与亚砷酸盐作用形成环状硫代亚 砷酸盐。一般认为亚砷酸盐( h o a s = o ) 是通过与二氢硫辛酰胺转乙酰酶中的硫辛 酰胺组成上的双硫羟基结合而抑制丙酮酸氧化的。 在谈到丙酮酸脱氢酶系抑制剂的研究历史时，我们有必要提及t h o m p s o n l l 。7 】 和w e s t e f i k 1 8 】等人，他们通过形成一种具有特殊共价中间体的研究，为人们了解 底物与丙酮酸脱氢酶系作用的位置提供了理论基础。 接着，k l u g e r 等【l9 】即在t h o m p s o n 和w e s t e r i k 的研究成果的基础上首先对从 大肠杆菌中提取的丙酮酸脱氢酶系e l 进行了研究，并获得了使丙酮酸脱氢酶系抑 制剂的研究达到了基于靶标酶进行合成的新高度，成为采用生物合理设计的方法 获得丙酮酸脱氢酶系抑制剂的个典型范例。 上世纪8 0 年代初期，b a i l l i e 等人口0 1 在k l u g e r 等人【1 9 1 研究的基础上，设计合 成了5 0 种丙酮酸的含磷类似物【2 l 】，并研究了这类化合物的除草活性及其对丙酮 酸脱氢酶系的抑制活性。通过这些研究他们作获得了一对后来的研究工作具有指 导价值的结论，即某些烷基酰基膦酸酯( 盐) 或次膦酸酯( 盐) m 为丙酮酸脱氢 酶系专一有效的强抑制剂。 b a i l l i e 等还通过对化合物m 的结构与其对酶抑制活性以及除草活性关系的 研究，发现m 对酶的抑制活性与除草活性与其和丙酮酸结构的越类似度呈正相 关，并证实了m 能使植物致死，正是它们对丙酮酸脱氢酶系的强抑制作用的直接 结果。 b a i l l i e 等【2 0 】虽然未能发现具有良好商品化潜力的产品，但其设计研究方法的 学术价值和良好前景在农药界得到了高度的肯定和评价【2 2 ，2 3 1 。 自上世纪9 0 年代中后期以来的十来年间，国内华中师范大学贺红武等人【2 4 。2 7 】 以获得具有更高除草活性的新型化合物为目标，尝试将生物化学融入农药分子设 计、采用生化推理的方法，设计合成了一类新型的既含有潜在的具有农药活性的 结构单元芳( 杂) 氧羧酸a 、同时又含有潜在的抑制丙酮酸脱氢酶系的羰基膦酸酯 结构单元b 的芳( 杂环) 氧基乙酰氧基烃基膦酸衍生物m l 并对其进行了持续系 统的研究( 见示意图1 ) 。 卜呲h ：艮9h 姆m 。：墨：。祟i 曼黑尹色日r 2 甜一玳2 。h。 r i v 。、x ，y = h a l o g e n ，a l k y l ，s u b s t i n n e da l k y l 图1 目标化合物m l 结构 通过这些系统研究，他们获得了许多具有指导意义的结论【9 j 如：取代苯氧乙 酰氧基烃基膦酸衍生物是一类兼具有除草及植调双重活性功能的先导母体；当保 3 硕士学位论文 持母体骨架中膦酸结构单元a 不变，改变结构b 可对其生物活性产生显著的影响。 关于取代苯氧乙酰氧基烃基膦酸及衍生物，重点研究了取代基的变化对其除草活 性的影响，通过定性和三维定量构效关系的研究发现：当x 、y 的吸电子性的增 强时有利于除草活性的提高；r 1 、r 2 为体积较大的e t 时较m e 的除草活性降低； 并且各取代基的匹配对化合物的除草活性具有重要的影响。并通过动力学实验证 明了该类化合物为丙酮酸脱氢酶系的竞争性抑制剂。2 0 0 7 年，他们还对具有除 草活性的该类化合物与丙酮酸脱氢酶的结合位点及结合模式的三维定量构效关系 的研究进行了报道【2 8 】。 此外，b u t l i n 等人【2 9 】研制了一类含氟的具有光学活性的新型丙酮酸脱氢酶抑 制剂：n 乙酰基杂环化合物m 2 。同时，他们还合成了两类可增强丙酮酸脱氢酶 活性的化合物( m 3 、m 4 ) 。 r 7 叩舅宁- - c o - - m o 迦却 f 3 争弋5 0 吣 钐 。 r 3 一( r 4 r l r o n s o o 0 m o n 人十c f 3 h 6 h m a 3 r 4 m 4 b u t l i n 等人的发现主要用于治疗人类糖尿病脉管炎、心肌萎缩、高血脂和动 脉硬化症等疾病。这些化合物通过促进或抑制热血动物体内的丙酮酸脱氢酶系 ( p d h c ) 活性而改善体内代谢，缓解病症。 总之，丙酮酸脱氢酶系抑制剂或促进剂的研究开发是一业已引起广泛关注的 具有重要理论及应用价值的研究领域。上述工作为我们迸一步研究丙酮酸脱氢酶 系( p d h c ) 抑制剂( 或促进剂) 提供了非常有价值的基础与指导。 第2 节吡啶衍生物的研究进展 1900 年，亚砷酸铜在美国以法律的形式被确认为农药，一个多世纪以来， 化学农药获得了长足的发展。至2 0 0 0 年，全球化学农药产量达2 0 0 多万吨，总销 售额为2 7 8 3 亿美元【3 0 】，其类别有除草剂、杀虫杀螨剂、杀菌剂、植物生长调节 剂等。纵观化学农药的发展历程，我们可将其大致划分为三个阶段：1 9 5 0 年代以 前开发的以有机氯、有机磷为代表的农药称为第一代农药；1 9 6 0 年代以除虫菊酯、 氨基甲酸酯类为代表的农药称为第二代农药；1 9 8 0 年代以后出现的超高效、大批 4 2 ，6 - - 取代吡啶衍生物的合成与生物活性研究 量生产的农药成为第三代农药( 或现代农药) 。从中不难看出：化学农药在逐渐向 高效、低毒、低残留方向发展，但仍不能满足时代发展的需要。随着环境要求的 越来越高以及绿色化学概念的提出，今后化学农药的发展方向就成为化学合成类 绿色农药，即绿色化学农药，其特点是：超高效：药剂量少而见效快；高选 择性：仅对特定有害生物起作用；无公害：无毒或低毒且能迅速降解【3 。 就近年来世界化学农药研究开发的成果来看，大量的杂环和稠环化合物，尤 其是含氮、含氟杂环化合物，较好地适应了绿色化学农药的发展要求。在这些含 氮杂环化合物中，尤以吡啶衍生物因其在杀菌、除草、杀虫等方面的良好表现而 获得了人们的广泛青睐。 吡啶在有机合成中是一个十分古老而重要的杂环，它在农药中的应用最早可 以追溯到1 7 世纪末、1 8 世纪初的欧洲，那里的人们将烟草浸出液作为杀虫剂使 用，后经分析确认其有效成分为烟碱。但真正有机合成的吡啶类农药开始于二十 世纪5 0 年代中期，1 9 5 5 年英国i c i 公司开发的除草剂敌草快【3 2 】和1 9 5 8 年开发的 除草剂的百草枯。然而直n - 十世纪八十年代人们才真正意识到吡啶环在生物活 性中的特殊作用。从生物电子等排理论来说，吡啶和苯是一对生物电子等排体， 因而两者在诸多方面有其相似性。但缘于二者的疏水性存在较大差别( 苯的疏水 常数为1 9 6 ，吡啶为0 6 5 ) 3 3 】，由吡啶取代苯环而得的新化合物往往具有更高的 生物活性、更低的毒性、更高的内吸性或更高的选择性等。如以吡啶环替代苯环 的化合物1 ，其防治水稻叶蝉的活性要比2 高出1 0 0 倍p 引。 h h n 0 2 2 鉴于吡啶环在农药分子中的独特效应，自二十世纪九十年代以来，各国的农 药研究人员对吡啶类农药进行了大量的研究，并以取得了长足的进展，目前已经渗 透到了农药的各个应用分支和结构类型中。本文拟对近二十来年吡啶类农药的研 究进展按照生物活性类别一杀菌活性、除草活性、杀虫( 杀螨) 活性作一概述。 1 具有杀菌活性的吡啶类化合物 近年来国外开发的杀菌剂品种主要是内吸性及选择性较好的，大多具有杂环 结构，有些引入氟原子以增加杀菌活性。特别是作用机理独特、广谱高效的杀菌 剂已成为国际上近期的开发重点，总体有三个方向【3 4 】：针对病原菌抗性开发的 新型杀菌剂；以天然产物为先导化合物开发的具有独特作用机理且与已知杀菌 剂无交互抗性的新型杀菌剂；具有全新作用机理的可增强作物自身对病害免疫 能力的植物激活剂。 5 硕士学位论文 就具有杀菌活性的吡啶类化合物来看，按其结构大致可归为7 类。 1 1 含吡啶基团的酰胺类化合物 酰胺类化合物作为杀菌剂已有几十年的历史，至今已有3 0 多个品种商品化， 其中2 0 世纪8 0 年代以后开发的占一半以上【3 5 1 。酰胺类杀菌剂的作用机理比较复 杂，许多品种之间互不相同。毗啶环引入酰胺类化合物的开发研究相对较晚，但 到目前为止，已经商品化或见诸报道的具有杀菌活性的物质已经不少。已经商品 化的品种如德国巴斯夫推出的啶酰菌胺( b o s c a l i d ) ，该物质主要用于防治褐腐病、 根腐病、白粉病和灰霉病等；拜耳公司开发氟啶酰菌胺( f l u o p i c o l i d e ) ，它主要用于 防治卵菌纲病害如霜霉病等，田间试验表明，其叶面施药不仅具有很好的防效， 且持效期长【3 6 】。见诸报道的如化合物3 1 0 ，其中3 在1 0 0 9 9 m l 下可8 0 - 1 0 0 防治苹果黑星菌、稻瘟梨型孢等；4 在3 3 0m g l 下对甘蓝黑斑病防效达1 0 0 3 8 1 ， 5 在5 0 0g h m 2 剂量下对小麦灰霉病、甘蓝黑斑病、网斑病等的防效均为1 0 0 3 9 1 ； 结构简单的6 在较低浓度下即具有很好的杀菌活性1 4 0 j ；7 、8 在3 3 0m e e t , 浓度下 对小麦白粉病、瓜类霜霉病、番茄灰霉病等有较好的防治效果【4 l j ；9 在1 0 8 0 0 9 h m 2 的剂量下对白粉病、小麦颖枯病、叶锈病、叶枯病都有很好防效【4 引。 此外国内中国农业大学报道的对植物真菌尤其是立枯丝核菌等具有很强抑制 作用的化合物1 0 ，其对立枯丝核菌的e c 5 0 值低至o 8 7m g l 1 4 引。 瞄0 嚼 cc。妙i 0 2 s 。心呲 f 3 c f l u o p i c o l i d e 34 巳砒n h 5 m oc 愉c f 3 八人n 一 7 6 f 2 h f 3 翌乍n m e 譬3 令n ， o m e c 愉c f 3 n 八八n h 3 8 a a拙 h n ； ， 6 一 2 ，6 一二取代吡啶衍生物的合成与生物活性研究 o 9 ，c f 3 囝c t 黠苦o c t 火从弘o ，3 旷一 1 2 含吡啶环的甲氧丙烯酸酯类化合物 s t r o b i l u r i n 类杀菌剂是在天然产物b 一甲氧基丙烯酸酯的基础上发现的一类作 用机理独特、极具发展潜力和市场活力的新型农用杀菌剂，其成功开发是杀菌剂发 展史上一块里程碑。甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂具有独特的作用机制，它通过锁住 细胞色素b 和c l 之间的电子传递而阻止细胞的a t p 合成，从而抑制其线粒体呼 吸而发挥抑菌作用。对1 4 脱甲基化酶抑制剂、苯甲酰胺类、二羧酰胺类和苯并 眯唑类产生抗性的菌株有效。具有渗透、保护、治疗、铲除及内吸活性，且能在 土壤、植物体内和水中较快降解。自捷利康公司于1 9 9 6 首次成功上市嘧菌酯以来， 世界各大农药公司相继投入了对该类化合物的研发，报道了很多化合物。目前已商 品化或即将商品化的甲氧丙烯酸酯类农药品种已经有1 6 个脚j ，它们不但作用机 理独特而且与已知杀菌剂无交互抗性。其中含有吡啶环且已商品化的品种有先正 达公司新近开发上市的芳香苄醚类的啶氧菌酯( p i c o x y s t r o b i n ) ，它主要用于防治一 些叶面病害如白粉病、叶枯病、叶锈病、褐斑病等【4 5 1 。国内沈阳化工研究院刘长 令等也对该类化合物进行过报道，如在1 0 0m g l 下对小麦白粉病、黄瓜霜霉病具 有1 0 0 防效的1 1 、1 2 【4 6 1 。 巳的 d e n 、夕l o m ie p i c o x y s t r o b i n 0 11 巳妒如n 、夕l _ e o o 另外肟醚类吡啶衍生物如帝国化学合成报道1 3 a 、1 3 b 4 7 4 8 1 在1 0 0m g l 下 对稻瘟病、小麦白粉病、小麦锈病、番茄晚疫病、苹果黑星病、花生褐斑病等有 高达1 0 0 防效，在其并入捷利康后报道的化合物1 3 c 在1 0 0m g l 对水稻纹枯病、 稻瘟病、小麦颖枯病、小麦白粉病、苹果黑星病、葡萄霜霉病具有1 0 0 防效一9 5 0 1 。 硕上学位论文 日本特殊农药报道的化合物1 3 d 在2 0 0m e t , 下对稻瘟病、小麦白粉病、黄瓜霜 霉病防效均超过9 5 t 5 1 1 。芳香脂肪烃类如1 4 具有较为广谱杀菌活性。 1 3 o 13 a ：r = 4 - c f 3 c h 2 0 - 2 - p y 1 3 b ：r = 2 - p y o 、 13 c ：r = 5 - m e o - 2 p y 、 13 d ：r = 4 m e 2 p v o o 1 3 芳环取代的吡啶类化合物 联芳环类化合物是一类开发利用较早的农药，最早合成的吡啶类农药敌草快 和百草枯就是联吡啶盐类化合物。当去掉与历史十分悠久的二苯醚类化合物类似 的芳氧基吡啶类农药中的氧桥时，我们就得到了另一类农药品种芳基吡啶类。 1 3 1 六元芳环取代吡啶类化合物 进入九十年代以来，对苯基吡啶类的研究逐渐增多，到目前为止虽然没有商品 化的品种，但是也有一些活性不错的化合物。如巴斯夫公司报道在2 5 0 m g l 对白粉 病有很好的防效的化合物1 5 【5 2 1 。嘧啶环由于其于生物体广泛的生物活性，是近些 年最先被引入此类吡啶农药的杂环，如1 9 9 2 年日本就报道了化合物1 6 具有杀稻梨 孢活性5 3 1 ；巴斯夫报道的在6 3 m e l 时即对早疫病有9 0 防效的1 7 【5 4 】。另外1 8 在 2 5 0 肛e m l 下可9 0 抑制稻瘟梨型孢【5 5 1 。 m e 1 5 8 f 3 1 6 _ _ _ - - o ( c h 2 ) 2 p h m e k o ，l 一 2 ，6 - - 取代吡啶衍生物的合成与生物活性研究 ，= ；n 卜 l nn 1 71 8 h = n o c h 3 1 3 2 五元杂环取代的吡啶衍生物 目前报道最多的是吡唑基吡啶类化合物，如结构简单的1 9 在2 0 0 r t g m l 浓度 下对葡萄灰霉病菌有9 0 以上的抑制率【5 6 1 。其它五元杂环取代的吡啶类化合物如 2 0 、2 1 在2 0 0 1 t g m l 下可1 0 0 地抑制稻瘟梨型孢、甜菜褐斑病菌、苹果黑星菌、 禾白粉菌以及落花生球腔菌吲。 a 国p 囝 1 4 稠吡啶环类化合物 此类化合物近些年来报道较多，其中有不少具有杀菌功能。如2 2 在小于 1 0 9 9 m l 条件下可抗黑曲霉，5 0 9 9 m l 下抗金黄色葡萄球菌【5 8 1 ；2 3 在1 0 0 9 h m 2 剂 量下可1 0 0 控制葡萄霜霉病菌【5 9 】；结构简单的2 4 在1 0 0 1 t g m l 下可对黄瓜和小 麦幼苗上的水绵油壶菌和陷匿柄锈菌抑制率可8 0 一1 0 0 6 0 】；2 5 在2 5 0 m g l 下 对葡萄霜霉病有很好的防效【6 1 】；国内华中师范大学贺红武等人也对此类化合物进 行了研究，并获得了在5 0m g l 时对黄瓜灰霉病和水稻纹枯病防效可达到1 0 0 ， 对苹果轮纹病、小麦赤霉病及玉米小斑病的防效均在9 0 以上的化合物如2 6 1 6 - 2 j o q 痨 c 取泌呲啡吼m 1 5 吡啶肟醚、肟酯类化合物 9 咚 田廷 巳 c 硕士学位论文 该类化合物报道的品种相对较少。其中已商品化是组合化学公司开发的 p y r i b e n c a r b ，它对灰霉病等多种病害有很好的防治效果。据报道2 7 无论土壤处理 还是叶面处理，在1 0 0 i t g m l 下即可1 0 0 抑制禾白粉菌、苹果黑星菌、陷匿柄锈 菌、稻瘟梨型孢、小麦颖枯病菌、马铃薯晚疫病菌、落花生尾孢等1 6 副；2 8 在5 0 0 1 x g m l 下1 0 0 控制番茄作物病害【删；上海市农药研究所袁利萍等研制的化合物2 9 在 l o o m g l 下可对白菜软腐病达1 0 0 的防效1 65 | 。巴斯夫报道的化合物3 0 在2 5 0 m g l 时对黄瓜白粉病防效可达到1 0 0 ，另外对番茄早疫病也有很好的防效1 6 引。 。一弼廿付m e 矿n o a 2 7 n o 妇a 啪一* 信i i x n 2 9 n - 0 - c h 3 m e h o m e 1 6 近年发现的含吡啶环的天然活性物质 从某种意义上讲，自然界是创制新农药的最好设计师。据g r a n g ea n da l m - e d ( 1 9 9 8 ) 报道全世界仅植物源就约有2 4 0 0 种植物具有控制有害生物的活性成分， 这些活性成分与环境具有较高的和谐度，对人畜安全，易分解、残留低，对有害 生物不易产生抗性。但到目前只有约1 0 的植物种类的化学成分和性质被研究过 【6 7 】。从天然物质中开发农药有着悠久的历史，如农药的化学结构选用了自然界存 在的物质结构，由于自然界原有物质一般都有相应分解它们的微生物群，因而这 类农药易被分解，不易造成残留污染。在农药创制同益绿色化的今天，以天然活 性物质作为农药设计的先导化合物模型己然引起人们的广泛兴趣。近年人们新发 现了一些含吡啶环的天然产物具有很好的杀菌活性，如2 0 0 0 年，h i r a n o 等人报道 了一系列有强烈细胞毒素活性及良好杀菌活性的双吡啶环生物碱p y r i n o d e m i n s t 6 8 】 x = ( c h 2 ) 1 3 ，( z ) 一( c h 2 ) 3 c h = c h ( c h 2 ) 8 ，( c h 2 ) 1 2 及同年美国人n i c h o l a s ，g m e ta 1 1 0 2 ，6 - - 取代吡啶衍生物的合成与生物活性研究 从北太平洋海绵c d b o c h a l i n as p 中提取出的支链甲氧基胺基烷基吡c r i b o c h a l i n e s a 和b ，其r 和s 构型的比例为2 8 ：1 ，并发现其具有广泛且显著的杀菌活性。 p y r i n o d e m i n s 1 7 其他含吡啶的化合物 较早报道的如氟啶胺( f l u a z i n a m e ) ，它是一与芳氧基吡啶类似的化合物：1 9 9 4 年报道的3 1 在5 0 p m l 下具有很高杀菌活性，可作有效的工业杀菌剂【_ 7 0 j ；结构简 单的3 2 也具有较好的杀细菌、真菌活性【7 u ；吡啶酮类3 3 能很好地抑制马铃薯晚 疫病菌、禾白粉菌、稻瘟梨型孢等【7 2 】；日本石原公司报道的其在杀菌剂苯菌酮 ( m e t r a f e n o n e ) 的基础上利用生物等排原理，以吡啶环替代苯环所得的化合物3 4 ， 在1 2 5m g l 下对众多作物白粉病具有很好的防效1 7 3 j ；另有化合物3 5 在1 2 5 9 h m 2 剂量下对稻瘟病有很好的防效【7 4 。 c f x n o ：2 n f l u a z i n a m e m e 眠式n ：吣芝c q 。 也n 。 6 h c loo c i c l o 缘于杂草防除和害虫防治技术发展引起的，耐除草剂作物和表达b t 毒素的 抗虫作物的开发已经开始影响除草剂和杀虫剂的市场份额，在美国尤为明显。但 是，到目前为止，还没有接近商品化的类似的作物增强技术对杀菌剂市场产生同 样影响。纵观世界农药市场，由于转基因作物的迅速发展，导致化学农药在近年 中连续出现了负增长。但是，杀菌剂却在当今低迷的农药市场中稳步增长。2 0 0 0 年世界农药销售额2 7 8 3 亿美元，杀菌剂为5 6 2 亿美元，占整个农药销售额的 2 0 2 。据p h i l l i p sm e d o u g a l l 公司预测，杀菌剂在一定时期内仍将继续保持平稳 发展【7 5 1 。 2 具有除草活性的毗啶类化合物 d弱 c f 3 飞z k 厅 硕士学位论文 有机合成吡啶类化合物除草活性的应用可以追溯到上世纪5 0 年代中期，1 9 5 5 年英国i c i 公司开发的除草剂敌草快和1 9 5 8 年开发的除草剂百草枯，同时它们也 是有机合成吡啶类农药发端。半个世纪，尤其是自1 9 7 9 年氯磺隆开发成功从而将 世界除草剂工业带入超高效时代以来，吡啶类除草剂研究开发取得了长足的进展。 而且在可以预见的将来，除草剂仍将是最大的农药种类。作为代表了世界化学农 药研究开发的热点与发展趋势的含氮杂环吡啶类化合物无疑将获得更大的发 展。 下面按其结构分类予以简要概述。 2 1 多取代吡啶类化合物 多取代吡啶类化合物作为除草剂最早出现在2 0 世纪6 0 年代，如1 9 6 3 年开发 的毒莠定( p i c l o r a m ) 【7 6 】，它在吡啶环的4 位上含有一个氨基，我们可据此将这类化 合物细分成两类：氨基取代吡啶类和非氨基取代吡啶类。 在氨基取代吡啶中除了上面提到的毒莠定外，还有使它隆等，它们的特点是在 吡啶环上同时还含有一个羧酸基。当氨基吡啶上的氨基被酯基取代时，它们中多数 具有除草活性，部分具有杀菌活性。1 9 8 8 年日本曹达公司开发的除草剂t s h 8 8 8 【7 7 】。而t o s o h 公司和宇都宫大学将氨基甲酸酯中的羰基氧换成硫，开发出稗草畏。 c c h 毒莠定使它隆 h 2 c o o h m 叩一er q i l 过彳 sl 在非胺基取代的多取代吡啶类农药中，如早期的绿草定是将使它隆中的氨基 去掉，并将其中的氟换成氯原子而得。1 9 8 5 年，科学家又发现了3 ，5 二硫代羧酸酯 基吡啶氟硫草定。前些年