（有机化学专业论文）立体选择的有机合成方法学研究.pdf

郑州大学硕士掌位论文 摘要 本论文由两部分组成 摘要 第一部分研究了二氯菊酸甲酯的合成。以3 ，3 - 二甲基一4 ，6 ，6 ，6 一四氯正己酸甲 酯为原料，经关环、脱h c l 消除反应合成二氯菊酸甲酯，优化了影响反应的条 件，特别是影响顺式构型产物的因素，不仅提高了化学收率，而且还提高了二氯 菊酸甲酯的顺反比例，我们注意到溶剂对二氯菊酸甲酯的顺反比例有很大影响， 也就是说在这个反应中溶剂控制了反应豹立体选择性。 我们重点做了第二部分的工作，第二部分研究了亚胺的立体选择性烷基化和 烯丙基化反应。 亚胺的不对称烷基化反应中，首先考察了天然的手性氨基醇一辛可尼定、奎 尼定对二乙基锌与膦酰亚胺的加成反应的催化效果，取得了较好的化学收率和 e e 值，而且实现了辛可尼定的催化量使用。另外还以廉价的氨基酸为原料设计 并成功合成了三个新的手性氨基醇配体1 7 、1 8 、2 1 ，并且初步考察了氨基醇2 1 参与的二乙基锌与膦酰亚胺的加成反应，该氨基醇表现出一定的化学促进作用和 立体选择性。 亚胺的不对称烯丙基化反应中分别尝试了辛可尼定、奎尼定、茂钛配体2 5 、 b i n o l t i c l 2 、钯配体2 7 对该反应的催化效果，其中钯配体( 2 7 1 对烯丙基锡与亚 胺的不对称加成反应有一定的化学促进作用和立体选择性，并具有一定的拓展空 间。 关键词：立体选择，有机合成，方法学 郑州大学硕士掌位论文a b s t r a c t a b s t r a c t t h i st h e s i sc o n s i s t so f t w o p a r t s ： p a r to n ed e a l sw i t ht h es y n t h e s i so fp y r e t h r o i n p y r e t h r o i ni ss y n t h e s i z e db y c y c l i z a t i o n a n de l e m i n a f i o no f4 , 6 ，6 ，o - t e t r a c h l o r o 一3 ，3 一d i m e t h y lh e x a n o a t e s t h e f a c t o r st h a tg d v e m e dt h ef o r m a t i o no f t h ed e s i r e d p r o d u c t s a r es t u d i e d b o t hc h e m i c a l y i e l da n ds y n a n t ii si n c r e a s e d ，a n d t h es y n a n t ii sc o n t r o l l e db yt h es o n e n tu s e di nt h e c y c l o z a t i o no f 4 ，6 ，6 ，6 一t e t r a c h l o r o 一3 ，3 - d i m e t h y lh e x a n o a t e s e m p h a s i si sp u to nt h es e c o n dp a r t p a r tt w om a i n l yd e a l sw i t ha l k y l a t i o no f i m i n ew i m d i e t h y lz i n cm e d i a t e db y a m i n oa l c o h o l sa n da l l y l a t i o no f i m i n e s i na l k y l a t i o no f i m i n e s ，b a t a r a lp r o d u c t sc i n c h o n i d i n ea n dq u i n i d i n ew e r eu s e d a sc a t a l y s t si nt h ea d d i t i o no f d i e t h y lz i n ct op h o s p h i n o y l i m i n ea n d b e t t e rr e s u l t sw e r e o b t a i n e db o t hi nc h e m i c a l y i e l d s a n d e n a n t i o s e l e c t i v i t y w h a t sm o r e ，c a t a l y t i c a m o u n to fc i n c h o n i d i n ew a sr e a l i z e d i na d d i t i o n ，t h r e en e wc h i r a la n t i n oa l c o h o l s w e r ed e s i g n e da n ds y n t h e s i z e ds u c c e s s f u l l yf r o mt h ec o m m e r c i a la v a i l a b l en a t u r a l p r o d u c t s a m i n oa c i d s t h ea p p l i c a t i o no f n - a - f e r r o c e n y - m e t h y l - f l a m i n oa l c o h o l ( 2 1 ) t ot h ea d d i t i o no fd i e t h y lz i n cw a sd e m o n s t r a t e d t h ea m i n oa l c o h o l ( 2 1 ) h a ss o m e c h e m i c a la n ds t e r e o s e l e c t i v ee f f e a to nt h er e a c t i o n i na l l y l a t i o no f i m i n e s ，c a t a l y t i ce f f e c to fc i n c h o n i d i n e ，q u i n i d i n e ，c y c l o p e n t a - d i e n y l 一 ( 4 r , t r a n s ) - 2 ，2 一d i m e t h y l a , a , a ：a - t e t r a p h e n y l 一1 ，3 - d i o x o l a n e 一4 ，5 d i m e t h a n o l a t o - o ，o t i t a n i u mc h l o r i d e ( t i ( i v ) c o m p l e x2 s ) ，b i n o l t i c ha n d p d c o m p l e x 2 7w a s e x a m i n e d i nt h ef i v ee x a m i n e d l i g a n d s t h ep dc o m p l e x2 7w a sp r o v e n t oh a v es o m e e f f e c t so nt h ea l l y l a t i o no fi m i n e sw i t l la l l y l t r i b u t y l t i n , t h o u g ht h ec h e m i c a ly i e l da n d e ei sn o tq u i t es a t i s f i e d k e y w o r d s ：s t e r e o s e l e c t i v 咄o r g a n i cs y n t h e s i s ，m e t h o d o l o g y 2 郑州大学硕士学位论文第一部分溶剂控制的二氯箱。酸甲i 旨的顺反比例 第一部分溶剂控制的二氯菊酸甲酯的顺反比例 1 序言 人类在2 1 世纪面临五大挑战：人口与粮食；环境与环境质量：资源与能源； 医疗福利与新的信息系。其中粮食对人类生存与发展具有重要意义，联合国粮农 组织的一份报告表明，世界农业面临每年增加7 0 0 0 万人口的巨大压力，而耕地 是有限的，因此，呼吁更加重视提高现有耕地的质量与单位面积的产量。而对于 中国来说，这个问题尤为突出。提高农业单位面积产量的举措是多方面的，而农 _ 药的使用是其中重要措施之一。农药的使用不仅可以避免各种有害生物对农作物 的危害，而且可以促进作物的生长，提高作物的抗劣性能，改善作物的品质。因 此，它在提高农业单位面积产量中的作用不是容忽视的。 早期农药的研究与开发相对来说比较容易，因当时对安全性和代谢残留等的 要求不高。而随着社会的发展，文明的进步，人们对农药的要求越来越高。不仅 要求农药性能高，而且要少污染、少毒性、在大气、土壤、水体、作物中易于分 解、无残留等，要对开发的农药进行详细的毒理和环境评价。鉴于此，未来农药 的总体要求是：( 1 ) 环境相容性好；( 2 ) 活性高。 拟除虫菊酯无论从活性、环境相容性还是残留时间等方面都优于其它农药， 与有机磷农药相比还有对人畜低毒性的优点。由于有机磷农药对温血动物的危害 比较大，国外已禁止使用该类农药，拟除虫菊酯的发展迅速，渐渐取代了有机磷 农药的位置，在农药销售总额中跃居首位，近年来国内拟除虫菊酯的发展也比较 快，有很好的发展前景，所以对拟除虫菊酯的合成及工业生产的研究有很大的实 际意义。 拟除虫菊酯的发展经历了相当长的时间。长期的研究发现二氯菊酸酯( 1 ) 的 除虫效果突出【1 】而且顺式异构体的活性比反式高【2 】。与其它农药相比，二氯菊 酸酯类农药不但活性高、环境相容性好j 残留时间短等，而且具有对人畜毒性低 的优点f 3 1 。尤其是( 1 ) 的3 一苯氧基苄酯( 2 ) ，具有比天然除虫菊酯更高的活性州。( 1 ) 和( 2 ) 的结构如图l 所示。在保留菊酸结构的前提下，以二氯菊酯为先导化合物， 进行先导优化，修饰醇部分结构可以研制出更多高效低危害的农引”，例如在苄 郑州大掌硕士学位论文第一部分溶剂控制的二氯菊酸甲酯的顺反比例 基的“一碳原子上引入氰基可以使杀虫漶哇增至三倍【6 】，因此合成二氯菊酯先导化 合物就尤为熏要。 已有的合成方法是用3 ，3 一二甲基4 ，6 ，6 ，6 一四氯正己酸乙酯为原料合成二氯菊 酸乙酯的【7 1 ，然而目前国内采用这种方法生产二氯菊酯的厂家很少，原因一是产 率低，二是立体选择性差，其活性成分顺式产物的含量少。本文以3 ，3 一二甲基一 4 , 6 ，6 ，6 一四氯正己酸甲酯为原料研究了经环化、消除反应合成二氯菊酸甲酯的方法 ( 路线如图2 所示) ，考察并且优化了反应条件，使产物收率和顺反比例分别由原 来的7 5 和2 0 ：8 0 提高到9 0 和5 0 ：5 0 ，而且在这个反应中二氯菊酸酯的顺反 比例与三氯甲酯的合成中所用溶剂有很大关系，溶剂影响了反应的立体选择性。 三冻潋。r ( 1 ) 蓦斟。叙。膨 o ( 2 ) 图1 二氯菊酸酯( 1 ) 和3 - 苯氧基苄酯( 2 ) 的结构式 c c 一是挚? - o 。一蠹矾鼢1 2 c h 3 ( 环化反应) “”“、1 广一一 一三 一丕贝。r 图2 二氯菊酸甲酯的合成路线 2 二氯菊酸甲酯的合成 2 1 四氯甲酯环化合成三氯甲酯 表1 4 分别列出了温度、溶剂、碱的用量及反应时间等对环化反应的影响。 表l 温度的影响 反应条件：t - b u o n a2 0 8 r e t o o l ，四氯甲酯1 0 4 m m o l ，2 0 m l 正己烷。 4 竺型查兰里主堂苎笙圣 茎二塑竺兰型苎型竺三塾望壁! 堕竺! 堕垦兰型 表2 溶剂的影响8 t h f1 8 4 7 1 03 6 8 94 垩里堕! ：! 塑：! ：! ! ! ：! 表3 碱用量的影响8 墨鲨竺兰至匦墨篓蛊翌 1 ：1 n i f 正已烷( 1 i ) 7 94 2 5 4 7 85 0 1 5 ：1t h f 1 3 66 1 0 2 2 77 4 2 ：1 正已烷3 58 8 0 1 99 1 a 反应条件同表2 。 表4 反应时间的影响 ( h )二氯菊酸甲酯三氯甲酯 四氯甲酯( ) 2 53 5 2 3 26 2 1 2 6 ，7 4 2 6 5 6 23 2 9 5 8 8 6 3 77 7 0 1 0 08 0 7 72 1 7 8 2 1 1 0 8 0 3 1 63 5 8 8 0i 9 9 1 5 8 担丁醇钠与四氯甲酯物质的量比为2 ：l 。 2 2 三氯甲酯经消除反应合成二氯菊酸甲酯 与环化反应相似，三氯甲酯的消除反应( 图2 ) 亦分别从温度、溶剂、碱量、 反应时间考察最佳的反应参数，结果依次列于表5 8 。 表5 温度的影响8 糊，丽赢掣唑丽r 嚣 4 8 5 68 0 2 1 5 68 0 2 6 58 2 2 1 4 2 8 2 2 7 8 8 9 9 4 6 8 9 9 8 反应条件：钠2 1 7 m m o l ，乙醇2 0 m l ，三氯甲酯2 0 7 u n 0 1 。 5 郑州大学硕士学位论文 第一舌匠矿溶卉g 控制的二氯菊酸甲酯的顺反比例 表6 溶剂的影响8 碱：三氯菊酯 百分含量( )转化率 ( t 0 0 1 )一氯甲酯二氯菊酸甲酯三氯甲酯( 9 a 反应条件：碱，e t o n a ；溶剂，乙醇；温度，回流；反应时间，4 h 。 表8 反应时间的影响8 a 反应条件：碱，e t o n a ：溶剂，乙醇；温度，回流。 2 3 影响二氯菊酸甲酯的顺反比的因素 三氯甲酯经消除反应后生成顺反二氯菊酸甲酯，经气质连用分析仪分析得 如下结果( 图见附录1 - 3 ) ： 在四氯甲酯环化反应中用四氢呋喃作溶剂时得到的三氯甲酯再消除得到的 二氯菊酸甲酯的顺反比为5 0 ：5 0 ；而正己烷作溶剂时二氯菊酸甲酯的顺反比仅为 1 0 ：9 0 。相比来讲，溶剂的极性对二氯菊酸甲酯的顺反比例影响还是很大的。 3 结论 综上所述，在四氯甲酯向三氯甲酯转化的反应中，尽管用正已烷作溶剂与用 四氢呋喃作溶剂时转化率差别不大，但在下一步的反应中，二氯菊酸甲酯的顺反 6 郑州大学硕士学位论文第一部分溶剂控制的二氯菊酸甲酯的顺反比例 比差别却大得多，故用四氢呋喃作溶剂，叔丁醇钠为碱，且碱与四氯甲酯物质的 量之比为2 ：l ，1 1 反应1 6 h 较宜，转化率达9 1 5 。在三氯甲酯向二氯菊酸甲 酯转化的反应中，乙醇为溶剂，乙醇钠为碱，碱与三氯甲酯物质的量之比为1 ：1 ， 回流5 h ，转化率达8 9 9 以上，顺反睁5 0 ：5 0 。 4 实验部分 4 1 试剂及仪器 四氯甲酯，标样三氯甲酯，二氯菊酸甲酯均由许昌豫中农药厂提供；正己烷， 四氢呋哺，叔丁醇，甲醇，乙醇，金属钠，浓盐酸，无水硫酸钠均为市售分析纯； 叔丁醇钠自制；跟踪反应用b f 一9 2 0 2 气相色谱仪；产品鉴定用气一质连用仪。 4 2 四氯甲酯向三氯甲酯的转化 取2 0 克( 2 0 8 m m 0 1 ) t - b u o n a 与l o o m 四氢呋哺于三口瓶中，取3 1 克( 1 0 4m m o l l 四氯甲酯与2 0 m l 四氢呋喃的混合溶液于滴液漏斗中，控制温度在1 1 左右滴加， 磁力搅拌1 6 h 反应结束，将反应液过滤，滤液用盐酸中和至中性，用食盐水洗， 有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去滤液中的溶剂，所得产物三氯甲 酯待用。 “ 4 3 三氯甲酯向二氯菊酸酯的转化 取1 5 m l 无水乙醇，1 o 克( 4 3 4 m m 0 1 ) 金属钠，待钠反应完后加入前面制出的 三氯甲酯与6 m l 无水乙醇的混合溶液，搅拌回流，气相色谱跟踪反应，约五小时 反应结束，反应液用盐酸中和至中性，加水使固体溶，然后加入正己烷萃取，水 层再萃取一次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液先常压蒸馏除去溶剂， 气相色谱分析得二氯菊酸酯含量8 9 9 郑州大学硕士学位论文 第一部分溶剂控制的二氯菊酸甲酯的顺反比例 参考文献 1 m e l l i o t ta n d n f j a n e s ，s y n t h e t i cp y r e t h r o i d s - an e w c l a s so fi n s e c t i c i d e c h e m s o c r e v 1 9 7 8 ，7 ( 4 ) ：4 7 3 5 0 5 2 m e l l i o t t ，a wf a m h a m ，n ej a n e se ta 1 i n s e c t i c i d a la c t i v i t yo ft h e p y r e t h r i n s a n dr e l a t e dc o m p o u n d s i n s e c t i c i d a ld i h a l o v i n y la n a l o g u e so f c i sa n dt r a n $ c h r y s a n t h e m a t e p e s t ws c i ，1 9 7 5 ，6 ( 5 ) ：5 3 7 5 4 2 3 。程暄生。光稳定性拟除虫菊酯杀虫剂的现状及其发震问题燃, 1 9 8 6 ，( 1 ) ：1 气 4 m e l l i o t t ，a wf a m h a m e ta 1 p h o t o s t a b l ep y r e t h r o i d n a t u r e ( l o n d o n ) 1 9 7 3 2 4 1 ( 1 1 3 ) ：1 6 9 1 7 0 5 陈万义，薛振祥，王能武主编新袭劣谚窟与磁：北京：化学工业出版社， 1 9 9 5 ，1 7 8 2 0 9 6 周卫平编译荻药译趔1 9 9 8 ，2 5 ( 5 ) ：2 5 2 7 7 - m a t s u ik i y o h i d e ，n e g i s h i 蛳t a k a h a t a k ey u r i k oe ta 1 ac o n v e n i e n t s y n t h e s i s o f e t h y l3 - ( 2 ，2 一d i h a l o e t h e n y l ) 一2 ，2 一d i m e t h y l c y c l o p r o p a n e c a r b o x y l a t e s a n di t s m o d i f i c a t i o n sf o r c s i s o m e r e n r i c h m e n t b u l l c h e m s o c j p n 1 9 8 6 ，5 9 ( 1 ) ： 2 2 l 2 2 7 8 郑州大掌硕士掌位论文第二音f 分亚胺的不对称乙基1 | ，f 口烯丙基化反应 第二部分亚胺的不对称乙基化和烯丙基化反应 第一章序言 有机化学中，碳碳键的形成一直是合成方法学研究的重点之一。在众多的 形成碳碳键的方法中，亲核试剂对羰基及其类似化合物的加成是最基本、最重 要的方法之一。羰基化合物作为一类含有极性不饱和结构单元c = o 双键的化合 物，人们对与其相关的反应已有了比较全面、系统和深入的研究，特别是亲核加 成反应，已成为有机合成中用于构成碳一碳键最广泛的一种手段。例如著名的 a l d o l 反应就是由亲核试剂和碳基化合物反应，可以合成出一系列p 羟基、n ，d 不饱和羰基化合物等重要合成中间体。不但如此，人们对羰基化合物与许多亲核 试剂的反应性质也都有了比较明确的认识。 ( 1 ) 金属有机试剂对羰基化合物的加成反应是有机合成中构成碳碳键的重要 方法之一。以叔丁基环己酮为例，人们封有机锂、格氏试剂等对它的加成反应性 质已经了解得比较清楚，而且通过外加路易斯酸还可以调控其加成方式 1 ( s c h e m e1 ) 。 艄骂 e q u a t o r i a la t t a c k m e l i m e - 2 c u l i ，e t 2 0 ，一7 0 。c m e l i ，( a r o ) 2 a 1 m e ，9 2 r e q u a t o r i a la t t a c k 9 6 0 5 s c h e m e l r 文房参。 a x i a la t t a c k 4 9 9 5 f 2 ) 烷基锌在催化量的氨基醇存在下对羰基化合物的不对称烷基化反应，是 合成方法学取得的重要成就之一。二乙基锌试剂单独和羰基化合物作用时，不能 进行加成反应。1 9 8 4 ，o g u n i 和o m i 首先报道了二乙基锌在催化量的( s ) 一l e u c i n o l 存在下与苯甲醛反应得到了加成产物，对映体过量4 9 f 2 】。n o y o n t 加和s o a i 【4 ，j 、 组发现当- - l 基锌与氨基醇络合成四面体时，有机锌活性增加，可以和羰基化合 物反应，因此，仅以少量光学活性的旺氨基醇为促进剂，对醛的加成产物就可以 9 洲埘 郑州大掌司f 士学位论文第二音p 分亚胺的不对称乙基化和烯丙基化反应 达到9 0 e e 值( s c h e m e2 ) 。 c h 0 + e t ，z n c 6 h 1 4 ，0 ，1 0 0 s c h e m e 2 9 0 e e 羰基化合物与烯丙基锡的加成是另一个研究得比较成熟的反应1 5 ，并实现了 催化的不对称反应同( s c h e m e 3 1 。 c a t y i e l d e e + s n b u 3 b i n a p a g o t f 8 8 9 6 一。k r 7v 摹 b i n o l t i ( o i - p r h s c h e m e 3 9 5 9 5 ( 3 ) 许多羰基化合物还实现了在水相中的金属参与的烯丙基化反应 7 1 ( s c h e m e 4 、。 。，几几。：浍 n 心 s c h e m e 8 又不象碳碳双键那样稳定，在通常情况下就易进行异构化。以n 一苯基苯甲亚胺 为例。据测定，n 苯基苯甲亚胺顺反结构的异构化能垒只有1 6 1 7 k c a l m o l ，在 室温下久置就会出现顺反异构作用u 3 ( s c h e m e9 ) 。但醛的亚胺通常以反式为主。 s c h e m e 9 综上所述，亚胺的结构特点决定了它们的反应活性相对较低，还存在顺反异 构现象，同时氮原子上的取代基也有一定的位阻效应。这些特点决定了亚胺的反 应性质比羰基化合物更复杂，条件要求更苛刻，挑战性也更大。虽然如此，碳氮 双键作为有机分子的一个常见结构单元，人们对含氮化合物的兴趣大增，有关亚 胺反应的研究也越来越多，特别是碳氮双键的加成反应，已成为当前研究的热 点之一。近年来许多科学家针对亚胺的这些反应特性设计了卓有成效的合成策 略，在有机金属试剂对亚胺的不对称加成反应的研究领域取得了可喜的成绩。 例如通常认为亚胺对亲核试剂的活性较醛低，因为烯丙基格氏试剂或烯丙基 锡试剂在一般路易斯酸存在下总是优先和醛反应。但y a m a m o t o 17 】小组最近报道， 在氯化钯存在下，烯丙基锡对亚胺的反应活性较醛高。并实现了亚胺的催化烯丙 基化反应( s c h e m e1 0 ) 。氮原予和氧原子在与过渡金属钯的配位能力上存在差异 是上述反应底物活性逆转的原因所在。 郑卅l 大学硕士掌位论文第二部分亚胺的不对称乙基喇，p 蛸 丙基化反应 弋m g b r c 越p d c l 2 ( p p b 3 b s c h e m c1 0 。2 弋。r 3 另一个相似的例子是1 9 9 7 年刚刚由k o b s y a s h i 1 s 】报道的在催化量镧系盐作 路易斯酸时，由于亚胺与镧系元素能在低温下络合，从而使得亚胺较醛更优先与 烯醇硅醚发生a l d o l 反应( s c h e m e1 1 ) 。 。八八。p h + ，足告“m l o e q l a 1 0 e q s o i s n c l 4 ( 1o e q )c h 2 c 1 2 t i c l 4 r 1 0 e q )c h 2 c 1 2 y 峨o t 0 3 ( 0 孔q )c h 3 c n 1 0 e q t e m p ( o c )a 7 89 3 - 7 8 8 6 4 5 n a c c s c h e m e1 1 a b b 1 1 8 3 这两种方法具有异曲同工之妙处，都是利用亚胺中氮原予的碱性较氧原子 强、更容易与金属离子配位而实现的，他们的工作为调控亚胺与羰基化合物的反 应活性提供了一个全新的思维方式。 第三，n o y o f i 小组最近报道了他们利用手性钉催化剂实现了酮和亚胺共存 下，氢转移选择性地对酮亚胺的不对称氢化反应1 9 】，该反应具有化学选择性好， 转化率高，对映选择性亦好的特点。据认为反应是通过手性钌c = n 键( 极性弱于 羰基1 之间的类协同过程完成的，手性钌催化剂对环状亚胺具有很高的面识别能 力是该反应取得高选择性的关键因素( s c h e m e1 2 ) 。 第四，一般的亚胺因活性低不能与半稳定的硫叶立德反应，但王德坤老师实 验小组发现氮原子上带有拉电子基团如磺酰基、膦酰基的亚胺可以方便地实现氮 杂环丙烷化反应 1 2 ( s c h e m e1 3 ) 。 1 4 卜 +。旷z。 郑州大掌硕士学位论文第二部分亚胺的不对称乙基化和烯丙基化反应 + r 1 入浒。薪r v s c h e m e1 3 i t s 这些例子说明在认识亚胺性质特点的情况下，“扬长避短”，就可以设计出巧 妙的转化过程，变“不可能”为可能。虽然有关亚胺的研究己取得了不少成绩， 但无论是从系统性还是从深度看都无法和羰基化合物的研究相提并论。为此，基 于我的导师王德坤老师及其小组长期以来对含氮化合物的研究1 2 ，在亚胺的众多 反应类型中，我们初步选定亚胺的乙基化反应和烯丙基化反应进行研究。立题的 出发点是：第一、羰基的烯丙基化反应和乙基化反应是个研究的比较清楚的过 程，这方面的知识有助于理解金属有机试剂对亚胺的反应性质；第二、光活性胺 类化合物是一类广泛存在于自然界的天然产物，对有机合成、生物化学和药物化 学等领域有重要意义。在天然产物和药物合成中，常用作手性原料手性中间体【2 ”， 例如高烯丙基胺就是一类重要的合成中间体，如果能弄清其生成机理，并实现不 对称合成，将能够合成各种天然的和非天然的手性b 。氨基醇、n 内酰胺等一系 列重要化合物( s c h e m ei 4 ) 。 郑州大学硕士掌位论文第二部分亚胺的不对称乙基化和端 丙基化反应 s c h e m e1 4 因此我们希望对亚胺的烯丙基化反应及乙基化反应迸行研究，期望能找到简 便途径实现其不对称加成。 1 6 一 。a 娑 人 郑州大掌硕士掌位论文第二舌p 分亚胺的不对称乙基啊岔口烯丙基化反立 第二章二乙基锌对亚胺的不对称加成反应研究 2 1 前言 光活性胺类有机机化合物是一类广泛存在于自然界的天然产物，对有机合 成、生物化学和药物化学等领域有重要意义。例如，在有机合成中，方便易得的 光学纯类化合物作为手性源试剂常被用作外消旋体的拆分试剂f r e s o l v i n g a g e n t s ) 2 2 ；在不对称反应中，常用作手性辅助剂( c h i r o ja u x i l i a r i e s ) 和手性催化剂 ( c h i r a lc a t a y s t s ) 2 3 】；在天然产物和药物合成中，常用作手性原料和手性中间体【2 q 等。亚胺是类羰基化合物( 醛或酮) 与氨基化合物的缩合产物，分子中含有的 碳氮双健嘉 一种类似于碳氧的前手性极性不饱和健。因此，从合成的角度讲， 有机金属化合物对亚胺的不对称亲核加成反应为制各手性胺类化合物提供了一 条重要的反应途径 2 5 o 其中外加手性配体的有机锌试剂对亚胺的不对称加成是合 成手性胺类化合物的重要方法。 2 2 外加手性配体的有机锌试剂对亚胺的不对称加成反应的研究进展 随着有机锌对醛的不对称加成反应研究的深入和系统，以及人们对醛与亚胺 之间异同的充分认识，许多科学家也致力于有机锌对亚胺的不对称加成反应的研 究，具有针对性地设计了许多有效的合成策略。由于亚胺中极性的c = n 双键中 碳的亲电性较弱，一般的亲核试剂与其反应时通常需要对亚胺进行活化以增加其 反应性。常用的方法有两种瞄】：一是通过拉电子基团的引入如n 芳基化、n 酰 基化、n 一磺酰基化、n 一膦酰基化、n 一氧化等分别生成极性较强的所谓的活化亚 胺。此方法的问题在于某些用于活化的酰基化反应后脱除有时比较困难；另一种 方法是通过路易斯酸的配位作用或加入外部促进剂以活化c = n 双键。外加手性 配体也可以促进反应。与醛类似的，手性配体与有机金属试剂中的金属离子配位 形成手性配合物，这样的手性配合物是多功能手性催化剂，其作用是：( 1 ) 手性 配体的手性环境控制着加成反应的立体选择性；( 2 ) 活化有机金属试剂。手性配 体与有机金属形成配合物后，配体的给电子能力使有机金属试剂的亲核性大大增 加。( 3 ) 活化亚胺底物。亚胺底物上的氮原子与手性配合物进步配位，手性配 体起到路易斯酸的作用，迸一步活化亚胺底物。配体参与的对亚胺的不对称烷基 化加成反应的有机金属试剂包括有机锂试剂、有机锌试剂、有机锡试剂、 1 7 郑卅i 大学硕士掌位s - g - 文第= 部分亚胺的不对称乙基化和烯丙基化反应 g r i g n a r d 试剂。有机锂、有机锌试剂对亚胺的加成反应研究的稍多一些。参与 有机锌试剂对亚胺的不对称加成反应的配体可以分为几大类： 含有n - o 配原子的配体 1 9 9 2 年，k a t r i t z k y 和他的同事们首次报道了在化学计量手性氨基醇1 的存 在下，二乙基锌可以选择性地加成到n 一酰基苄基苯并三唑上( 此底物易生成n 一 酰基醛亚胺) ，e e 值最高为7 6 2 7 l ( s c h e m c1 5 、。 r = m e , o m e , e t ， i - p p h o h 盟人、r p h e i y i e l d s = 5 - 8 2 c c = 2 1 - 7 6 同年，s o a i 和他的同事们也报道了在化学计量或催化量的手性氨基醇1 或2 _ 的诱导下吲，二烷基锌选择性地加成到n ，n 一二苯基膦酰醛亚胺上，经水解脱 膦酰基后得手性胺，化学产率和e c 值分别高达8 9 和9 1 ( s c h e m e1 6 ) 。 a r = p 虬2 - n a p h t h y l ， 4 - m e c 6 啦 r = m e , e t , b u s c h e m e1 6 n h 2 a , i i i h 1 2 8 9 y 记1 d 7 5 - 9 1 e c 随后，s o a i 小组利用同样的模板反应 2 9 1 ，还考察了手性配体3 对该反应的 立体选择性的影响：当r = c h 3 时，取得了较高的c e 值( 9 5 呦和较高的反应产率 ( 8 1 ) 。同时他们还发现n ，n 一二苯基膦酰基二茂铁基醛亚胺也是二烷基锌的一 个很好的烷基化加成底物1 3 。化学计量( 1 m 0 1 ) 和催化量( o 5 m 0 1 ) 的手性配体2 存 在下，二乙基锌同n ，n - 二苯基膦酰基二茂铁基醛亚胺反应分别给出高达8 8 的化学产率和8 6 的e e 值。这表明只有二乙基锌同手性配体配位才能有效地催 1 8 赤 f l嗳 一 。 拈 一 b 器 尴 静 肿、量 ， 入 郑州大掌硕士掌位论文第二部分亚胺的不对称乙基化和烯丙基化反应 化反应进行。 3 r = m e i t , i p r , p h c h 2 r i = h m e i - p r p h a n d e r s s o n 和他的同事们也合成了一系列以氮杂环丙烷为骨架的手性配体 【孙】，研究了杂环上不同的取代基和羟基邦分对反应的立体选择性的影响：在等摩 尔配体3 存在下，产物的e e 值高达9 4 ；在o 2 5 m o l 配体4 存在下，也取得了 适中的e e 值( 7 6 9 幻。 1 9 9 8 年，a n d e r s s o n 小组【竭又合成了一系列以氮杂环五烷为骨架的手性配体 5 用于诱导烷基锌对亚胺的加成反应。当r = p h c h 2 ，r i = h 时，取得了最好的结 果：e e = 9 2 ，y i e l d = 6 5 ：在催化量( o 2 5 m 0 1 ) 的手性配体5 存在下，e e 值最高达 到8 5 。他们认为反应是经过如图6 的过渡态进行的。 j i m e n o 等人采用双催化体系【3 3 1 ，用手性氨基醇7 a 作配体控制立体选择性加 成过程，采用大体积的硅化试剂作活化剂，进一步活化底物亚胺，促进二乙基锌 加成到n 一二苯基膦酰芳醛亚胺上，取得了较好的结果，e e 值最高可达9 1 。当 使用手性配体7 b 催化此反应时【3 4 1 ，取得了更好的结果，化学产率为7 0 8 4 ，e e 值为9 2 9 5 。 器皓： 有趣的是，蒋耀忠研究组探讨了手性配体8 ，n 一单取代和n ，n 双取代氨基 醇，对二乙基锌加成到n - - - - - 苯基膦酰芳醛亚胺上立体选择性的影响 3 5 1 ，结果表 明，n 一单取代的手性氨基醇的立体选择性普遍比n ，n - 双取代的高。这也是迄今 报道的此类模板反应( s c h e m e1 6 ) 中立体选择作用较好的一类手性配体 ( e e = 9 6 - 9 8 ) 。随后，他们合成了一系列手性噫唑啉配体9 1 3 6 1 ，并应用到模板反 应( s c h e m e1 6 ) 中，考察了嗯唑啉环上不同取代基的构效关系。实验表明苯环上 丫 n 霉 器 r r 郑州大学硕士学位论文第二舌p 分亚胺的不对称乙基化和蛹 丙基化反应 对位或问位有取代基的嗯唑啉配体的对跌选择性比邻位的高，产物的构型是由与 羟基相连的碳原子的手性决定的。当r = p h ，r = 4 m e o 时，不同芳醛亚胺的乙 w 基化取得了最好的结果( 9 0 - 9 5 e e ) 。 r 9 r t = 2 - b r , 4 - b r ，2 - m e ， 3 - m e ，4 - m e ，4 - o m e r 将手性氨基醇配体用于亚胺的不对称烷基化，最大的缺点是配体的用量较 大，这是由于亚胺易与锌形成配合物破坏了催化剂的再利用。为解决此问题， d a h m e n 和b r a s e 设计了一个很好的催化体系【3 7 ( s c h e m e1 7 ) 。 他们用手性配体l o 与锌形成双齿耄合物作手性催化剂，通过控制温度来控 制活化的n 躐基亚胺的生成，亚胺的生成速度越慢越有利于立体选择性的提高， 也有利于催化循环的形成。这样，无论是立体选择性还是催化效率都与二乙基锌 和醛的加成反应相当。例如，在1 - 6 m 0 1 配体1 0 的存在下，反应的e e 值可达9 5 ， 化学产率可达9 9 。 产n 兰杖 r 蛳t r h ，m e1 南 民毛” s c h e m e1 7 此外还有含n 、p 配原予的配体隅孓1 ；含p 、p 配原子的配体 4 0 】【4 1 】；含n 、 s 配原子的配体4 2 】；含n 、n 配原子的配体h 3 】；以二肽为骨架的配体f 删1 4 5 1 等都 有较好的效果。 2 3 氨基醇配体参与的- - z _ , 基锌对膦酰亚胺的不对称加成反应研究 尽管近年来，在亚胺的不对称烷基化方面的研究发展很快，而且取得了不小 黼 。磕 卧 h p o 儿 。 郑州大学硕士学位论文第二鄙分亚胺的不对称乙基化和烯丙基化反应 的成绩，但是与醛类反应来说，仍是相差很远，还有许多工作有待进一步做。以 下是我们就氨基醇催化的二乙基锌对亚胺的不对称加成方面所做的工作。 2 3 1 辛可尼定或奎尼定催化的二乙基锌对膦酰亚胺的加成反应研究 2 3 1 1 引言 金鸡纳碱类例如辛可尼定、奎尼定都属于氨基醇，有报导m 】将其作用于烯酮 和醛类的环化加成反应( e e 9 5 呦，e t 2 z n 对醛的加成( e e9 2 ) ，m i c h a e l 加成反应 ( e e7 6 ) ，亚磷酸盐对醛类加成( e e8 0 ) ，q 一二酮的加氢反应( e e7 8 ) ，m e 3 s i c n 对醛的加成( e e9 6 ) ，丙二酸衍生物的脱羧反应( e e3 1 ) ，醇对烯酮的加成反应( e e 7 6 ) ，烯烃的双羟化反应( e e9 9 ) ，同时有鉴于氨基醇类在催化醛和亚胺的烷基 化方面都曾有不错的效果，而且没有发现有关金鸡纳碱类催化的二乙基锌对亚胺 的加成反应的报道，因此，我们想如果便宜易得的天然产物金鸡纳碱类能够催 化二乙基锌对亚胺的加成反应，将会是一个很大的进步。由于n 一二苯膦酰亚胺 具有特殊的活性，亚胺上的h 具有与醛h 相似的活性，故我们将之用于e t 2 z 对n 二苯膦酰亚胺的不对称烷基化反应中。以下是我们在该方面的工作。 c i n e h o n i d m e 2 3 1 2 辛可尼定或奎尼定催化的二乙基锌对膦酰亚胺的加成 o j l ，p h e t 2 z niitpho 卧一n 眨p h 百赢夏五五磊夏i t - 1 m 午一n h p q u i n i d i n e e it p h 当亚胺配体二乙基锌= 1 ：l ：3 ( 物质的量之比) ，辛可尼定和奎尼定催化 的加成反应产率和e e 值见t a b l e2 。 从表2 可以看出相比较而言，辛可尼定比奎尼定的效果要稍好一点，于是就 真对辛可尼定催化的反应，就其反应鲡牛对产率及e e 值的影响进行了考察，具 。 2 1 冬， ，澎 郑州大学硕士学位论文第二部分亚胺的不对称乙基化和烯丙基化反应 体就是从反摩温度和催化剂用量来进行实验的，结果见t a b l e 3 。 t a b l e2 保留时间：r 型1 7 1 m i ns 型2 5 7 8 r a i n注：展开剂二氯甲烷：丙酮= 3 5 ：1 从表3 中可以看出温度对反应的影响还是挺大的：温度降低，有利于e e 值 的提高。 在已报导的各类关于亚胺的加成反应中，一般催化剂与亚胺的剂量比为1 ： l ，均为化学计量的催化反应，但在实验中通过降低催化剂用量，发现催化剂用 量的减少对反应并未有影响。研究的下一步工作是进一步降低温度和催化剂用 量，寻找合适的反应条件。本工作有待迸一步进行。 2 3 2 新的手性氨基醇配体的合成及其催化的二乙基锌对亚胺加成的初步尝试 2 3 2 1 引言 含有n 、o 杂原子的手性氨基醇类化合物因其与金属原子的络和效应而具有 良好的催化效果，在亚胺的加成反应中，常用氨基醇类衍生物作配体。而氨基醇 可由氨基酸合成，因此，具有生物功能的氨基醇类金属配合物的研究已得到充分 重视。本实验拟由廉价易得的天然l 半胱氨酸和l 缬氨酸经过一系列反应，合 成手性氨基醇配体并将其应用于二乙基锌对膦酰亚胺的不对称加成反应中。 郑州大掌硕士学位论文第二部分亚胺的不对称乙基化和烯丙基化反应 2 3 2 2 氨基醇配体的合成 设计步骤如下： 由l 一半胱氨酸合成氨基醇1 7 和1 8 氨基醇1 7 和1 8 的合成路线： ( 1 ) 首先由l 半胱氨酸盐酸盐1 1 和苄氯在氨水中反应生成化合物1 2 ；( 2 ) 化合物1 2 经甲酯化合成甲酯盐酸盐1 3 ：( 3 ) 1 3 经去氯化氢得到伯胺1 4 ，伯胺 1 4 与二茂铁甲醛先生成亚胺1 5 ，然后经硼氢化钠还原得到仲胺1 6 ；( 4 ) 仲胺1 6 与格氏试剂反应即得到氨基醇：1 6 与p h m g b r 反应得到氨基醇1 7 ；1 6 与 n c 4 h g m g b r 反应得到氨基醇1 8 。反应流程图如下所示： ( 1 ) 合成s 苄基一l 半光胺酸1 2 1 卜n h ， h 2 0 呲 往l 一半胱胺酸盐酸盐的氨水溶液甲滴加无水处理过的氯化苄，反应结束后， 将抽滤得到拍蜡状固体重结晶，得到白色絮状晶体，即所要产品s 苄基l ：半胱 胺酸1 2 。产率：2 3 7 。文献熔点：2 0 8 2 1 1 ，实测熔点：2 1 2 2 1 5 。c 。 ( 2 ) 甲酯化 h 2 一s 、 广咖时雠1 2 + 佣扣“ h ，n 该步制备中，最后处理后重结晶得到白色的晶体，即产品1 3 ，产率：7 5 ，8 熔点：1 4 9 1 5 0 。 ( 3 ) 亚胺的制各及还原 曲 铲 玎 郑州大学夺士掌位论文第二部分亚胺的不对称乙基化和烯丙基化反应 洲2 _ 8 c 。o c h 3 一t t 3 1 n l b h n 广c 。o c h 3 元水c