（有机化学专业论文）2烷氧基芳氧基124三唑并15a嘧啶的合成与结构表征.pdf

摘要 本论文系统地概述了近年来三唑并嘧啶类、咪唑啉酮类、磺酰脲类和嘧啶 水杨酸类等a l s 抑制剂的研究成果及现状。 为了寻找结构新颖的高效除草剂，根据本课题组系统研究a l s 抑制剂结 构与活性关系所得出的结论，通过静电势比较，利用生物等排原理设计并合成 了两个系列共计2 7 个新型杂环化合物，系统研究了该类化合物的合成方法， 并通过1 h n m r 和m s 对所合成的化合物进行了结构表征。化合物的结构式按 取代基类型分为以下两种： 1 2 - 烷氧基，芳氧基5 ，7 - - 甲基1 ，2 ，禾三唑并 1 ，5 a 】嘧啶( i ) r 2 m e ，e t , p r - n , p r b u - n ，b u - j ，p e n t y l - 喝p e n t y l - i , 2 - f u r y l m e t h y l ，p h c h 2 ，p - m e p h , o - c 0 2 m e p h 2 2 - 烷氧基芳氧孝塾5 二甲氧基一l ，2 争三唑并【l ，5 - a 】嚆i 啶类( ) o c h 3 i 乡夕、w 遵 吗o 7 h 、足n 、 r 2 m e ，髓p r - n ，b u - n , p - c i p h ，2 - f u , y l m m j n y l ，p - m e p h 关键圃a l s 抑制剂；三唑并嘧啶；静电势比较；生物等排取代： 结构- 活性关系；合成 a b s t r a c t t h er e s e a r c hp r o g r e s so ff o u rk i n d so ff a m o u sa l si n h i b i t o r s c o n t a i n i n g s u l f o y l u r e a s ，1 , 2 ，4 q r i a z o l o 1 ，5 一a p y r i m i d i n e - 2 - s u l f o n a m i d e s ，i m i d a z o l i n o n c s a n d p y r i m i d i n y l ( t h i o ) e t h e r sw a s r e v i e w e di nt h i st h e s i s b a s e do nt h es t u d i e so fs t r u c t u r e a c t i v i t y r e l a t i o n s h i p a n dt h ea n a l y s i so f e l e c t r o s t a t i c p o t e n t i a l ，t h e m e t h o do fb i o i s o t e r i cs u b s t i t u t i o nw a s a p p l i e d f o r d e s i g n i n g a n d s y n t h e s i z i n g t w os e r i e so fn e wc o m p o u n d st o e x p l o r e r o v e l d e r i v a t i v e so f p y r i m i d i n y l e t h e r sc o n t a i n i n g h e t e r o c y c l e s w h i c hh a v e h i g h e r b i o l o g i c a la c t i v i t y 1 1 1 es t r u c t u r e so f t h et a r g e tc o m p o u n d sh a v eb e e nc o n f i r m e d b y 1 hn m ra n dm s w h i c hc a nb ed e v i d e di n t ot w os e r i e sa c c o r d i n gt ot h e i rs t r u c t u r e s c a t e g o r i e s ，s h o w n a sf o u o w s ： 1 2 - a l k o x y a r o x y - 5 , 7 - d i m e t l a y - l , 2 , 4 - t r i a z o l o 1 ，5 一a l p y r i m i d i n e s ( i ) c h 3 步分、旷奠、 、一o r c 吖n 。专n r 。m e ，e t , p r - n , 肺i b u n ，b u - i 。p e n t y | - n , p e n t y l i ， 2 - f u r y l m e 廿i y l ，p h c h 2 ，p - m e p h , o - c 0 2 m e p h 2 2 - a l k o x y a r o x y - 5 ，7 - d i m e t h o x y - 1 ，2 ，4 - - t r i a z o l o 1 ，5 - a p y r i m i d i n e s ( h ) o c h 3 i 夕、盯瑚 ：。o r 衄。，。4 两 r 2 m e ，甄p r - n ，b u - n , p - c p h ，2 - f u r y l m e t h y l ，p m e p h k e y w o r d s ：a l s i n h i b i t o r s ；1 , 2 ，4 q r i a z o l o 1 ，5 a p y r i m i d i n e s ；b i o i s o t e r i s m s u b s t i t u t i o n ；r a t i o n a ld e s i g n ；s t r u c t u r e - a c t i v i t y r e l a t i o n s h i p ；s y n t h e s i s ； n 第一章绪论 耕地面积不断减少，世界人口不断增加，人类对生存环境的保护意识不断 增强，使得人口、粮食、环境成为二十一世纪的突出问题摆在了人类的面前。 人口增长需要更多的粮食。通过提高农业生产技术和复种指数，加强优质高产 作物杂交品种的育种栽培，使用杀虫、抗病、除草农药，世界作物产量有效地 提高了3 倍。而至2 0 4 0 年人类必须将世界上现有农作物的产量再提高3 倍， 才能满足需要。提高粮食产量离不开农药。当前，世界农业虽然已使用农药， 但是每年仍有3 5 的农作物损失，倘若离开农药，损失则高达7 0 。由此可见， 农药在保护农作物及收获物免受有害生物为害和改善农作物的抗劣性能、促进 农业增产方面起着重要的作用。毫无疑问，农药在解决人类未来的粮食问题中 仍将发挥重要的作用，农药已成为人类生存和发展不可缺少的救灾物资。为2 1 世纪的农业提供优贡的农药是化学工业部门和农药工作者责无旁贷的任务。 农药在减轻病虫草的为害、保障农业丰收方面发挥重要作用的同时，部分 农药自身固有的缺点、加之人们的盲目使用，它的负面影响也逐渐地暴露出来： 诸如“三r ， 现象( 残留、抗性和再猖獗) 、环境污染、人畜中霉等，这些问题的 出现已引起了人们对化学农药的关注。而且随着社会对环境保护的日益重视， 毒性和环境评价所要求的试验资料有增无减。同时随着科技进步和生物技术尤 其是徽生物技术的进步，无公害、无污染、无残留、成本低、且不易产生抗性 的生物农药和天然源( 动物源、植物源和微生物源) 农药的开发受到关注。因此， 根据现代农药研究开发的趋势和社会对农药的要求来看：2 1 世纪初农药发展方 向仍为研制开发高效、安全( 低毒、低残留、低污染、高选择性) 、经济的农药 新品种、新剂型，以适应农业、林业防治病虫草害和其他有害生物，调节植物、 昆虫生长的需要，保证农业持续、稳定发展。 近年来，杂环化合物农药是重要的发展趋向。杂环化合物，因其结构各异， 作用机理、杀虫、杀草谱也不尽相同，提供了更多的用药选择。无疑，杂环化 合街的发展将使农药进入到一个超高效、无公害的新纪元。在杂环化合物中， 含餐杂环化合物则是新农药发展的热点。在含氮杂环化合物的研究中，日益趋 向于合成在。一个分子中含有多个杂环结构的杂环化合物，使具有不同生物活性 硕士学位论文 m a 跚删st h e s i s 的杂环在同一个分子中聚集，从而实现活性叠加，增强其生物活性【i j 。因此， 吡啶、吡唑、嘧啶、三唑稠杂环等类化合物又是发展最快、最为重要的领域。 在这些领域中，出现了许多超高效的新品种：如磺酰脲类、磺酰胺类等。可以 说，磺酰脲类超高效除草剂的发现是农药化学发展史上重要的里程碑，它标志 着除草剂化学已经开始迈上了超高效、低毒、低残留的全新发展道路。尤其是 当人们发现这类除草剂的生化作用机制后，以乙酰乳酸合成酶为靶标设计开发 新型超高效除草剂已成为当前除草剂化学中最重要的研究领域之一p ”。本文 将结合我们课题组所做的工作对近年来这一领域的研究作一综述。 第一节靶标a l s 除草剂的研究进展 近年来，随着电子科学技术与生物化学、分子生物学的发展和进步，通过 生物合理设计与对靶合成日益成为新品种开发的重要途径【6 j 。由于a l s 抑制剂 普遍具有超高效、低毒副作用等卓越性能，所以这方面的研究工作一直受到了 农药工作者的普遍关注【7 “”。 乙酰乳酸合成酶( a c e t o l a c t a t es y n t h a s e ，简称a l s ) 是植物支链氨基酸( 缬氨 酸、亮氨酸与异亮氨酸) 生物合成第一阶段的关键酶【l 引，它以高度专一性和极 高的催化效率催化两种平行反应：一是两分子的丙酮酸缩合形成乙酰乳酸：二 是丙酮酸与n 一酮基丁酸缩合形成n 一乙酰一n 一羟基丁酸。这两种反应分别专一 性地对应于缬氨酸、亮氨酸与异亮氨酸等支链氨基酸的生物合成。磺酰脲、咪 唑啉酮、嘧啶水杨酸等除草剂正是通过抑制a l s 的活性而使上述支链氨基酸 的生物合成受阻，从而导致植物受害死亡【2 睨叫。 任何外源化合物对a l s 的抑制，必将造成支链氨基酸合成停止，进而影 响蛋白质合成，干扰d n a 合成及细胞分裂与生长。由于抑制a l s 活性所需外 源化合物的浓度极低，因此，以a l s 作为靶标就成为进行分子设计、开发超 高效除草剂品种的重要领域。这样的除草剂品种的活性一般要超过传统除草剂 的1 0 0 - 1 0 0 0 倍，因而单位面积用药量低，不易污染环境。此外，由于动物体 内缺乏支链氨基酸合成途径，所以该类除草剂品种对哺乳动物的毒性极低，使 用安全郾1 。 乙酰乳酸合成酶( a l s ) 抑制；f i ，因其活性高，选择性强，对哺乳动物低毒 等优异的特点而倍受青睐【捌o 】。世界各大农药公司竞相投入巨额资金开发新的 a l s 抑制剂。在美国杜邦公司率先开发成功磺酰脲类除草剂后，氰胺公司开发 了昧唑啉酮类和磺酰胺类除草剂，陶氏公司开发了三唑并嘧啶类除草剂，日本 组合化学公司创先开发了嘧啶醚类除草剂。到目前为止，a l s 至少是1 9 类以 上结构不同的化合物的作用靶标。其中包括：磺酰脲、睬唑啉酮、嘧啶水杨酸、 氨基甲酰比唑啉、磺酰嘧啶酰胺、磺酰羧酸胺、苯磺酰肼、嘧啶扁桃酸、肟酯 类、磺酰胺、泛醌、毗啶硫代苯唑类、三唑吡啶类、n 酞酰l 缬氮酸酰替苯 胺、磺酰亚氨三嗪二羟噻二唑等。它们基本上都是在随机筛选的过程中发现 的，其中最具代表性的便是：磺酰脲( s u ) 、眯唑啉酮( 讧) 、嘧啶( 氧) 硫苯甲酸酸 口s ) 、磺酰胺( 1 即四大类除草剂。图1 - 1 中列出了这四大类除草剂代表性化合 物的结构式。近期开发的乙酰乳酸合成酶( a l s ) 抑制剂在保持原有高活性、对 环境友好的前提下，主要特点是对后茬作物的安全性。本文将结合我们课题组 所做的工作对近年来这四大类除草剩的进展概况作一简述。 绿磺陵( 磺酰腮类) o c h 3 o c h 3 甲鬟磺草胺( 蓦吣类) 嘧硫草醚( 嘧啶( 氧) 硫苯甲酸类) 圈1 - 1 四种典型a i s 抑铜剂的结构式 霁 v i 磺酰朦类( s u l f o n y l u r e a s ) 磺酰脓类超高效除草剂的发现，是农药化学发展史上又一个重要的里程碑， 它标志着除草剂化学已经开始迈上了超高效、低毒、低残留的全新发展道路。 自从1 9 7 8 年杜邦公司的l e v i t t 等。”报道第一个超高效磺酰脲类除草剂绿磺隆 ( c h l o r s u l f u r o n ，见表i - i ) 以来，此领域的研究一直是化学农药中最活跃的研 究领域之一。二十多年来，已合成了六万多个不同结构的新磺酰脲类化合物， 申请了3 8 0 多篇专利恤1 ，目前已有3 0 余个商品问世( 部分品种见表卜i ) 。它们 各有不同的特点与适用范围，目前已有适用于大豆、谷物、水稻、小麦、玉米、 亚麻、油菜、甜菜、棉花等不同作物田及森林、非耕地( 如草坪) 等中应用的品 种。近期开发的品种在保持原有的高活性、对环境友好的前提下，主要特点是 不仅对作物安全，而且对后茬作物无影响。如通过对模式结构中苯环及其邻位 取代基以及苯环间位取代基的改变，开发出了一系列用于玉米田的新品种( 玉 农乐、宝成、宝收等见表1 1 ) ，这些品种在保持原有的高活性、广谱、商选择 性与低毒等特点以外，在很大程度上缓解及克服了磺酰脲类除草剂的土壤长残 留的特点，不易伤害轮作中后茬作物。 表i - 1 部分磺酰脲类除草剂结构与开发情况 通用名 结构式 适用作物及 开发公司 ( 商品名及代号)用量g h a c h 3 绿磺隆 r n a旷_ 小麦、亚麻杜邦 c l f l o r s u l f u m n l s 0 2 n h c 赢。c h 3 2 1 61 9 7 8 烟嘧磺隆 a 岬吣。是3 玉米 杜邦一石原 n i c o s u l f m m n产业 玉农乐k n 扒s o 刈舵o n h ，、n 、o c h 3 3 5 7 0 1 9 8 7 玉嘧磺蠹 r i m s u l f u r o n厂v 8 0 2 刨5 ，o c h a 玉米杜邦 宝成k 、。呸n h 。n h ，7 l 。厶。c h ： 1 8 2 2 1 9 8 7 氟嘧磺隆 双二吱c h f = 。如 玉米汽巴嘉基 p l i l l l i s u l f u r o n 1 0 - 4 01 9 8 7 氯毗嘧磺隆a 丫，m ? 。h 3 大豆、甘蔗孟山都 c h l o n m m - o n故洲“c o q 小麦、水稻与日产 c h 3b c h 31 8 9 01 9 9 1 环氧噎磺隆曰口 c h 3大豆 n o v a r t i s o x a s u l f u m n q ：删烩c 6 0 - 9 01 9 9 5 胺苯磺隆 。o 。2 c i 1 3 f f ，c 2 h n 5 。c h 。 油菜、甜菜 杜邦 e t h a m e t s u l f u r o n - 1 9 8 5 m e t h y l 氟胺磺隆 叶( c b ) 2 油菜、甜菜杜邦 t r i f l u l s u l f x 蛐n - 峪一。醐只毒弋悯 1 0 - 2 51 9 9 1 m e 出y j如 乙氧嘧磺隆 q = 洲h r 甘蔗艾格福 e t h o x y s u l f u r o n h f = i 7 - 3 11 9 9 5 太阳星 o c h 3 磺胺磺隆 c r n - 乳( 7 h 3 ) s 0 2 n h c ( o ) n i - i - 。吖洲3 草坪艾格福 a m i d o s u l f u r o n 6 n 叫o c h 3 2 0 6 01 9 9 5 环丙睦磺匿 舭渊_ r 草坪氰胺 e y c l o s u l f a m u r o n 1 0 - 6 01 9 9 3 金欷 忖刊、 啶嘧磺隆 涎煳力。c 玛 草坪石原产业 f l a z a s u l f u r o n 2 5 - 1 1 9 9 0 ，n 、 o c h 3 孟山都 乙磺嘧磺隆 厂_ n 卜一、 小麦 和武田 s u l f o s u l f u r o nk 、l s o z n h c o n h i “ 1 0 - 4 0 1n = 一1 9 9 5 s o z c 2 h 5o c h 3 ，c h 3 阔叶散 2 5 、 f _ 谷类1 0 - 3 5拄邦 s s 0 2 n h c o n h 一： n t h i f e n s u l f u r o n 【n=爿、 大豆4 _ 61 9 8 5 c 0 2 c h 3o c h 3 苄嘧磺隆r 7 飞丫c 0 2 铡3 o c h 3 水稻杜邦 b e n s u l f u r o n 物c h o n h 叫 - i c 删一淞 农得时 1 = _ 2 0 _ 7 51 9 “ o c h 3 ，i 咪唑磺隆 一 n o 吗 水稻、草坪武田 i m a z o s u l f u r o n n 扣s 0 2 n h c o n h 一7j 2 5 - 1 0 01 9 9 3 n=_ c 1 o c h 3 棉花三氟啶磺隆 7 h n o c h 3 t r i f l o x y s u l f i a v n - 、n 八s o z v c o n h 一。、 甘蔗诺华 s o d i u m a 洋o c 啦 5 7 5 氟啶嘧磺隆r 7 n 鹏c m0 0 1 3 ，l 卜卜弋7 禾谷杜邦 f l u p y r s u l f u r o m m o t h 盯於s 0 2 v c 洲一。 y l - s o d i u m n a b f = ( 1 0 1 9 9 5 o c h 3 碘甲磺隆钠盐 n c 嘁肌。c h 3麦类艾格福 i o d o s u l f u m n - m e t h y l i 、s 0 2 n c o n h 一， k s o d i u m n a 炉c h ， 1 0 1 9 9 9 6 四唑嘧磺隆 举 水稻杜邦 ( a z i m s u l f u m n )8 - 2 51 9 9 5 与此同时，人们对这类除草剂的作用机理、代谢机理、结构与活性关系、 晶体结构 3 2 , 3 3 1 、作用模型 2 1 ) i 等亦进行了深入而充分的研究，发现这类除草剂具 有抑制植物体内乙酰乳酸合成酶o 也s ) 的作用，从而阻碍支链氨基酸( 如：缬氨 酸、亮氨酸与异亮氨酸等) 的生物合成。它们对不同作物的选择性机制主要是 由于药剂在不同植物体内的代谢速度不同，在抗性作物体内磺酰脲类化合物能 迅速与葡萄糖形成糖苷轭合物，从而起到解毒作用。 磺酰脲类除草剂通常有三部分组成：芳基、桥以及杂环。在决定整个分子 除草活性上，每一部分都起着十分重要的作用。l e v i t t 等i m , 3 1 3 4 1 在系统研究磺 酰脲类除草剂的构效关系后曾经总结出如下几条规律：( 1 ) 苯环邻位取代基的存 在对保持高活性是至关重要的，而且在一般情况下，吸电子取代基较推电子取 代基更为有利。但当邻位为c o o h 基或o h 基取代时将会使活性大大下降；除 苯环外，其它的芳香环如五元杂环、六元杂环如：吡啶、噻吩、呋晴、嚼唑等 及它们的苯并体系也可以保持高活性，如乙磺嘧磺隆( s u l f o s l f u r o n ) 、眯唑磺隆 ( i m a z o s u t f u m n ) 、阔叶散( t h i f e n s u l f u n ) 等( 见表i - 1 ) ；并且与苯环体系相类似， 当杂环邻位有取代基时，化合物的活性往往是最高的。( 2 ) 杂环部分通常为嘧啶 - 2 基或1 ，3 ，5 一三嗪2 一摹，且当含有低级烷基或烷氧基取代时，活性是最高的。 ( 3 瑚 桥通常为未取代时活性最有利，但也有取代腺桥者具有高活性，如三氟啶 磺隆t r i n 0 碍锄l f i 】砌辚o d i 衄1 ) 、碘甲磺隆钠盐( i o d l l l 】胁哪翻五y 1 s o d i u m ) f 见表 1 - 1 ) a ( 4 ) 磺酰脲桥与苯环或嘧啶环f u - 插入l 2 个烷基链或在苯环与磺酰基间插 入杂原子，亦有高活性品种出现：如乙氧嘧磺隆( 甜l o 科鲫l f l | r o n ) 、环丙嘧磺隆 ( a y c l o s u l a m u r o n ) 、苄嘧磺窿( b l 删讪f h r o n m d 由y i ) ( 见表i - 1 ) 。以上的经验构效关 系两甩匾1 ：m 删3 1 鲫6 1 ： 7 苡西令r r _ a c t i v i t i n gg r o u p s ，s u c ha s ，c 呸c h 3 ，n 0 2 ，f ，b c l ，s 0 2 c h 3 ， s c h 3 ，s 0 2 n ( c h 9 2 ，c f 3 ，c h 2 c l ，o c h 3 ，o c f 3 ，c h 3 ，啦 b r i d e ： s 0 2 n r 2 c ( o ) n r ls 0 2 n m c ( o ) n r l s 0 2 n h c ( o ) n h ( c h 2 ) n s 0 2 n h c ( o ) n hy - s 0 2 n h c ( o ) n h 2 ( c h 2 ) n - s 0 2 n i - i c ( o ) n h ( r l ，r 2 = a 崎b m = m e t a l ；n ；l 也；y = o ，n t - e i c ) h e t e 删“ ( ) ( y s c h 3 ，o c h 3 ，o c h 2 c f 3 ，n ( c h 3 ) ，o c h 2 c h 3 ，n h c h 3 ，o c h f 2 , c f 3 ，e t c ) 图l - 2 最近拜耳公司在专利( u s5 5 5 4 7 6 1 ) 中报道了一类新型的磺酰脲类化合物有 高效 3 7 3 。i ，结构式见图1 3 。在该类新型磺酰脲类除草剂中，结构中没有磺酰 脲类化合物通有的嘧啶或三嗪结构，而是用三唑啉酮来取代，如b a y6 5 6 1 ( 通 用名称：p r o c a r b a z o n e ，见图1 - 3 ) 用于小麦田等苗后除草。b a y 6 5 6 2 ( 通用名称： f l u e a r b a z o n e - s o d i u m , 氟酮磺隆，e v e r r t , 见图1 - 3 ) 是由拜耳公司报道的第二个新 型磺酰腮类除草剂，主要用于小麦田等苗后除草，主要防除大多数单子叶和双 子叶杂草，与其它阔叶除草剂混用，效果更佳。 蛙i # ， i lu o0 弘y 醪6 l p i h 出 丙氧磺隆 b a y _ 6 5 6 2 f l t m a t b c z m m - s o d i u m 氟酮磺隆 图1 3 8 o 新型磺酰脲类 睬唑啉酮类除草剂是继磺酰朦类超高效除草剂发现之后，通过随机筛选开 发的另一类高效乙酰乳酸合成酶m s ) 抑制剂。开始，美国氰氨公司在研究抗 痉挛药剂时，合成了一系列邻苯二甲酰亚胺类化合物( 见图1 4 ) ，偶然发现其中 某些化合物具有一定的除草活性口7 ，朔。继而进行了大量系统的工作，在不断 进行结构改造及生物测定跟踪中，终于发现了以下列化合物为先导化合物( 见 图t - 4 ) 的眯唑啉酮类除草剂。此类除草剂以杀草谱广而著称，它们既能防除一 年生禾本科与阔叶杂草，也能防治多年生杂草p l 。在对该类除草剂的生物活性 及在土壤中的降解、移动等进行充分研究后，已开发了不少品种【n 3 9 舢删( 见表 i - 2 ) ，如：灭草喹、灭草烟、咪草酪、昧草烟以及金豆等，而新品种仍在继续 研制中。 o 邻苯二甲酰亚胺类先导化合物 倒 唑 噼 酮 环 图i - 4 咪唑噼酮类除草剂的结构包括三部分【4 5 l ：酸( 或其等价物) 、骨架及昧唑 啉酮环。这三个部分对于眯唑啉酮的除草活性是不可缺少的，且昧睦琳酮环与 羧酸或其等价基团必须处于邻位。 羧酸或其等价基团：羧酸基或易于转变为羧酸的基团是活性结构所必须 的。羧酸的金属盐或铵盐的活性与羧酸相近。酯基类似物中：苄基酯、糠基酯、 炔丙基醑和甲氧乙基酯比相应的甲基酯活性好。将羧酸基换成伯醇基或醛基活 性下降；甲基类似物没有活性。 咪唑噼酮茧魁私醇以甲基和异丙基活性最好。如果将其中的甲基换成 乙妻蟹，灞性会大大下目擎表明分子中该区域内对结构有严格的要求。当r 1 和 好分5 j | 焱甲基和异丙基瞧该化合物为手性分子，且r 型异构体的除草活性 大予g 委乳将嚷唑啉酮中的羰基e 的氧换成硫，化合物仍具有较好活性。如将 9 氧换成氮等价物( 亚胺等) 则活性急剧下降。取消羰基，化合物活性消失咪唑 琳酮氮上的烷基取代表现出明显的不利作用，但易裂解的基团如酰基和磺酰基 取代则可得到活性化合物。咪唑啉酮环还原后，活性与母体化合物相近或略低， 但其还原产物为前体除草剂，只有在植物体内氧化后才有活性。 骨架：骨架一般为六元芳环或芳杂环，五元环活性差；在六元环中又以吡 啶的活性最强，且毗啶环上的氮与昧唑啦酮环及羧酸基的相互关系对于活性至 关重要。当氮处予味唑啉酮环的邻位，即处于羧酸基的间位时活性最好。 表1 - 2 咪唑啉酮类除草剂主要品种 名称结构式适用作物 使用剂量( 加a ) 灭草喹 i m a z a q u i n a c 2 5 2 2 1 4 昧草酯 i m a z a m e t h a b e n z a c 2 2 2 2 9 3 咪革烟( 普施特) 血【a z 础印y r a c 2 6 3 4 9 9 甲氧咪草烟( 金豆) i l n a z a l n o x a c 2 9 9 2 6 3 甲咪唑烟酸 i m a z a p i c a c 2 6 3 2 2 2 r 丫丫c 删 、少? 霄、抖。， k 、“ o j 飞c o o c h 3 伽3 弋奠、埘， h n 、7 o c 2 m ，c o o h 、一z h n q 7 o 0 h 3 c , 、a _ c o o h l n 洲、， i - i n h 7 o 大豆 烟草 苜蓿 小麦 大麦 黑麦 大豆 花生 大豆 花生 豌豆 大豆 1 2 5 。2 5 0 3 0 0 7 5 0 8 0 1 2 0 3 5 4 5 9 1 8 1 0 带一 謇i 将昧唑啉酮类化合物的结构进行改造，衍生出具有良好活性的无芳环咪唑 啉酮及磺酰羧酰胺化合物嗍，如图1 - 5 ： 无芳环睬唑啉酮 磺酰羧酰胺 圈1 _ 5 在对吡啶环进行研究中，氰胺公司【4 5 1 合成了一系列二羧吡喃【2 ，3 _ b 】吡啶咪 唑啉酮，其中化合物a c 2 9 0 1 2 6 具有很高活性，对大豆选择性很强( 见1 - 6 图) 。 而拜耳公司【4 5 】也发现了含嘧啶环的眯唑啉酮类具有良好生物活性c 见l - 6 图) 。 a c z 9 0 1 2 6 图1 - 6 h 3 c o 科i ，、净nh c c 0 2 c 4 h 9 7 c h 3 置黼( s u l f o n a m i d e s ) 5 0 5 列 磺酰胺类化合物是继磺酰脲类与咪唑啉酮类除草剂之后开发的另一类重 要的，a l s 抑制剂，主要由瞻氏益农公司开发。在2 0 世纪8 0 年代，在磺酰脲 类化合物的基础上，陶氏益农公司的k l c s c h i c l , 等人【1 1 , 2 0 1 通过应用生物等排原 理( 见图1 忉，试图以c = n 替代磺酰脲桥中的脲羰基( c = o ) 来寻找更优良的除 草剂品种，并合成了一系列具有通式( 1 ) 的l ，2 ，扣三唑并【l ，5 a 】嚷啶衍生物，实 验结果也发现该通式化合物的确显出较好的除草活性。为了进一步扩展所发现 的通式化合物( 1 ) 的除草活性，又进行了一些结构改造。根据韧皮部传导的弱酸 理论，认为( 1 ) 结构中的磺酝胺在植物体内的主要作用是提供了韧皮部的移动 性，因此设计了更容易合成的化食物( 2 ) e 则蛩- “7 ) ，并对一系列含不同取代基 的巧0 # 三睦并 l s - a 睫症璜酰睃瞻结构与活性关系进行研究后发现以下几点 规拳隈( d 取代基在苯环邻位时活性最高，即邻位 间位 对位。对苯环邻位含 不同取代基如h 、c 1 、c f 3 、n 0 2 、n h 3 、s c h 3 、c h 3 等进行研究后，认为其活 姆一 分 橡。 磙 n i = ( 性与苯环邻位的取代基的性质有关：即当为吸电子基取代时，活性提高：供电 子基取代时，活性降低。对苯环上所有可能的二氯取代异构体进行活性与结 构的研究得出：2 ，6 位取代的活性最高。其生物活性依次降低的次序为2 , 6 2 3 2 ，5 3 ，5 2 , 4 3 ，4 。在对三唑并【1 ，5 - a 】嘧啶环上的取代进行研究后认为：在5 ，7 位上有供电子取代时对活性是有利的。 x 羰基与碳氟双 x x ， o n v 竺竺! 州v州如 a r s 0 2 n h p n 人z i 石石抽入n 文n 尹l 、z 螂0 2 n 矿n 文n z ( 1 )( 2 ) 图1 - 7 杂环化合物因其结构多样，且大多数具有广谱生物活性：如抗病毒、消炎、 杀虫、除草、抗真菌等活性，而且这类化合物的毒性低，残留效果短，因此在 稠杂环磺酰胺类除草剂研究中，人们口3 2 2 。2 4 l 合成了许多该类化合物：如三唑 并嘧啶磺酰胺( t r i a z o l o p y r i m i d i n e s u l f o n a m i d e ) 、噻唑嘧啶磺酰胺 ( t h i a z o l o p y r i m i d i n e s u l f o n a m i d e ) 、吡唑嘧啶磺酰1 接( p y r a a z o l o p y r i m i d i n c s u l f o n - a m i d e ) 等，并开发了一些超高效除草剂品种【5 0 5 3 】( 见表1 - 3 1 。 先灵农业化学品公司发现化合物( 3 ) 在1 6 9 h a 的量及化合物( 4 ) 在3 0 9 n a a 的 量下，均显示出良好的除草活性( 见图1 - 8 ) 。 c h 3 c l c 1聪 o c i - i f ，骶 ，厂弋n _ n i 弋、厂n n 吖 、 一- 扩c h 3 “一荨0 2 i 伊呱 “ ( ”l n 3 ( 4 ) 图1 8 在味( 吡) 唑并嘧啶磺酰胺化合物研究中发现：化合物( 5 ) 及化合物阳在3 0 g n a a 下具有高除草活性( 见图1 - 9 ) 。 c l 厂一忖- n 7 、 | ：。瑚0 2 _ t 文n 人h ， a 6 岫3 图1 _ 9 1 2 唧a 严翠 回吨。 呱删 苌j = = 一 表1 - 3 稠杂磺酞胺类除草和的主要品种及高活性化合物 商品名称及代号结构式适用作物 用t ( g h a ) 阔草清 f l u m e t s u l a m d e 1 9 8 甲氧磺草胺 m e t o s u l a m d e 5 l l 氯酯磺草胺 c l o r a n s u l a m - m e f l 弧y l x d e t 5 6 5 双氯磺草胺 d i c l o s u l a m x d e - 5 9 4 双氟磺草胺 x d e - 5 7 0 大豆、玉 米、小麦、 大麦 小麦、大 麦、玉米 小麦、大 麦、玉米、 水稻 大豆 9 - 2 0 5 3 0 1 0 - 3 0 1 7 5 - 4 4 厂、堋芝j 一! 大豆2 0 4 0 弋广堋s 0 2 弋n 火从f 灭显 g 船啦3 幢：。4 。 五氟磺草胺 c f 3 严h 3 岬瑚蛔q s 吨掣 ， 一竖兰璺亟 文蒯删 鼯j 鬯2 h - i ，互艇唑并【2 ，3 a 】嘧啶类稠杂环化合物是继磺酰脲类 除孽；f n 后又_ 类特别引人注目的新型a l s 抑制剂。它的除草活性与磺酰腺类 相当，屋由于丑王1 二，4 - 噻二唑并 2 ，3 叫嘧啶环中有较弱的s - - n 键：从而有利 于檀物自勺吸收和代谢，因此它对水稻的药害低于相应的磺酰腺类，具有良好的 1 3 辛 硕士学位论文 m 翻倒st i i f , s 1 8 选择性。日本武田及曹达化学公司对2 h 1 ，2 ，4 - 噻二唑并 2 ，3 _ a 】嘧啶类稠杂环化 合物进行了研究，并取得较好的结果。如他们发现化合物( 7 ) 、( 8 ) 有良好的除 草活性，其中化合物( 7 ) 在1 0 9 h a 下即可有效防除稻田中稗草、阔叶杂草及一 些莎草科杂草( 见图l 1 0 ) 。 c 0 2 r o ：c h 2 f 厂弋s n 7 、 7 。、严s 0 2 恺阶n 厶、o c h 2 f o h 3 ( 7 )( 8 ) 图1 - 1 0 4 嘧啶水杨酸类佃咖i d i n y l s 8 h c y h d a c i d s ) 【5 5 。5 9 l 嘧啶水杨酸类睁5 】是由日本组合化学公司发现的，亦称嘧啶氧( 硫) 苯甲酸类 除草剂，此类除草剂的开发是从磺酰脲类化合物的结构改造开始的，其研制过 程是随机筛选与模拟合成的结合。 起初杜邦公司嗍发现嘧啶磺隆在植物体内可降解成胺类衍生物( 见图 1 - 1 1 ) ，这引起了合成工作者的关注，从生物等排观点出发，将n h 键改为s 键，合成了大量醚及硫醚类化合物。日本组合化学公司利用o 与s 互为生 物等排的关系，合成了大量相应的醚类化合物。经过一系列构效关系研究 5 6 - 5 9 ， 最终确定了该类除草剂的先导化合物结构模式( 见图1 - l 。 图1 - 1 1嘧碇磺i 玺盔植物体内降解成胺类衍生橱 i p c i ，i - 1 ，c o c h 3 ，c o c 2 h 5 ， c o n ( c h 3 ) 2 ，c o c 3 h 7 ； r t 。h c h 3 ，b n ； x = o ，s , n h ，c h 2 图卜1 2 嘧啶永插酸类先导化合物的结构模式 1 4 叫掣n 刈一 一硝队 叫 卜，炉 一 n 书盯 渺乳 n h o i n h 巳 卜吨 c斗 知 呲 一苫 从嘧啶环与苯环之间的桥来看：硫桥衍生物的活性低于氧桥衍生物的活 性，n 甲酰化合物具有良好的活性，而脱甲酰化合物即n h 桥衍生物贝吩丧失活 性。 在o 嘧啶水杨酸化合物中：第6 位取代有助于化合物除草活性的提高， 其他位取代则使化合物除草活性下降。在第6 位取代中，卤素、甲基、乙酰基、 苯基、c f 3 及低级烷氧基化合物具有极强的芽前与苗后活性。 在s 嘧啶水杨酸化合物中：第6 位取代基为卤素与烷硫基的衍生物具有良 好活性，乙酰基衍生物也有很高活性。通常疏水性取代基如卤素促使化合物具 有防治阔叶杂草的活性；而亲水性的烷氧基与乙酰基则促使化合物具有防治禾 本科杂草活性的提高。 6 - 取代嘧啶水杨酸酯类具有除草活性，它们在植物体内易于转变为具有良 好除草作用的活性酸。通过一系列活性研究【5 删，现已开发的品种有f 见表i - 4 ) 表1 4 嘧啶水杨酸类除草剂的主要品种 嘧啶肟草醚 韩乐天 c h 3 0 p y r i b e n z o x i m l g - 4 0 8 6 3 囝 n - - - j 一7 飞 o c h 3l 水稻 小麦 草坪 1 0 3 0 l g 1 9 9 7 进入2 0 世纪9 0 年代以后，人们岱6 1 1 又相继发现多种结构类型的醚或硫醚 类化合物均能表现出很好的除草活性：如脂肪基或脂环基的醚及硫醚类化合 物。目前正在开发并已证明具有高活性的化合物尚有：( 9 - 1 4 ) ( 见图1 - 1 3 ) ： ，7 。 k c o z ho c m ，一 肌。 、r o 一， l j 7 n = 爿 o c h 3 r c o s c 2 一。c 地 一、o n i o c h 3 ( 1 2 ) o 、o o c h 3 一n r o 一 、 o n 一7 o c h ， ( 1 却 c 0 2 n ( c f l 3 ) 2 o c h l l卜 。 一。一 一 n 2 = o c h l ( 1 4 ) 瞄l 1 3 化合物( 9 ) 每公顷用量7 8 9 ，苗后处理的除草效果8 0 9 4 ，芽前处理8 1 8 5 ；化合物( 1 0 ) 每公顷用量3 2 9 ，苗后处理的除草效果8 6 8 8 ，芽前处理 8 3 8 4 ；化合物( n 1 也具有较高的除草活性。 化合物( 1 2 ) ( - - 菱油化) 以1 0 0 9 h a 可完全防除茼麻、稗草、狗尾草等，对 大豆、棉花安全；化合物( 1 3 ) ( 石原) 以3 1 2 5 9 h a 可完全防除稗草；化合物( 1 4 ) ( 住 友) 以3 7 9 h a 可1 0 0 防除苘麻等杂草。 6 吗 誊， r 炉 叫( ) c 一 一，o 吣 n 萨 叫妒 c 广 ，|j c 第二节乙酰乳酸合成酶抑制剂开发中的问题及对策 靶标a l s 除草剂的优点很多：如活性极高、杀草谱广、选择性强、使用 方便等，这都是其他类型除草剂难以比拟的。因此，这类除草剂的发展十分迅 速，不同结构类型的新品种不断出现，成为当前除草剂品种开发的主流。虽然 a l s 抑制剂具有许多优异的特性，但是，优异的除草剂也有其不足，单一的作 用靶标易导致杂草的抗药性，高选择性和高活性以及长残效易造成后茬作物的 药害。针对这些问题，人们从不同角度进行了探讨研究。 1 抗药性问题及对策 a l s 抑制剂作用靶标单一，连续使用易诱发杂草产生抗药性，并与其他 a l s 抑制剂存在交互抗性。目前虽然关于抗药性机理尚未完全清楚，但一般认 为是由于基因位点发生变化，从而导致a l s 不敏感。且许多报道 6 2 - 6 4 j 表明， 对a l s 抑制剂产生抗药性的杂草对其他作用机理的除草剂如敌草隆、吡氟草 胺敏感：因此，轮用作用机理不同的除草剂，可延缓杂草产生抗药性。 合理混用除草剂也是治理抗药性的重要措旌，将a l s 抑制剂与其他作用 机理的除草剂混用，可降低a l s 抑制剂用量，减轻杂草产生抗药性的选择压。 使用增效剂可增加除草剂的吸收，减少对除草剂的代谢，如在氟嘧磺隆、 烟嘧磺隆、玉嘧磺隆中加入助剂p a i s e 、e t h o k e m 、c i t o w e t t 有显著增效作用。 因此，选用适宜的增效剂也是治理抗药性的措施之一。 2 长残效问题及对策 a l s 抑制剂活性极高，选择性强，在不同的作物体内代谢有很大的差异， 当在第一季作物使用后，微量残留的药剂就会造成后茬敏感作物的药害。如磺 酰脲类部分品种：绿磺隆、甲磺隆、氯嘧磺隆、胺苯磺隆、氟嘧磺隆等；咪唑 啉酮类如：睬草烟等残效期较长，在p h 值较高时，降解也较慢。 克服a l s 抑制剂的药害问题，首先应摸索出正确的使用技术，最佳的使用 量，使用时间，并掌握安全间隔期。在长期使用传统除草剂的地区，许多杂草 对a l s 抑制剂很敏感，剂量很低就能有效控制杂草。 1 7 使用除草剂解毒剂也是克服a l s 抑制剂药害问题的重要措施。解毒剂可扩 大除革剂的使用范围，提高作物的安全性。如近年来氰氨公司开发的解毒剂 c l 3 0 4 4 1 5 ，使用后可增强玉米对咪草烟和其他咪唑啉酮类除草剂的代谢。艾格 福公司研制的磺酰脲类除草剂a e f l l 5 0 0 8 同安全剂a e f l 0 7 8 9 2 一起使用，可 用于禾谷类作物防除阔叶杂草和部分禾本科杂草。 合理混用除草剂也是解决药害的重要措施。将长残效的除草剂与易降解的 除草剂混用，使持效期适中而又减轻对后茬作物的影响。如氯嘧磺隆与赛克津、 利谷隆混用用于大豆。混用还可扩大防治谱，增强对当茬作物的安全性，并可 减轻杂草产生抗药性的选择性。 培育转基因作物也是解决药害的重要途径。如抗磺酰脲类除草剂的作物有： 油菜、水稻、亚麻、棉花、西红柿、甘蔗等。抗咪唑啉酮类的作物有：烟草、 等。这些转基因作物在田间应用时，对磺酰脲类除草剂表现高度的抗性。 从以上综述可以看出，乙酰乳酸合成酶( a l s ) 是一种非常理想的除草剂作 用靶标。虽然a l s 抑制剂本身还存在一些不尽如人意的地方，但事实上，a l s 除草剂代表了除草剂品种发展的新潮流，也是化学除草剂发展的必然趋势。可 以相信，随着这类除草剂作用机制的进一步阐明以及蛋白质晶体学和计算机科 学的高速发展，从头设计合成活性更高、结构更新颖的a l s 抑制剂在不远的 将来一定会成为现实。 第三节选题的依据、目的及意义 从前面的综述可以看出，乙酰乳酸合成酶( a l s ) 是一种非常理想的除草剂 作用靶标。近年来，探讨a l s 抑制剂的合成与构效关系是当前农药化学中最 重要的研究领域之一。我们也曾指出：嘧啶( 硫) 醚类除草剂在与a l s 相互作用 时，杂环部分主要起供电子作用，其供电子能力越强，化合物活性越高；因此， 若能找到一种具有强供电子能力的杂环替代嘧啶环，那么化合物同样应具有高 活性。 很多芳醚类化合物具有良好的除草活性，特别是一些具有杂环的芳醚类化 合物。近年来，对嘧啶氧( 硫) 醚类化合物的修饰主要集中在苯环部分取代基的 变化上，而杂环部分为稠杂环的氧( 硫) 醚类化合物报道很少。考虑到1 2 冉三唑 并 1 ，5 a 】嘧啶环是一类很好的活性结构