（有机化学专业论文）heck反应合成13取代吲哚衍生物.pdf

摘要 摘要 本文介绍了吲哚衍生物的用途，应用前景，研究现状。综述了利用h e c k 反 应合成吲哚衍生物的方法。 基于分子内h e c k 反应合成吲哚法的优点，近年来如何利用这种手段来合成 1 ，3 吲哚衍生物得到极大的关注，也获得了很大的成果。但是如何由邻卤苯胺为 原料，经磺酰化或乙酰化，烃化，分子内h e c k 反应等一系列反应合成l ，3 吲哚 衍生物鲜有报道，在此我们研究了以邻卤苯胺和烯丙基溴为原料，经由上述一 系列反应合成了3 甲基1 对甲苯磺酰基吲哚和3 甲基1 乙酰基吲哚。在反应的 过程中，制备了合成l 。3 吲哚衍生物的重要中间体- n 烯丙基邻卤苯胺类衍生 物。我们还对整个反应条件进行了详细的探索，找出了较适宜的反应溶剂及原 料的物质的量之比。 对重要中间体和目标产物的结构进行了表征。测试结果表明所得中间体为 n 烯丙基- n ( 2 碘苯基) - 4 对甲苯磺酰基苯胺、n 烯丙基- n ( 2 溴苯基) - 4 对甲苯 磺酰基苯胺、n 一烯丙基- n ( 2 碘苯基) 乙酰胺和n 烯丙基- n ( 2 溴苯基) 乙酰胺； 所得目标产物为3 甲基1 对甲苯磺酰基吲哚和3 甲基1 乙酰基吲哚。 关键词：吲哚；邻卤苯胺；烯丙基溴；h e c k 反应；酰化；烃化；合成 a b s t r a c t a b s t r a c t t h ea p p l i c a t i o n , t h ep r o s p e c t ，t h ep r e s e n tr e s e a r c hs i t u a t i o n , a n dt h em a i nr o u t e so f s y n t h e s i z i n gi n d o l ed e r i v a t i v e s ，e s p e c i a l l yt h ew a y so fs y n t h e s i z i n gi n d o l ed e r i v a t i v e s b yh e c kr e a c t i o nw e r ei n t r o d u c e di nt h i sp a p e r b e c a u s eo f t h eg r e a tv i r t u eo fs y n t h e s i z i n gi n d o l ed e r i v a t i v e sb yh e c kr e a c t i o n i t i sa t t r a c tm a n ya t t e n t i o nt h a th o wt os y n t h e s i si n d o l ed e r i v a t i v e sb yt h i sm e t h o d s a n d i th a dg a i n e dm a n yp r o g r e s s b u ti ti ss t i l lap r o b l e mt h a th o wt os y n t h e s i si n d o l e d e r i v a t i v e sw i t h2 - h a l o g e np h e n y l a m i n ea n da l l y lb r o m i d e v i aa c y l a t i o n 、a l k y l a t i o n a n di n t r a m o l e e u l a rh e c kr e a c t i o n h e r e o n , w es y n t h e s i z e d3 - m e t h y l - 1 t o s y l - 1 h i n d o l e a n d i - ( 3 - m e t h y l - 1 h - i n d o l 1 - y 1 ) e t h a n o n et h r o u g ha c y l a t i o n 、a l k y l a t i o n a n d i n t r a m o l e c u l a rh e c kr e a c t i o nw i t h2 - h a l o g e np h e n y l a m i n ea n da l l y lb r o m i d e i nt h i s p r o c e s s ，w e a l s o s y n t h e s i z e dt h ek e yi n t e r m e d i a t e s i nt h e s y n t h e s i s o fi n d o l e d e r i v a t i v e s - - n a l l y l 一2 - h a l o g e np h e n y l a m i n ed e r i v a t i v e s w eh a v ee x p l o i t a t e dt h e r e a c t i o nc o n d i t i o n si nd e t a i l ，f o u n do u ts a t i s f a c t o r yr e a c t i o ns o l v e n ta n dt h em o l a r r a t i oo f r e a c t a n t sh a v e b e e nd i s c o v e r e d t h e i rs t r u c t u r e sw e r ec h a r a c t e r i z e db yi r 、1 h - n m r t h ei m p o r t a n ti n t e r m e d i a t e c o m p o u n di sn - a l l y l - n 一( 2 一i o d o p h e n y l ) 4 一m e t h y l b e n z e n e s u l f o n a m i d e 、n - a l l y l 一( 2 一i o d - o p h e n y l ) a c e t a m i d e 、n - a l l y i - n - r 2 一b r o m o p h a n y l ) - 4 - m e t h y l b e n z e n e s u l f o n a m i d ea n d n - a l l y l - n 一( 2 - b r o m o p h e n y l ) a c e t a m i d e ；t h et a r g e tc o m p o u n di s3 - m e t h y l 一1 - t o s y l 一1 h - i n d o l ea n d1 - ( 3 一m e t h y l - 1 h i n d o l - 1 - y 1 ) e t h a n o n e k e yw o r d s ：i n d o l e ；2 - h a l o g e np h e n y l a m i n e ；a l l y lb r o m i d e ；h e c kr e a c t i o n ；a c y l a t i o n ； a l k y l a t i o n ；s y n t h e s i s i i 学位论文独创性声明 学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工 作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地 方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含 为获得直昌太堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与 我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确 的说明并表示谢意。 学位论文作者签名( 手写) ：f 尊勃兹签字日期：哆年厶月) 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解南昌太堂有关保留、使用学位论文 的规定，有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁 盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权南昌大学可以将学位论文的全 部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描 等复制手段保存、汇编本学位论文。同时授权中国科学技术信息研究 所将本学位论文收录到中国学位论文全文数据库，并通过网络向 社会公众提供信息服务。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文储繇) 兮掀 签字日期：珈叼2 ，月以日 锄签名：谗d 牝 签字日期：跏矽年2 一月“日 第1 章绪论 第1 章绪论 1 1 引言 吲哚( i n d o l e ) 是一种重要的杂环类精细化工原料和中间体，因其独特结构 而显示独特高效的生理活性，在医药、农药方面得到了很好的应用。吲哚及其 同系物和衍生物广泛存在于自然界中，最初是由靛蓝降解而得，吲哚及其同系 物也存在于煤焦油中；精油( 如茉莉精油等) 中也含有吲哚；许多瓮染料是吲 哚的衍生物；某些生理活性很强的天然物质，如生物碱、植物生长素等，都是 吲哚的衍生物。 二氢吲哚的衍生物【1 , 2 1 据文献报道具有较好的药理活性和生理活性，如：抗 菌活性、抗惊厥活性、抗肿瘤活性、杀虫活性、抗炎活性等。例如3 芳基亚甲 基1 3 二氢2 肛吲哚2 酮类化合物【3 】可作为合成吲哚类生物碱的中间体，同时本 身也具有一定的生物活性。 1 2 吲哚、二氢吲哚及其衍生物的药用价值 1 2 1 抑制活性 近年来s u n 4 1 报道了两种二氢吲哚酮类衍生物，化合物( a ) 为血管内皮细胞 生长因子受体( v e g f r ) 抑制剂，化合物( b ) 为血小板源生长因子受体( p d g f - r ) b 抑制剂，这些化合物蛋白结合率和水溶性均较低。在合成的化合物中，化合物 ( c ) 在对v e g f r 2 和p d g f r b 酪氨酸激酶的抑制强度、抑制配体引起的细胞增 殖、细胞毒性方面表现出很好的性能。 ( b ) 第1 章绪论 f c ) 1 2 2 抗肿瘤活性 从川山科5 1 ( m e l o d i n u sh e m s l e y a n u s ) 中分离得到一个双吲哚生物碱( d e m e t - h y l t e u i c a u s i n e ) 具有抗肿瘤活性。研究发现，夹竹桃科植物长春花也具有抗肿瘤 的药用价值，其抗肿瘤活性成分主要为二聚吲哚类生物碱，最重要的如长春碱 ( v - i n b l a s l m e ) 和长春新碱( v i n b l a s t i n ) 6 1 ，用于治疗淋巴肉瘤、绒毛膜上皮细 胞癌，长春新碱还用于急性淋巴细胞白血病、乳腺癌、支气管肺癌、软组织肉 瘤及神经母细胞瘤等。 h 3 c 0 d e m e t h y l t e u i e a u s i n e v i n b l a s l i n e 1 2 3 抗炎、止痛活性 o 吲哚美辛7 1 ( i n d o m e t a e i n ) 是一种非甾体类抗炎药，其解热作用强于阿司匹 林和扑热息痛，镇痛作用是阿司匹林的l o 倍，但是因高发的胃肠道、肝、肾等 毒性反应及对关节、软骨的不良影响而使用受限。克洛美辛嘲( c l o m e t a e i n ) 是 与吲哚美辛结构相类似的一类镇痛药，但其抗炎活性较弱。 2 第1 章绪论 弋畋湖h i n d o m e t a e i nc i o m e t a c i n 1 2 3 降血压作用 1 9 1 8 年，印度首次报道了一种萝芙木植物( r a u w o l f i as e r p e n t i n a ) 根提取物 的降压作用，这种植物的根在印度作为治疗蛇咬以及镇静镇痛药物己被使用了 数百年。1 9 5 2 年从萝芙木中分离得到利血平( r e s e r p i n e ) ，研究表明具有很好的 镇静及降血压作用，并最终用于治疗原发性高血压【9 】。一年以后，作为萝芙木生 物碱的利血平成为抗高血压药中第一个镇静药物应用于临床，是西方第一个有 效的抗高血压药物，1 9 5 8 年w o o d w a r d 等报道了利血平的全合成1 1 0 j 。 r e s e r p i n e 1 2 4 抗精神失常、抑郁活性 5 h t 受体拮抗剂在临床上用于慢性精神分裂症的治疗。化合物( d ) 是一种 吲哚类的5 - h t 受体拮抗剂1 1 】。抑郁症是以情绪异常低落为主要临床表现的精神 疾病。目前，5 h t 再摄取抑制剂是临床应用的抗抑郁症的重要组成部分。化合 物( e ) 是5 - h t 再摄取抑制剂【1 2 1 。 o ( d ) 3 ( e ) 第1 章绪论 1 2 5 止吐作用 癌症病人因化学治疗或放射治疗引起小肠或延髓5 羟色胺( 5 - h t ) 的释放， 通过5 - h t 受体引起迷走神经的兴奋，导致呕吐反射。5 - h t 受体拮抗剂的结构 主要有两大类：吲哚环类和苯甲酰胺类。昂丹司琼( o n d a n s e t r o n ) 是吲哚环类 的5 - h t 3 受体拮抗剂【1 3 1 ，用于对抗癌症化学治疗和放射治疗引起的呕吐以及手 术后的呕吐，效果非常好。吲哚类5 - h t 受体拮抗剂的药效团是：吲哚环、羰基 和一个碱性中心，羰基与吲哚环共平面【1 4 1 。从吲哚类衍生物中得到并上市的 5 - h t 3 受体抗拮剂还有格拉司琼( g r a n i s e t r o n ) 、托匹西隆( t r o p i s e t r o n ) 等。 o o n d a n s e t r o ng r a n i s e t r o n 1 2 6 利尿作用 o i 唧。n t r o p i s e t r o n 吲达帕胺( i n d a p a m i d e ) 在胃肠道中迅速被吸收，它具有松弛血管平滑肌作 用，因此临床上用于治疗高血压，电解质滞留性疾病，特别是腹水。 i n d a p a m i d e 1 2 7 其他活性 除了上述活性外，吲哚及其衍生物、生物碱还有很多其他的功效，弗洛伐 他汀( f l u v a s t a t i n ) 是继洛伐他汀( l o v a s t a t i n ) 问世后一类具有免疫调节作用【1 5 】、 降低阿尔茨海默病发作的危险1 1 6 , 1 7 1 及抗骨质疏松作用【1 8 】的药物，5 羟色胺的一种 类似化合物舒马曲帕【1 9 1 ( s u m a t d p t a n ) 能治疗偏头痛叫。总之，在医药工业飞 速发展的今天，吲哚及其衍生物将扮演越来越重要的角色。 4 第1 章绪论 0 2 h n 1 3 吲哚及其类似物的合成研究进展 1 3 1 固相合成 固相合成是指：骨架结构在固相载体上构建。吲哚及其类似物的固相合成 方法主要有f i s c h e r 反应、钯催化剂催化环合反应、m a d e l u n g 反应、w i t t i g 反应和 n e n i t z e s c u 反应等。 1 3 1 1f i s c h e r 反应 f i s c h e r 反应是合成吲哚环的一种十分重要的方法。该反应是醛或酮与苯肼在 酸性条件下加热回流得到苯腙，苯腙不分离在酸催化下进行重排、消除反应得 到吲哚类化合物。采用f i s c h e r 反应固相合成吲哚类化合物，大多是将醛或酮连接 到树脂上，也有将苯肼连接到树脂上进行反应。 1 9 9 6 年，h u t c h i n s 芹d c h a p m a n l 2 1 1 首次报道了在固相载体上采用f i s c h e r 方法合 成吲哚类化合物。4 羟基甲基苯甲酸l i n k e r 连接到聚苯乙烯( p o l y s t y r e n e ，p s ) 树 脂上，裸露的羟基与f m o e ( 9 一f l u o r e n y l m e t h o x y - c a r b o n y l 。9 - 芴甲氧羰基) 保护的 氨基酸酯化。得到的产物脱f m o c 后，再与5 氧5 苯基戊酸反应得到1 。l 与盐酸 苯肼在z n c l 2 a c o h 作用下加热至7 0 ( 2 反应，环合得到吲哚类化合物。最终产物 从树脂上裂解下来得到2 ( s c h e m e l ) 。 s c h e m e lf i s c h e rs y n t h e s i so f i n d o l e 2o ns o l i ds u p p o r t 有文献【2 2 1 报道将苯肼连接到树脂上，应用f i s c h e r 反应固相合成吲哚环。4 5 一 场品。 第1 章绪论 羟基苯丙酸3 在碱性条件下连接至u m e r d f i e l d 树脂上得到4 ，4 在d i c h o b t 和e t 3 n 存在下，与苯肼反应生成5 。用b h 3 还原羰基为亚甲基得到6 ，6 再与酮进行f i s c h e r 反应环合形成吲哚环，目标产物7 用三氟乙酸从树脂上裂解下来( s c h e m e 2 ) 。 。h 丢， 旦$ 叭n n h d r ，鲁b 拳r a s c h e m e 2f i s c h e rs y n t h e s i so f i n d o l e70 1 1s o l i ds u p p o r t 1 3 1 2 钯催化剂催化环合反应 钯催化剂催化固相合成吲哚环的方法文献报道较多，产率和纯度都比较高。 普遍采用分子h e c k 反应等形成吲哚环。以3 硝基_ 4 溴苯酚作为起始物，还原 硝基为氨基，再用f m o c 保护氨基，然后连接至l j t e n t a g e l s - n h 2 ，树脂上得到8 。8 脱除氨基保护基，在氨基上进行酰化反应，再与取代的烯丙基溴进行烷基化反 应生成9 。9 在钯催化剂催化下环合形成吲哚环1 0 。最终产物1 1 的产率可以达到 6 5 0 0 - 9 4 1 2 3 】( s c h e m e 3 ) 。 q o g ：= 墨g 监篮! ：璺 o 么- r 2 8 9 1 坠 o 厶r 2 s c h e m e 3p a l l a d i u m - c a t a l y z e ds y n t h e s i so f i n d o l1 l 6 渤 一 第1 章绪论 成吲哚酮( 或称为氧化吲哚) 1 6 。最终产物1 7 是e 型和z - 型的混合 1 2 4 1 q * k 以h 制料屯。q h 篓 一 。“l 。q 6 等：i 妇：诞， l r 1 的作用下，进行分子内w i n i g 反应，形成吲哚环2 3 【2 5 】( s c h e m e s ) 。 争p p h 27 r 沁 i 忑i 面芦 p h 2 b r 1 n a z s 2 0 4 , e t o h , r e f l u x 0 2 2 h b l m 8 0 h d i 。8 “。 1 9 塑! ! ! ! ! ：! 竺! ：! 型! 卜b u 0 k r e f l u x 2 l2 2 s c h e m e 5 w i t t i gs y n t h e s i so f i n d o l e2 2o ns o l i ds u p p o r t 1 3 1 4 n e n i t z e s c u 反应 a r g o p o r e 曾- r i n k 小m 2 树脂2 3 与二乙烯酮反应，生成连接在树脂上的3 氧化丁 7 咿 第1 章绪论 酰胺2 4 ，2 4 再与胺反应得到2 5 ，然后与1 ，4 苯醌反应，环合形成吲哚环2 6 ，在酸 性条件下从树脂上裂解下来得到产物2 7 2 6 l ( s c h e m e 6 ) 。 o h o 壁 ，r 1 q l 从詈q 日从o h n r h h t f n c h 矿r 1 肆 2 c j ：h o 丫婶 卜l i ，i 厂一一 y 、_ r 2 r 2 7 噼善吒垂扩挚 骂啪c n掣礤c 电n骂啪掣啪 s 第1 章绪论 试剂3 5 在低温( - 4 0 加) 下反应，环合形成吲哚环3 6 ( s c h e m e 8 ) 2 8 1 。 1 t h f - 4 0 - o 吣卑螂r ，一 s c h e m e 8b a r t o l is y n t h e s i so f i n d o l e3 6o ns o l i ds u p p o r t 1 3 1 7p u m m e r c r 反应 n 甲基- h i 苯基a 溴代乙酰胺3 7 与巯基树脂3 8 反应生成3 9 ，再氧化成亚砜 4 0 。然后进行p u m m e r e r 反应，生成吲哚酮4 1 。用碘化钐和d m p u 脱去硫连接桥， 得到目标产物n 取代的吲哚酮4 2 1 2 9 1 ( s c h e m e 9 ) 。 町1 日皇! ，s 1 2 ：1 h f i p - c h 2 c 1 2 - q o 鲁o 日 t f a a ，b f 3o e t 2 芦o 0 伞。s m l 2 , d m p u , t h i ：f 伞。 4 l4 2 s c h e m e 9p u m m e r e rs y n t h e s i so f i n d o l e4 2o l ls o l i ds u p p o r t 在数量极其庞大的天然产物、合成药物中，吲哚及其类似物以其分子多样 性和广泛的生物活性成为人们关注的杂环化合物之一。超过4 0 种的人名反应用 于吲哚环的构建，但是只有少数几种方法应用于固相合成。应用最广泛的是 f i s c h e r 反应和钯催化反应。而m a d e l u n g 反应、w i t t i g 反应、n e n i t z e s c u 反应等应 用较少。 1 3 2 金属催化吲哚合成法 1 3 2 1p d 催化剂 在金属催化吲哚的合成方法中，由于过渡金属p d 催化反应的优越性，如反 应活性高，选择性好，反应条件温和，副产物少且产物易于处理，尤其具有广 泛的官能团相容性等，过渡金属p d 是研究和应用的最多金属催化剂，我们常见 9 第1 章绪论 的经典的反应如h e c k 反应，s u z u k i 反应和s t i l l 反应等都主要是采用的p d 催化 剂。 在各类钯催化偶联反应中，应用最广泛的催化剂是零价钯催化剂p d ( p p h 3 ) 4 ， 近年来研究人员还开发了一系列高活性的负载催化剂和能激活芳卤键的活性催 化剂及其它配体催化剂。例如，粘土负载钯催化剂在交叉偶联反应中催化效率很 高，c h o u d h a r y 等k 3 0 】使用粘土负载p d p p h 3 s i 催化剂进行h e c k 偶联反应，产率 高达9 8 ，此催化剂活性高、选择性高，可循环使用4 次活性基本不变。也有人 使用粘土负载p d c u 催化剂进行h e c k 偶联反应【3 ”，反应产率为9 3 ，催化剂可重 复使用3 次。 碳负载钯是高效的加氢催化剂，近年来研究发现p d c 也是交叉偶联反应的 十分有效的催化剂。有文献【3 2 】报道：p d c 催化剂可以有效地催化桥头溴代物与 苯乙烯，尤其与芳环的h e c k 偶联反应产率高达9 8 ，这为制备一些桥头取代衍生 物提供了方便可行的方法，且p d c 催化剂也可重复使用多次。 a n d e r s s o n 等【3 3 l 较早地报道了聚苯乙烯二苯基膦负载钯催化剂，u o z u m i 等【3 4 】 用p s p e g 聚合物为载体得到一系列负载钯催化剂。蔡等口5 舶1 制得了一系列有机 硅聚合物负载钯催化剂，这些催化剂对h e c k 反应均有较好的催化性能，但其制 备过程较繁琐。近年来张【34 7 l 等成功合成了淀粉负载钯催化剂，并用x p s 、t g 、 d t a 和t e m 等对其进行了表征。热分析结果表明该催化剂在室温至2 2 0 范 围内有很好的热稳定性，较高的催化活性。已见报道的还有下面几种负载钯催 化剂：p d m y o x 3 s ，p d m c m - 4 1 3 9 - 4 0 ，p d s i 0 2 4 ”，p d z e o l i t c l 4 2 4 习等，这类催化 剂具有较好的催化活性，但循环使用性能较差( p d s i 0 2 p h 和p d c 较好的结果 为5 次循环l 4 4 j ) 。 为了提高偶联反应的转化率，降低反应的成本，除了固载催化剂，研究人 员还开发了些新配体催化剂及助催化荆【4 5 1 。h e c k 反应进行到最后阶段时，钯 催化剂一般极易沉淀，影响了反应的转化率，为此有人开发了m 十元四磷大环 配体钯络合物，此络合物是这类反应的有效催化剂，在高温下不沉淀，经4 8h 活 性基本不变。 2 0 0 4 年h i r o y a 等【4 7 】人报道他们以丙炔酸甲酯和芳香卤代物为原料，经过连 续的偶联、环化反应合成了吲哚2 - 甲酸甲酯，其中过量的丙炔酸甲酯和p d ( p p h 3 ) 4 在环化过程所必需的，而且他们利用这个反应合成了d u o c a r m y c i ns a 。 1 0 第1 章绪论 a - - - - - n i 以n h p d ( p p h 3 ) 4 兰- - c 0 2 m e 咖锊c 叫e 幽s m s b 孤l a e n g a 等1 4 8 】人最近报道了一种新的合成吲哚的方法，通过优化选择配体 发现以 d a v e p h o s p d 2 ( d b a ) 3 作催化剂可以高效、高选择性地合成一系列吗| 哚 的衍生物，从而发现了一种可以合成更复杂的吲哚衍生物的通用方法。反应过 程先是烯烃胺化，然后进行分子内的h e c k 反应而得到2 或3 取代的吲哚。 r r 3 厂+ 盹“b 妗r x 1 3 2 2 其它金属催化 其它过渡金属也有被用作催化剂合成吲哚的，常用的有c u ，z n , t i ，r u , r h 等。 2 0 0 4 年h i r o y a 等【4 9 】报道发展了一种以邻炔基苯胺衍生物为起始反应物的通过 c u ( ) 盐催化的合成吲哚的方法。 ：k r 专 f n r s 协e r 等【5 0 1 人曾发现了一种还原性的t i 还原关环苯酰胺基化合物的方法， 即f n r s m e r 吲哚合成法，此偶联反应非常有效并且具有广泛的适用性。 苦tmsc 鸭d 戎r 1 - pl i吣入 1 1 r i = p h ，c f a ，c f 2 c f 2 c f 3 c 0 2 e t ，( c h 2 ) 1 5 c h 3 ：r 2 = m e ，p h ；r 3 = h c i 1 3 2 3 混合金属催化 i c a m i j o 等5 1 1 人报道了一种新的以炔基苯异氰酸酯合成吲哚的方法，以 【p d ( p p h 3 ) 4 和 c u c l 作双金属催化剂，由2 炔基苯异氰酸酯为原料高选择性地合 成了吲哚衍生物，进一步研究还发现以 n a 2 p d c l 4 作催化剂，2 - 炔基苯异氰酸酯 1 1 第1 章绪论 还可以与醇反应合成目标吲哚衍生物。探究其可能的反应机理发现：与酯反应 中，p d ( o ) 催化形成了n - a l l y l p a l l a d i u ma l k o x i d e 中间体，c u ( i ) 则作为l e w i s 酸 活化了异氰酸根，关环过程是p d 和c u ( j ) 的协同催化作用过程；与醇的反应中 p d ( i i ) 催化剂起着双重作用，即l e w i s 酸和催化活化作用。 ： 嘭 妒c 邮z 急篆等 c 0 2 r 2 r 1 r 3 0 h 霉2 - 婴瞬r ， + j 坐型彗匹l + k 几一r 1 1 ，二氯己烷_ c 0 2 r 2 2 0 0 5 年p a r 等5 2 】人报道了以c u i ，p d ( o a c ) 2 催化邻二氯芳烃与末端炔烃的 偶联反应合成吲哚的方法。反应过程中形成的p d 卡宾和c u i 共同作用促成了向2 取代吲哚的高区域选择性的转化，并且分离后得到的产物产率很好。 巳c 以 1 ，c u l c $ 2 c 0 3 攀!巳c曰睁rhr ， 业业篮竺，l l ：l 一1 三矿n 2 r 2 n h 2 ，k o t - b u r 2 1 3 3 环加成电环化吲哚合成法 2 0 0 5 年d u n e t z 等【 】由炔胺( y n a m i d e s ) 和共轭烯炔( c o n j u g a t e de n y n e s ) 通 过分子内【4 + 2 】环加成反应合成了吲哚啉和吲哚。反应底物炔胺可由过渡金属催 化的偶联反应合成得到( 见下图) 。p a d w a 等【5 4 l 曾报道一种新的通用的具有不同 取代基的吲哚啉( 二氢吲哚) 的合成方法，反应经过一个分子内的d i e l s a l d e r 加成反应，首先n 原子连有烯烃基官能团的2 胺基呋喃经过分子内的d i e l s - a l d e r 加成反应，随后氮原子的未共用电子对协助环加成形成的氧杂桥的开环，最后 失去水分子而形成吲哚啉。可以合成一系列的p y r r o l o p h e n a n t h r i d i n e 生物碱。 t o u e n e b h t ( 河洲3 z 。 2 0 0 2 年p a r k e r 掣5 5 1 人由保护了的溴代胺基苯酚经s t i l l e 偶联反应得到苯醌亚 1 2 第1 章绪论 酰胺，然后经光化学反应从而得到了相应的吲哚。并且这一成果在理论上为逆 合成分析提供了一种新的、诱人的拆分方法。 o 0 m e h m p a t o l e n e h v 1 3 4 钯催化h e e k 偶联反应 在有机合成中，以过渡金属络合物催化进行高选择性合成的研究一直是一 个活跃的领域。用普通合成手段难于实现的反应，有时使用过渡金属络合物能 够在温和条件下一步完成。因此，采用金属络合物作催化剂来开发高选择性、 高转化率的有机合成反应，是十分令人感兴趣的课题。h e c k 反应是指卤代芳烃、 苯甲酰氯或芳基重氮盐等与乙烯基化合物的c c 键偶联反应，是合成c - c 键的 有效方法之一，自上世纪7 0 年代初被发现以来，逐渐引起人们的关注p ”。通 过h e c k 偶联反应体系来制备吲哚的衍生物，是以卤代芳烃为起始反应物，在过 渡金属钯的催化下实现的，是一类分子内的h e e k 反应。 近2 0 年来对于卤代芳烃的h e c k 反应的研究发展迅速，已有很多相关报道， 并被应用于很多精细化学品、生物活性物质和药物中间体的合成，一般均需要 较高的钯催化剂量( 1 一5 ) 或复杂的膦配体1 6 0 - 6 3 】。 h e c k 反应就是一种采用p d 作催化剂催化的卤代物与烯烃发生偶联反应的构 筑c c 键的方法( 如下图) ，最早由h e c k r e 在1 9 6 9 年发现。 r i x 十殄r 卫 x = i ，b r ，e l 1 3 4 1 钯催化的邻卤苯胺与酮的反应 一直以来制备吲哚环的传统方法为f i s c h e r 吲哚合成法 6 4 1 ，随着此方法的精 简，钯催化的邻卤苯胺的偶联反应是制备吲哚的及其衍生物的一种很好的方法。 近年来有文献报道了用邻碘苯胺和酮类物质，通过钯催化来实现吲哚环的合成 【6 5 1 。这是一个典型钯催化的用简单酮和碘代苯胺来制备吲哚的反应： 1 3 骚一 帆审睢 第1 章绪论 1 9 9 7 年d a v i d 等人用邻碘苯胺和酮反应的方法合成吲哚的衍生物嘲。上述 反应应用于各式各样含有不同取代基的邻碘苯胺和酮类物质的反应，用以制备 相应的吲哚及其衍生物，可以得到很好的产率。 r c 洲i + 0 , r 4 。 p d ( t b u 3 p ) 2 , k a p 0 4 ： r 2 = h ，m e p m b 9 0 1 4 0 2 2 1 h6 2 9 8 随着研究的不断深入和发展，碘代苯胺和环酮的反应也给出了比较好的结 果，产率大概为5 2 8 2 【6 ”，这是邻碘苯胺和环己酮的反应： 0 双o 篙訾 邻碘苯胺和环己酮在 存在的条件下，以h5m01pd(oac)23 个当量的d a b c o 为底物，反应产率为7 7 。使用d m f 为反应溶弃g 有利于反应的进行，如果使用 其它溶剂，例如丙酮，乙腈或甲苯，那么将导致产率极低或是根本上不发生反 应。 上述反应必需得经过一个形成烯胺 6 8 j 结构的过程，再经过一个分子内的 h e c k 反应成环。他们研究发现，此反应能否成功偶联的关键在于底物胺。例如， 邻碘苯胺和丙酮酸反应得到的吲哚甲酸的产率为8 2 。 由于邻碘苯胺价格高且不易得，2 0 0 4 年n a z a r 6 等人用邻氯苯胺来取代邻碘 苯胺来进行上述反应。但是邻氯苯胺在上述反应条件下与环己酮不发生反应， 因此，他们探索了不同反应体系( c s 2 c o o ，k o a c ，k 3 a 0 4 ，c s 2 c 0 3 a c e t i c ，k o a c a c e t i c ， k 3 p o d a c e t i c ) 对反应的影响，其中k 3 p 0 4 a e e t i c 的效果最好，产率可达到8 8 ， 而且此反应具有广泛的官能团耐受性。 n a z a r t 等人改进了实验条件如下例： 1 4 第1 章绪论 【p d ( t b u a p ) 2 ，m g s 0 4 d m f 。1 4 0 3 h b a s e a d d i t i v e 此类用羰基化合物偶联反应的优点是具有高选择性，反应条件温和，但是 此类反应中所采用的酮多为环酮，除了( p y r u v i ca c i d ，a c e t y l s i l a n e ) ，非环酮的偶 联不如环酮的有效，在非环酮的研究上不能令人满意。 2 0 0 2 年，y a m a z a k i 等人做了以下的尝试7 0 】： oo r o 八人 o r “o 八 r ：q ：h ， t s o h ，b e e r p d c l 2 ( c h 3 c n ) 2 l i c i 1 。4 - b e n z o q u i n o n e n x r 2 弋、n h 2 x r 。x 盟r h c 0 2 ) m e o n a m e o h - t h f o m e r “o 人人叩h盛监， ”。 xr - i 、u h x = b r , i r = p o l y m e r r 1 = m e ，h 良2 - h ，m e ，c f 3 y a m a z a k i 等人实验的收率为2 7 7 4 。由此可见，此类反应在非环酮的偶 自1 9 8 6 年微波辐射被引入到有机合成的应用中【7 2 】，到了2 0 0 5 年l a c h a n c e 等人在微波辐射条件下实现了吲哚环的构建1 7 3 j ： 双：心 1c o n d e n s a t i o n 2h e c kt e a c t i o n m l c l o w a v e q ：e 么删o n 叩 。6 哪 一 酽文 + 第1 章绪论 1 3 4 2 钯催化的邻卤苯胺与烯基化合物的反应 近年来邻卤苯胺与烯基化合物的研究进展，为我们提供了另一条制备吲哚 及其衍生物的途径，这类型的反应也被叫做链式反应【7 4 1 ( c a s c a d ec y c l i s a t i o n - a n i o n c a p t u r e ) 或串列式反应( t a n d e m ) 。参加反应的烯基化合物大多是一类具有链式 结构的烯烃及其衍生物。这类反应的起始物为芳环、碘代杂环等 7 5 1 ，有文献报 道【7 6 】： 皿三专觏q 8 钾刚 这类反应的机理如下： ( i ) p d 氧化插入链状的烯基化合物形成中间体( i ) ； ( i i ) 作为亲核试剂的邻卤苯胺进攻中间体( i ) 形成o 芳钯络合物( 2 ) ； ( i i i ) c 芳钯络合物再经过b 一消除分解成一个不稳定的氢化钯络合物和中间 体一芳卤化合物( 3 ) ，而这个不稳定的氢化钯络合物最终变成p d ( o ) 后，被苯醌 再氧化变成p d ( 1 1 1 ，同时钯催化剂重新进入催化循环； ( i v ) 最后，芳卤化合物( 3 ) 与p d ( 0 ) 氧化加成成为中间体络合物( 4 ) ， ( 4 ) 再经过一个分子内的烯链插入和一个b 消除反应得到三位取代的吲哚。 洲2 一 + 咣”一m 2 。幂甜l r q n b r 叱 r g 。坠 q b r 1 】 b r r r 立 r q 剐 4 j r 钾塑( r q 拙。，】 1 6 第1 章绪论 1 3 5 钯催化链式反应 1 3 5 1 钯催化烯( 炔) 链卤化物 1 9 9 9 年，c , - r i g g 7 7 1 等人对钯催化的链式反应进行了深入研究，他们所使用的 起始物是含有c l ，b r ，i 的烯( 炔) 基卤化物，起始物与p d ( o ) 通过一个氧化加成反 应得到乙烯( 炔) 基即有机钯络合物( o r g a n o p a l l a d i u m ( i i ) ) 【7 s 】，再经过一个 还原消除的过程得到目标产物和p d ( o ) ，p d ( 0 ) 重新进入催化循环。如下所示【7 9 - 8 2 ： “户聊。 i 号 以户 7 a x = n ( 2 一p y s n b u a ) 6 0 b x = c h ( n a b p h 4 ) 6 3 n h b n “户詈 含有链炔的反应 s 3 - s s 】亦可得到满意的结果： “产鬻争 1 7 o + s 0 2 p h h a c6 0 第l 章绪论 “似iii。+fco(1a加s02ph s 0 2 p h i + 遂 c o n h 2 三v ；4 一、一、州t o s - y n 、洲协 o 5 弱扣_ 6 0 以户+ 南b ( o m 2 一或旧瓯户+臼一蚴螂o 以户oph+anopd(0)觏s02phsozph b ( o h ) 2 s 0 2 p hn 0 2 删 以户一以户名 p p “户一瓯昔 s 0 2 p h 在上述反应中，钯催化剂的量一般采用1 0 m 0 1 p d ( o a c ) 2 ，2 0 m 0 1 p p h 3 ，反应 是在含：俞q a 2 c 0 3 或e t 4 n c i ( 1 m o le q ) 的碱性溶液中进行的，另一个反应物是芳 基硼酸( a r y l b o r o n i ca c i d s ) ，芳基硼酸是非常有效的偶联试剂。 1 3 6 氧化，还原环化反应 1 3 6 1 还原 最近s 石d e 出醒等【9 l 】人通过连续的p d 催化反应，即分子p q h e c k 反应和还原n 杂环化，合成了一系列的3 ，4 稠环吲哚衍生物( 3 ，4 f u s e di n d o l e s ) 。在吲哚环3 ， 1 8 第1 章绪论 4 位上的不同大小的环的三环吲哚衍生物。 p d ( o a c ) 2 ，d p p p d m f ，c o ( 4a t m ) - - - - - - - - - - - - - - 1 2 0 6 3 2 0 0 2 年p e n o n i 等人瞰1 报道通过两种方法可以选择性的合成吲哚，其以亚硝 基芳香化合物和炔烃为原料，成功的区域选择性的合成了对应的吲哚衍生物。 x y 。：i ：1 c o x n 。+ 丽赢“ r 2 r 1 r 2 u x 审戈彩 y 6 h 1 3 6 2 氧化 2 0 0 2 年f u j i 协【9 3 1 报道了一种新的i r 催化的氧化环化胺醇合成吲哚的方法，以 c p * i r c l 2 2 k 2 c 0 3 催化体系催化2 胺基苯乙基醇( 2 a m i n o p h e n e t h y la l c o h o l s ) 可 以得到很高的反应产率( 见下图) 。m i z u s a k i 等嗍人用p d ( p p h 3 ) 4 作催化剂催化 2 胺基苯乙基醇生成相应的吲哚。 r ，r 2 洲弋c a t c p 一* l r c l 2 2 1 3 7 发展中的其它方法 除了以上综述的用邻卤苯胺为起始物制备吲哚及其衍生物的方法外，目前 以苯环为基础构建吲哚环的合成方法主要有r e i s s e r t 法、l - b 法等。 1 3 7 1r e i s s e r t 法【9 5 】 以邻硝基甲苯与草酸二乙醋为原料经缩合、还原闭环、水解、脱狡过程得 到相应的吲哚化合物。反应实例如下： 1 9 岛h 第1 章绪论 鼍等疆玲c o o h 警溯 1 3 7 2l 广b 法 用邻硝基甲苯与n ，n 二甲基甲酰胺二甲缩醛( d m f d m a ) 在非质子溶剂 n , n 二甲基甲酰胺( d m f ) 中发生缩合反应，生成( e ) 邻硝基d 二甲基氨基 苯乙烯，再还原生成吲哚环。l