（有机化学专业论文）水相中不对称催化反应的研究.pdf

摘要 影响，确定了最佳反应条件，得到了中等的产率和立体选择性。 4 . 首次 在水相中 利用一系列n 苯乙 酮取代的金鸡纳生物碱的手性催化剂完成了 q 一 氨基酸前体的不对称合成， 利用不同的亲电 试剂合成了10种不同的。 一 氨基 酸前体， 得到了 最高为9 6 % 的ee值和99% 的 产率. 我们对催化剂取代基的电 子 效应对立体选择性控制的作用进行了初步研究， 结合反应机理对催化剂的结构进 行了 优化， 找到了 最高效的催化剂 对硝基苯乙 酮取代的金鸡纳生物碱， 完成 了。 一 氨基酸前体的不对称合成。 由 于n-苯乙 酮取代的金鸡纳生物碱系列催化剂n 一 c 珑c 幻 基团中 酸性较强 的氢原子和碳基中的氧原子可能与水形成氢健， 增加了其在水中的溶解度， 从而 得到了比“ 第一代”生物碱高得多的立体选择性。 另外，在反应过程中，得到了一系列q 一 氨基酸前体的单晶:苯丙氨酸、 邻 抓苯丙 氨酸、 对抓苯丙氨酸及反应底物n ，n 二苯基甲 叉基甘氨酸叔丁醋。 利用x- 射线单晶衍射，我们确定了 它的结构.该项工作已经发表于加07年的s tr u c 恤 ral c b et 苗 st 口。 关键词:水 相， 不对 称合成， 金鸡纳生 物碱 ab s t f a c t a 勺 . 叨 创 对 cs 娜 lthe si s us i n gc hi ra 】 p 加 印 廿 a n s fe r c al ta l y stinw at erisa. 尸 即 m e th o d t h a t h asj ust 卜 笼 n d e v e fo ped inr 以 君 以y e ar s . b e c 出 眨 姆c p t c 。 玉” 铆1 司lyin v o lves 而ldcon d l ti ons ， 5 加p l e 介 渔 ct i o n p r oced眼5 ， sa feand 比 昭 e 心 即 d so l v e n tsltwas fo und 诫de sp re adap p l i cati oninas ” 肛 m e 示 c s ”th e s is. in the l 别 蛇10 y e 田 rs ， m “ 。 始 ing a tt e n t io uh as 丘 凡 理 湘 don t b ed e v e l o p m e n t of p 抽 阴. t 在 口 s ferpr oc e s se s. 加面s thesisd 0 v e l po1 ymer-st lp port edchi司p h 出 姆t 烧 id s fer伪 妞 l ys t de ri v ed丘 o m c 让 岭 h 。 皿司 比 。 l dsand n- ac 以 o p h e 的nec 坛 c h o na翻 红 怕w 曰 限desi g ” d .d 甲汕。 远dt 七 e y叭 吧 r e u se din斑 了 m m 创 对 c al k y l ation ofte 叮 七 川 沙 1 长 冠 zo p h e n o 朋 s c hi任 b 别 犯 如das 刃 划 m e 苗cel ” 粗 d a t l on ofa，卜切 田 犯 t u r a t ed 匆 时 。 川 绍in w越民 m比 远 t 七 e 恤 nov at o tyand u 刀 p o 比 劝 t re s u 】 tsare asfo llows: 1 . t b e w 吐 er . 朋 l u b l ep e g 喂甲 即山 记c 还 比。 皿 a 吐 u ” 。 川 um 翻 目 tsw 。 兮s u c c e s s 细ly 叮 m h e s i刀 月 . al l thepol y d 别 翻 旧 吟 c b arac t er 汤 团by件ir， h n m 民13 c n m r.m s 比. s ome 户 y s i以。 b 别 比 比 to rs in v o lv edmeltin g po 诚 。 1 尹and so l ub il ityinw at e r w。 尼山油盯m加比 . 2 . t 七 。 w 歌 曰 . 即 l u b lep e g 例叼 四 rt edd 由 c h o naa n u n o n l 翻 m， 习 tsu ， 月asc hi falp ha se 坛 姐 日 fer c at 目 y sts fo r as y ltnn e 苗 c al k y 1 ationofte rt-b uty1 benzo p b eno n e s c 址 ffb 别 犯 d e ri v 如ves 侧thhi ghc h e 而喇 林 el ds帅 to98峋 明d 曰 肚 in t l o sele c t i v it i e : ( 叩to9 7 肠 ) in明 ueo llsm 成二t 七 e recycledr e s ul tss h o w edthe polymers w er e 引 匕 b l e an d lare ly io st 朗 石 vitie s ( tetr ah 以 红 o n : 儿”皿d 尽 ， 1 8 ( 1 ) ， 1 0 8 一 1 1 4 ) 3 . t 七 e w at er . so lublep e g 一 s u p po功 记c incbona别 m m 画um saltsus e d asc hi 司p ll 韶 e 七 田 ” fer ca tal y sts for as ” n m e tri c e po范 山 石 onofa， p 一 切 山 泊 九 甘 时 目 k e to n e s inw at er m 诫a.a n ero p t in 止 配 dthe 代 泊 ct l o n加n d iti o ns， ， 玛 has ca 园y sts， 。 石 山 币 加 即d _. 卜 七 留 t . 即b 引 艺 时 e ，the m o d e r 副 比即阳t i o sele c ti vi ti esand 林 el ds叭 吧 r e o b ta in ed. 4 .nove1n 一 即改 。 p h en。 朋 c i n c h o na 出 】 i n， nt u i j nlsal ts hav e bee n 阳d 飞 刀 义 d asc 址 阁 p ha se仕 出 招 fer ca 回y sts fo r as 刃 n m e tri c ， “ 龙 e s s ful l y 目 k y l atioll of s chiff b 别 记 d e ri v at i v e sin aqu e o us m edi aat rdom 俪ththe hi ghe stee胡 d 外 el d upto%胡 d 98%re s 户 戈 t l ve ly . we b a v e also 劝川i edthe i n 月 u e n c e o fs u b st l tot ed o ll p 日 m ， ltsd eriv ed 加mci n c h o na a 】k a l o id s . (s tr u c t l lr 目c he而s try玉 2 007 ， in k e y w o rds:w a t e r p h as e， 幻 旧 山 es is ， 。 incho na 嵋ids 南开大学学位论文版权使用授权书 本人完全了解南开大学关于收集、保存、使用学位论文的规定，同意如 下各项内容:按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版本;学校有权保 存学位论文的印刷本和电子版，并采用影印、缩印、扫描、数字化或其它手 段保存论文:学校有权提供目录检索以及提供本学位论文全文或者部分的阅 览服务:学校有权按有关规定向国家有关部门 或者机构送交论文的复印件和 电子版;在不以东利为目的的前提下，学校可以适当复制论文的部分或全部 内容用于学术活动。 学位论文作者签名: 2 007年 牙 介 么. 4月1 6日 经指导教师同意， 本学位论文属于保密， 在5 年解密后适用 本授权书。 指导教师签名: 亦 承 才 匆 学位论文作者签名: 导 动， ， 解 密时间: 护 1 、 年?月， 日 各密级的最长保密年限及书写格式规定如下: 内部 5 年 ( 最长5 年， 可少于5 年) 秘密10年 ( 最长10年，可少于10年) 机密*匆年 ( 最长20年，可少于20年) 南开大学学位论文原创性声明 本人郑重声明: 所呈交的学位论文， 是本人在导师指导下， 进行 研究工作所取得的成果。 除文中已 经注明引用的内容外， 本学位论文 的研究成果不包含任何他人创作的、 已 公开发表或者没有公开发表的 作品的内容。对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集 体， 均已在文中以明确方式标明。 本学位论文原创性声明的法律责任 由本人承担。 学位论文作者签名: ” 7 年 早 协 了月 玲 日 第一章 前 言 第一章前 言 l l绿色化学 当人类向着他所宣告的征服大自 然的目 标前进时， 他已写下了一部令人痛心 的破坏大自 然的记录， 这种破坏不仅仅直接危害了人们所居住的大地， 而且也危 害了与人类共享大自 然的其它生命。 20 世纪是人类对资源和环境破坏最严重的 1 00年。 加世纪70年代，随着东西方冷战的结束， 和平与发展慢慢成了 人类追 求文明与进步的共同主题， 核战争已不再是威胁世界的第一危机， 取而代之的是 环 境 危 机 i ， - 如今，环境与发展问题已成了当 代世界共同面临的两难选择， 成了 对21世 纪人类最严峻的挑战，人类不得不面临新的环境问题。 为了从根本上预防和治理环境污染， 必须依靠近年在国际上引起极大关注的 化学新领域一一绿色化学( c 代 enc h e 而5 匀) .治理环境污染旨 在实现人类的 可持 续发展， 而可持续发展战略技术上的实现， 主要是通过绿色化学。 绿色化学又称 环境无害化学，在其基础上发展的技术称环境友好技术或洁净技术(cl ean 毛 戈 加。 l o gy) 。 绿色化学是针对传统的化学工业对环境造成的化学污染，于 19 90年前后由 美国科学家首先提出来的一个与环境保护密切相关的新学科。 她曾被先后命名为 “ 清洁化学” 、 “ 环境良 性化学” 、“ 原子经济学” 等。“ 绿色化学” 是近几年来出 现的 一个“ 新化学婴儿、 i j .1绿色化学应用的原则 绿色化学主要是关于环境的化学。绿色化学的12项原则: 1 . 防止 防止产生废弃物要比 产生 后再去处理和净化好得多。 2 .讲原子经济 应该设计这样的合成程序，使反应过程中所用的物料能 最大限度地进到终极产物中。 3 . 较少有危害性的合成反应出现 无论如何要使用可以 行得通的方法， 使得设计合成程序只选用或产出对人体或环境毒性很小最好无毒的物 质。 第一章 前 言 4 . 设计要使所生成的化学产品 是安全的 设计化学反应的生成物不仅具 有所需的性能，还应具有最小的毒性 5 .溶剂和辅料是较安全的 尽量 使用时，尽可能应是无害的。 ( 如溶剂或析出剂) ，当不得己 6 。 设计中能量的使用要讲效率 尽可能降低化学过程所需能量， 还应考 虑对环境和经济的效益。合成程序尽可能在大气环境的温度和压强下进 行。 7 ， 用可以 回收的原料 只要技术上、经济上是可行的，原料应能回收而 不是使之变坏。 8 .尽量减少派生物应尽可能避免或减少多余的衍生反应 ( 用于保护基 团或取消保护和短暂改变物理、 化学过程) ，因为进行这些步骤需添加一 些反应物同时也会产生废弃物. 9 .催化作用催化剂 ( 尽可能是具选择性的)比符合化学计量数的反应 物更占优势。 1 0 . 设计降 解- 一 按设计生产的生成物，当其有效作用完成后， 可以 分解为 无害的降解产物， 在环境中不继续存在。 11 . 防止污染进程能 进行实时分析 需要不断发展分析方法， 在实时分析、 进程中监测， 特别是对形成危害物质的控制上。 12 . 特别是从化学反应的安全上防 止事故发生 在化学过程中， 反应物( 包 括其特定形态)的选择应着眼于 使包括释放、 爆炸、 着火等化学事故的 可能性降至最低。 这些原则主要体现了要充分关 注环境的 友好和安全、 能源的 节约、 生产 的安全性等问 题， 它们对绿色化学而言是非常重要的。 在实施化学生产的过 程中，应该充分考虑以上这些原则。 1 . 1 .2绿色化学研究的中心问题 绿色化学研究的中心问 题是使化学反应及其产物具有以 下特点: 今采用无毒、 无害的原料; .在无毒 无害 的反 应条件 ( 催化剂、 溶剂 ) 下进行: 具有“ 原子 经济性” ， 即反应具有高 选择性， 极少副产品， 甚至实现“ 零排放，: 第一章 前 言 .产品应是环境友好的。 此外， 它还当 然应满足“ 物美价廉 ” 的 传统标准。 因此绿色化学可以 看作是进 入成熟期的更高层次的化学。 绿色化学研究的内 容蕴藏在化工过程的四个募本要素中， 即目 标分子或最终 产品、 原材料或起始物、 转换反应试剂及反应条件。 评价一个化工过程是否符合 绿色化学的要求，需要将它们联系起来，全盘考虑。 l 1 3 绿色化学的目 标 用绿色化学原理重新审视， 改造现有的工业化学的同时， 为满足人类对新生 物物质、 新功能物质和新材料的日 益增长的要求， 还应积极研究新的绿色化学合 成途径和合成技术。 如电化学是合成新药物和其他有机物的有效手段; 无机水热 合成条件温和， 污染少， 可用于合成新型分子筛和其他环境友好催化剂。 绿色化 学化工的目 标是寻找充分利用原材料和能源的在各个环节中都净化和无污染的 反应途径和工艺。 对于生 产过程， 绿色 化学包括节约 原 材 料和能 源， 淘汰有毒原材料， 在生 产 过程排放废物之前减少废物的数量和毒性: 对产品， 绿色化学减少从原材料的提 炼到产品的最终处置的全周期的不利影响。 绿色化学不仅将给传统的化学工业带 来革命性的变化， 而且必将推进绿色能源工业、绿色农业的建立和发展。 l l .4 绿色化学在中国 科学家们建议国家把绿色化学列入重点支持的重大基础研究领域， 并根据我 国已 有的基础，确定如下具体目 标: .对我国的环境至关重要的一些工业，如煤炭、石油、化工、造纸、制革、酿 造和制药中的绿色化学开展基础研究: ，在 “ 原子经济性” 和可持续发展的基础上研究合成化学和催化化学的基础问 题，即绿色合成和绿色催化等: *综合利用现代生物技术和化学化工技术的 绿色生化工程， 如生物煤炭脱硫、 微生物造纸、新生物煤炭脱硫和新生物质能源等; ，研究如何用类似于生物分子的自 复制和自 组装过程生产一般分子( 特别是无 机小分子) 和特殊功能的纳米粒子. 第一章 前 言 发达国家大力研究采用无毒无害原料、 催化剂和溶剂以 及膜反应分离工艺制 备环境友好产品。 例如， 研究发展铱硅分子筛烃类催化氧化、 水溶性均相络合催 化等新工艺， 采用固 体酸催化剂， 采用二氧化碳替代光气等剧毒原料， 采用水或 超临界流体作为反应介质。 这些绿色化学 化工技术的出 现将给有机化工带来革命 性的变化，也为我国有机化工赶超世界先进水平提供了难得机遇; l l .5不对称合成 在本论文中， 我们主要研究解决的问 题是在 “ 原子经济性”和绿色溶剂的 基 础上 研究不对称催化反应， 通过催化剂的作用使 产物构型单一化， 避免了 不需要 的副 产物和另一构型产物的生成， 从这个角度来说不对称合成也是绿色化学的一 个重要组成部分。 “ 不对称合成” ，1894年由e . fi sc h er首先提出，1904年，m 眼k w a l d 将其 定义为“ 从对称构造的化合物产生光学活性物质的反 应， 使用光学活性材料作为 中 间 体， 但不 包括 使 用任何分析过程作 为手 段”阴 。 m o rriso n 和m o sh er则提出 了 一个广义的定义: 一个反应， 其中底物分子整体中的非手性单元由反应试剂以 不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元。 也就是说， 不对称合成是这 样一个过程， 它将潜手性单元转化为手性单元， 使得产生不等量的立体异构产物 p l 不对称合成的目 的并不单是制备光学活性化合物， 而且要达到高度的非对映 选择性。 显然， 此过程在实际中的应用是极为重要的。 这就要求开发符合一系列 新 标准的 纯光 学活 性试剂. 一 个成功的 不对称反 应的 标准是 l : 1) 高的对映体过量 ( 即高e . e. 值) ; 2 )手性辅剂易于制备并能 循环使用; 3 )可以制备r和5 两种构型; 4 )最好是催化性的合成。 迄今为止， 能最好的完成不对称合成的是自 然界中的酶， 而发展像酶催化体 系一样有效的 化学体系是对化学家们的挑战. 不对称合成法作为获得光学纯化合物的一种手段， 其重要性己 被越来越多的 第一章 前 言 化学 家 所共 识阁 . 在过去的 二 十多 年中， 不断的 发 现了 许多高效不 对 称合成新方 法l 。 而在 众多 类型的 不 对称 合成方法中， 催化不 对称合成无疑是 一颗耀眼的明 珠。 一个手性催化剂分子， 能够像酶在生物体系中的作用一样， 诱导上百万个手 性化合物分子的生成. 1 .2水相中的有机反应 有机化合物多数极性较低， 水溶性很小， 所以多数有机合成反应都在有机溶 剂中 进行。 然而， 水无疑是最廉价、 无毒、 环境友好的.因此， 水相反应成为绿 色有机合成的一个热点。 很久以来， 人们习惯于把有机实验的失败归因于反应体系中未除尽的水。 然 而近些年， 化学家开始尝试把水作为溶剂用于有机反应， 并且取得了 令人惊讶而 且 未曾 预 料到 的 结 果. 门 而且研究结果表明， 用水作溶剂在某些反应中， 比有机相中反应可得到更高 的产率或立体选择性。 二 十 世 纪 八 十 年 代 初， b re sl 。 沪】 和c ri eco9l 发 现， 以 水 作 为 溶 剂 ， 环 戊 二 烯 与甲基乙烯酮的环加成反应，以水为溶剂比异辛烷为溶剂快700 倍。 随后， c d eco 又发现在环加成反应中， 以水为溶剂可提高反应速率和选择性。 该反应以水为溶剂在高温剧烈搅拌， 可获得理想的结果， 比用苯作溶剂既缩短反- 应时间又提高了产率和选择性。 加00年t. a. b ry s o n 报道以甲 酸钠为 还原剂， 在2 503 50， 约1 3 00ps i ， 以 水为 溶 剂， 不 需要其 他共 溶剂或催 化剂， 可 把醛 和一 些酮 还原成 醇。 ( s ch eme l . 1) rc ho 一卫 坠坦 旦 一 书rc h zoh s c hemel . 1 反 应只需 要 简单的 装置 就可完 成， 副 产物 是c 氏和珑0或n ao践 因 此是 环 境 友 好 的 。 而 原 有 方 法以 环己 烯 或 环己 二 烯 为 还 原 剂 在 醇一 禾 混 合 溶 剂 中 把 醛 还 原成醇。 则产生毒性大的副产物苯， 且产物分离困 难， 是环境不友好的. 又如醛在酮存在下，用四丁基钱氛硼化氢在酸性h n p a中，可极好地还原， 但副产物对环境有害。 而以 水为溶剂， 用3 摩尔量的甲酸钠还原醛和酮( sch 创 m e 1 . 2 ) ，反应结束后，只需把有机物与水分离，蒸馏可得产物。 第一章 前 言 叮“。 r c o c h 3. 口c “ 。 “ r c h ( o h ) c h 3 甲酸钠 -一-一一.卜 r 于 o h，r c h( 0 h ) c 玛 。人 o r 目火 s c hemel . 2 这些报道犹如一颗重磅炸弹， 引起了 人们对水相中有机反应的广泛兴趣。 自 此以后， 人们开始探索把各种各样的有机反应应用于水相， 井且不断取得重大的 进 展 除d ie ls 一 al d er反 应 外 ， 克 莱 森 重 排 1 0 、 经醛 缩 和 1， 11 、 烷 基 化 1 .2 1 、 烯 烃 的 氧化113 1 和氢化还原114 】及醇的 选择性氧化11 5 1 等有机合成中 最有用的反 应， 在水 相 中都得到很大的发展: 同时， 各种各样的水溶性手性配体和手性催化剂也得到人 们的广泛关注。 从生命科学的角度来看， 生物体内的化学反应大部分是在水介质中发生的， 因而研究水相中的有机反应将有助于对生命本质的探索。 此外， 水具有经济、 安 全、 环境友好的特点。 二十世纪九十年代中期， 释放或泄漏的前十种化学污染物 中有五种是有机溶剂， 包括甲醇、甲苯、 二甲苯、丙酮、 二氯甲 烷， 若以水作为 溶剂则可大大减少有机溶剂对环境的污染。 众所周知， 大部分的有机反应都在溶剂中进行， 溶剂提供了 一种反应的媒介， 反应物以一定的溶解度分散在其中。 一般来说， 一种好的溶剂应该使全部或大部 分的反应物溶解在其中。 并且便于反应产物的分离纯化。 然而， 大部分的有机物 在水中具有极低的 溶解度， 从而有机物和水的两相分离和反应物的不充分混合阻 止了反 应的发生。 那么水是否是一种可行的溶剂呢? 化学家们采取了 各种各样的 策略来拓展基于水相的反应。 (l)加 入有 机的 共 溶剂， 这是 最重 要且 最常用的 方 法之 一， 有机 共溶 剂 减弱 了水相体系中的氢健作用，使有机化合物在水溶液中具有一定的溶解性 11 习 . 最常 用的 有机共溶 剂包括 低分子量的 醇， n ，n-二甲 基甲 酞胺， 丙 酮， 乙睛等。 (2 ) 对不溶的 有机物进 行离 子 衍生 化， 在有机分 子上引 入离 子基团 大大提高 了 其 在 水中 的 溶 解 度。 然后， 通 过 调节 水 溶液 的p h 值 就可以 调 节 某 些 有 机 物 在水 中 的 溶 解 度 门 . shel do 砂sal 等 在4 ， 7 一 二 苯 基 一 1 ， 10 一 菲 绕 琳 上引 第一章 前 言 入磺酸钠， 得到了具有水溶性的 催化剂( sche me l .3 ， a)， 然后在水相中高 效的 选择性的将醉氧化成醛或酮。 -鱼一 臼t . w时 c r 护 pd 汀o 3n “ s c h e mel . 3 (3 ) 加入表面活性剂， 这是一个极吸引 人的 增加有机物水中溶解度的方法. 表面活性剂是两亲的分子，一端具有亲水性，一端具有亲油性，它就像 洲，: 一气 一根连接臂一样把有机化合物和水连接在一起，从而促进了有机反应的 进 行 l 幻 . 比 较 常 用 的 是t ri t o n x 一 1 00和 聚 乙 二 醇 等 。 yos hijil l91 等 用trito n x 一 1 0 0 作为表面活性剂， 用b作为 相转移催化剂，首次 在水中 实现了n 一二苯甲叉基甘氨酸叔丁酷的不对称烷基化， 得到了对映体过量达到85% 的q 一 氨基酸前体。(sc h e me l .4) o p h z c 二 n 、火。 日 j 配h zb r - 竺 些 三 一 一 p trit o . x 一 1 00， k o h wa t 已 t o hzc 玄 喻卿 b (4 ) 在有机 化合 物上接入亲水的 辅剂. 这 种手段在有机合成上的 应用 应该 谨 慎，亲水辅剂的引入应该具有暂时性和可逆性的特点， 这种策略在医药 化学和现代药物设计上扮演了重要的角色。药物低的水溶性造成了低的 疗效， 通过预先与某一种亲水辅剂的 共价相连可以 达到使之具有水溶性 的 目 的 1201 。 基于以 上的 研究成果， 我们设想能 否使用水作为溶剂， 在一些有机反应物是 第一章 前 言 液体的条件下， 不添加任何有机溶剂， 液体反应物与水形成两相， 发生一些相转 移反应， 从而能够达到在水相中完成一些手性的相转移反应。 1 3相转移催化剂研究与进展 许多有机反 应在均相条 件下很容易进行， 但在非均相条件下，尤其是在水/ 有机溶剂互不相溶两相体系中，反应物不能很好的接触。这样的反应的速度慢， 效果差， 甚至不能进行。 虽然搅拌能增加反应物之间相互接触的 机会， 但有些反 应仍然难以进行。 相转移 催化反 应口 h as e tr 山 ” fer c 副 比 ly si s r ca c t l o n) ， 通俗 地讲是 在两 个以 上 不 相容的 相间 利 用相转移催 化剂 伊 加 妞 e tr 出 ” fer c a l a l y st) 使反 应 物从一相 ( 水相 ) 转移到另 一相( 有机相) ， 再与 该相中的 另 一 物质反 应得到 产物。 可以 认为 水相是 反 应 物( 1) 的 “ 储存库，而 有机相则是能与( 1) 起反 应的反 应物 ( h ) 的 “ 储存 库，相转移催化剂起到了从水相向 有机相“ 搬运” 反 应物的作用， 使处于不同反应 场所的反应物能够到达共同 的反 应场所。 不同的体系的相转移催化反应机理也不 相同， 下面以 亲 和取 代反应为 例 ( sc l e m e l .5) ， 说明 相转移催化反应的 机理; q 丫表示 相转移催剂 ， 它 是水溶 性的盐， 正离子有憎水的 有 机取 代基， 所以 又 能溶 于 有机溶 剂。叨n u 表 示溶 于水 相的反 应物 ( 1 ) ， r x 表 示溶于 有机相的反 应物( n ) ，r n u表示 产物. 在水 相中 q ， x . 与 m+n u进 行阴 离 子交换 后进入有机 相.由 于 q+ 体积较大， 对 n u . 约束 力小， 所以 nu 具有很强的 亲核性， 它与 rx 反应得到产物r n u 。 催化剂阳离子q+最终与反应物的离去基团 x结合形成离子对 q 乍， 再 返 回 到 水 相. 催 化 剂 阳 离 子 q+不 断 通 过 界 面 把 水 相 中 的 n u 离 子 转 移 到 有机相反应中心， 使反应连续进行。 水 相q+ r + m + n (1 ) 韶 巨q+ n u- ， 礴 x- 4 非非 2 有 机 相 q+ x- ，r n 。 获 翅 o+n u- +rx( 11 ) s c he mel . 5 1 .4手性相转移催化剂的 类型 手性相转移催化剂主要有手性踢盐 和手性冠醚这两大类， 前者又有手性季按 盐和手性季续盐等，其中应用的最多的是手性季钱盐。 第一章 前 言 1 . 4 . 1 手性季钱盐类相转移催化剂 这类催化剂的设计大都以金鸡纳生物碱和麻黄碱为原料对其结构进行改造， 因为这些天然生物碱价廉易得， 结构便于修饰。近几年又发展了一些以非天然产 物如手性联苯和联蔡等化合物为原料而设计的具有口对称性的手性季按盐类催 化剂。 1 . 4 . 1 . 1 由金鸡纳生物碱衍生的手性季铁盐 辛 可宁 ( c inchonine ， c n 和辛 可宁 定(cinchoul d ine， c d)、 奎宁 ( q u in i n e ， q n ) 和 奎尼定( q u in i d in e ， q d ) 可由 金鸡纳树 皮得到 ， 是金 鸡纳生物碱家族中 的 几个 主 要 成分 ( sc h 均 m e l . 6). 辛可宁扭二 闭 奎尼定( r = o m e ) 辛可 尼定 ( r = h ) 奎宁区=o m e) s c h 日 m el . 6 由于此类生物碱得到的手性季钱盐相转移催化剂在众多不对称合成反应中 表现出高对映选择性， 因而倍受关注。 综合目 前的 文献报道， 这类季钱盐相转移 催化剂主要有以下几种类型: 用金鸡纳生物碱与各种单卤代烃反应可得到两组简单的小分子金鸡纳碱类 季 钱 盐 相 转 移 催 化 剂， 一 组 为c n (r 性均或q d 仅 1 二 c h 3 o)衍 生 物ptc l ， 另 一 组 为c d 扭 1 一 均或qn ( ri二 c h3 o)衍 生 物ptc z (s ch e mel .乃 。 通 过 调 节 桥 头 氮原 子 上取代基的空间 效应 和电 子效 应卿 仍 ， ， 可以 对催化剂的 催 化性能 进行 调节，从而设计出催化性能各异的相转移催化剂。 另外， 轻基的醚化、 桥环上 乙 烯基的 氢化对催化剂的催化性能也有一定的影响。 第一章 前 言 、 一 甲 a : r l 二 h . r z 糊n v l. r 3 二 日 . 附二 p h . x 二 c l; br i 二 h ， r 与in v l， r 3 二 日 ， 甲二 卜 v 一 p h ， x=s 代 c : r l 二 日 ， r z 二 骊 n 丫 1， r 3 二 日 . r4二 a n t h a c e n 一 9- ， 1， x 二 c l; d:r ， 二 h ， 萨二 et . r 胜 h ， 甲=a临ra ce n .9. y l。 x 1; e : r l 二 日 ， r z 糊n y l， r 3 二 日 n ， r 4 二 a n t h a 祀 n . 9- y l. x 二 e t r i 二 h ， r z 二 e t . r 3 二 s n . r二 a n 巾 ra cen 一 明. x 二 b r 9 : r l 二 o m e . r 飞v in v l. r 3 二 h ， r4孙n 印h t h y l。 x 二 c l h:ri 二 h ， r z 二 et ， r3 二 all yl ， 甲二 pi cenyl m at h- 1 冬 yl ， x 二 b j: ri二 h ， r z 二 e 七 r 与咨切 ， 甲二 p y re n 州 帷th 一 ， ， 1， x=b s c h e mel7 如果用多卤代烃与两分子或三分子的金鸡纳生物碱反应则可以得到“ 多聚” 型 金 鸡 纳 碱 类 季 按 盐 相 转 移 催 化 剂( sc h e m e l .8) . 2 o 01 年 ， j ew洲等 分 别 用 邻 ， 间， 对一 二( 澳甲 基) 苯与两分子c d 反应制备了 一些“ 二聚” 金鸡纳碱类季铰盐相转 移 催 化 剂 3 一 。 几乎 同 时 ， najer a l2 7 】用 9 ， 10 二 氯甲 基 慈 作 为 连 接 臂 合 成了 “ 二 聚” 金 鸡 纳 碱 类 季 按 盐 相 转 移 催 化 剂 。 同 年 ， p ark 等 卿 1则 用1 ，3 ，5 一 三 ( 澳 甲 基 ) 苯 与三分子的c d 反应制备了“ 三聚” 金鸡纳碱类季按盐催化剂， 。“ 多聚”型金鸡 纳碱类季钱盐相转移催化剂巧妙地利用了几个金鸡纳碱单元本身彼此的相互屏 障作用， 控制底物和试剂接近 n+的途径， 从而获得良 好的立体控制效果. 第一章 前 言 c d + c d 今 c d+ z br c d + zbr 决万 直。 。 十 4 c d+ 5 cd+ c d 二子沪 3 br c 口 r 二 ho r a l ly l sc h e m已1 . 8 由于手性试剂非常昂贵， 所以一个垦待解决的问题是催化剂的再回收利用， 所以科学家们通过与其它分子共聚或将其固载到聚苯乙烯、 聚乙二醇等高分子载 体得到高 分 子 支载的 手性 相转 移催 化剂 ( sc h 。 叮 el .外 以 期解决 这个问 题. 这方 面 较 新 的 一 个 工 作 是 n 句 。 日 洲等 2 o 00年 报 道的 ， 他 们 用 m e 币 fi el d 树 脂 和 cn或 c d 在甲 苯中回 流进行 季钱盐 化 ， 制得高分 子 支载的手 性相转移 催化剂 8 和 ， 。 支载 于高分子上的 催化剂虽然有很多优点， 但同时存在的一些必须解决的问 题是:选择 性 偏低和溶 解性不好. 考虑到 增加 手性部分和聚 合物之间的 距离 会使催化中 心附 近 的 环 境 更 像 小 分 子 催 化 剂 ， 有 助 于 提 高 不 对 称诱 导 效 果 ，伽e 时30 等 制 备了 高 聚物支载的 c d10，虽然用一定长度的碳链将手性季按盐与聚合物隔开，但它们 的 对 映 选 择 性 仍 无明 显 提 高 . 20 03 年 ， b e na g l i alal 等 使 用了 水 溶 性 的 p e g 载 体 替 代了 常用的聚苯乙 烯进行了 负载，制备了两种新的催化剂u 和12， 但是结果并不 令 人满意. 同 年， c 曲 肛 d 组 使用 p e g 载体 对此 类催 化剂进 行了 新的 修饰 132 1 制备了 三种新的 催化剂1 3 一 15。 在这些新催化剂中， 尽管也使用了可溶性的 p e g 载体， 但 与 b 。 助 喀 i ia不同，c 曲 巴 d使用了 一些酷键去联接载体， 但存在酷键容易水解的 缺陷。 第一章 前 言 ( c h z 卜 1 0 n 叫 . 6 . 8 分。 丫 、卜 气 ，一 。 奋 夕 及 ， 2 件 aor叫 o一 m 以 ) ( ch 盆 口 也 0)矿 c h . c 吩. n-cel lo me 仆p e g 翔宁 0 m e o 一 p e g ， 一0 h 3 c o 0 一 p e g ， 以 阳 . o m e s c h e mel . 9 1 . 4 . 1 . 2 含樟脑烷骨架的手性季按盐 周其林课题组从左旋樟脑磺酸出发， 经氧化、 c u rt i us重排、 还原等步骤合成 得 到 一 类 新 型 手 性 相 转 移 催 化 剂 18 133 和 19 34 】 (s c he m e l . 1 0) ， 分 别 用 于 二 苯 亚 胺 甘氨酸叔丁酷的烷基化和查尔酮不对称环氧化反应中， 得到了中等的对映选择 性。 第一章 前 言 户 草 一 r 门 8 个 七ar a r 吕 b e n zyl br 二 1 一 n a p hth y l m e thy l c r 二 9 一 a n th ran cen y lm e n th y 任 s c h e mel . 1 0 aa r=p h . x 二 b r ba 阵1 一 n a p h ， x 二 b r c a i= 1 一 n a p h ， x 二 c l 1 . 4 . 1 . 3 具有c z 对称轴的手性季铁盐 自1 9 8 9年d o ime li首次 将金鸡纳生物碱的 季钱盐用于光学活性的a- 氨基酸 的合成后， 见诸报道的大部分手性相转移催化剂都局限在金鸡纳生物碱的基本结 构上。 1 9 9 9年， m aj 刀 o ka 等独辟蹊径， 首次以 联蔡为基本手性单元合成了具有口 对 称 轴 的 新 型 手 性 相 转 移 催 化 剂 20 和 2 1 t3， j ( s ch e m e l . n ) ， 该 催 化 剂 的 构 型 可以 根据需要进行设计， 开辟了 一个利用非天然产物为原料设计手性相转移催化剂 的新路线。为了 克服必须用两个手性联蔡基团从而给催化剂的改造带来的不便， 该课题组又发展了一边带有非手性的联苯基团的手性相转移催化剂22， 通过改变 苯环 上的 取代 基的 空间 效 应和电 子效应， 可以 设计出 更优良 的 催化剂 13 61 . 最 近， 他 们 又 合 成了 新的 具 有 口对 称 性的 4 ，6 一 二 取 代 联 苯 2 31 3 刀 和 4 ，4 ，6 ，6 一 四 取 代 联 蔡 结 构 的 相 转 移 催 化 剂 2 4 pbi(s c he 口 e l . 11 ) . ta 等 139 ， 以 海 洋 中 提 取 的 天 然 产 物 为 骨 架设 计了 一 个新的 具有 口对 称性的 相转移催 化剂 2 5 (s c h e me l l 2) ， 该催 化剂与二 苯亚胺甘氨酸叔丁酷通过氢键作用形成一个九元环的离子对，节澳从位阻小的 re面进攻得到对映体过量9 0 %r 构型产物。 第一章 前 言 ri魂n .ar=ph b a 声 a n p ar ，二 h . b dr . 二 3 . 4 . c r ， 二 卜n p 绘裘 森蹂武 念 忿 .染 粼 .八 r 二 两 r 二 尸 n . 0八r 二 p h . a r 二 h ， c a r= 配二 3 . 5 -d i p h e n y lp h e n y l d 内二 3 . s d i p h e n y l p h e n y ， a r 留 h s c h e mel . 1 1 m 攀 衅e_ _ 今 ， 冲 a rr 日r 二 me b r二 h 一 尹 卉 叭 ， sc h 曰 mel . 1 2 1 .4.1 .4 其他手性季按盐 d e hnu o w 等以 脯氨醇作原料合成了一些新的手性季钱盐型p t cz ， 27 和28 (s c h e m e l . 13 ) ， 其手性中 心包括 n 和c ，然后他 们用取 代反应、 还原反 应、 g a b ri e l 反应、 m l c b 明 1 加成等反应对这些催化剂进行性能测试， 结果在所有反应中 ， 催化 剂的 选 择性均远不如金鸡纳生 物 碱 类的 季钱盐 140。 户 叼1 小组 用l 一 酒 石酸二乙 酷为 原 料设 计出 一 些新的 螺环季钱盐 相 转移催 化剂 2 ， ( s ch e m e l . 1 4) ， 并应 用于 不 对称 场比韶 1 反 应中，取得中等的 对映 选择性ll 】 。 第一章 前 言 厂 入， fl_ r 、 自 广 、 尸 。 r 硕 、 = 匆叱r c 饥 = 味阮眨= 以 rl彭 t:r= 2 . n 印拙勺以荆， 七民， 2 碱 扣 翻 。 丫(h 卜 .r 二 m c . 彭= 断. 矛 二 琉. r z 二 m c . f h， x. ”， x = 氏 氏 =ii x片1: 护护 . : 吐二 e 砚= 9民 - . : 吐- 二 2 荆娜 妇甸以川卜 = 2 碱 加 吻m砚 加卜 = r ， x ，耽 .h 。 x贾七 二 氏f 1 . n 喇 助 喊x 以 . 氏 护. 2 司 师 00 丫 i x . a 彭叼司侧ri 氏椒曦呱椒 反 h e mel . 1 3 .r二 b n br 二 4 心f 3 b n 歇 h 曰 爪el . 1 4 1 .4.2 手性季麟盐类催化剂 近几年手性季续盐也有很大的发展，由于它在高温方而表现出来的比手性 季馁盐的稳定性，而且由于磷原子还有空的 d 轨道，从而表现出更好的配位性能 而达到更好的催化效果， 使得季拼盐的发展也很有应用前景。 但是，目前使用手 性季麟盐作相转移催化剂的成功例子报道并不多，第一代季续盐催化剂如30和 31(s c h 日 戊 lel . 15 ) 在催化d aj 陀 e ns 反应时没有对映选择性产物生成， 第二代带有经 基、 氮 基或酞 氨基的 季缉盐 催化剂如 32和 3 3 ( sc h e m e l . 16 ) 在催化上 述反 应时 具 有 低的 对映选择性.19 98年m an a b e 设计了 一系列带有两个氨基和两个轻基的季麟 盐 相 转 移 催 化 剂 3 4 ( s ch e mel . 1 乃 ， 在 催 化 p 酮 酸 酷 不 对称 烷基 化反 应中 ， 表现出 中 等 的 对 映 选 择 性 142. 第一章 前 言 p p h z m e s c h 曰 旧ell s + p p h z m e s c h e mel . 1 6 s c h e mel . 1 7 1 .4 3 手性冠醚类催化剂 手性冠醚的研究起始于70年代初，80年代被进一步用于不对称催化反应， 特别是m i c b 理 1 加成反应，取得了令人瞩目 的成绩.这类p t c 具有分子内的空腔 结构， 通过p t c 与反应物分子形成氢键、范德华力等形成包结物超分子结构并将 客体分子带入另一相中 释放， 从而使两相之间的反 应得以 发生。手性冠醚的 合成 常以 手 性联 蔡酚、 手 性有 机酸、 单 糖等 及其 他天 然手性源为原料得到 l3 姻 .由 d-葡萄 糖衍生的 催化剂 3 5 (s c h e m el . 1 8) 在相转移催化的 不 对称 d alzens反 应、 不 对 称 珑c 扮 姆 1 反 应 中 表 现 出 中 等 的 对 映 选 择 性 t50 ，5il. 手 性 冠 醚 3 6 ( sc h e m e l . 19 ) 在 催 化 刀 . 酮 酸醋 和甲 基乙 烯酮的 m ic b 理 1 加 成反 应， 产 物的 。 e 值达到 9 9ok， 远 远高 于 第一章 前 言 手性季 按盐 1卿 。 但是， 手性 冠醚 类催化剂因 为其自 身价 格昂 贵并具 有较大的毒 性，使它的研究和应用受到了限制。 泊 啼 1 n一r a ， r 二 c h 3 ( c h z ) 3 b r 二 c h 3 ( c h z ) 5 c ， r 二 c 6 h s c h z d ， r 二 c e h s c h z c h z e . r 二 日 o c h z c h z f， r ” c h 3 o c h z c h z 9 ， r 二 c h 3oc h z c h z c h z 力 ， r 二 c h 3 o c e h s c h z c h z 1 . r 二 夕 心h 3 o c o h s c h z c h z s c h e mell g 产。 岛 0 0 与。 侧 s c h 日 丽 el . 1 9 1 .5 手性相转移催化剂在不对称合成中的应用 相转移催化剂反应能使非均相反应