（有机化学专业论文）含杂环甲胺基氰基丙烯酸酯的合成及除草活性.pdf

塑互奎兰堡圭丝苎一一 摘要 氰基丙烯酸酯类化合物是一类光合作用光系统 i ( p s i i ) 电子传递抑制剂，其 分子的活性骨架是2 一氰基丙烯酸酯，而其取代基性质及空间排布的细微变化对其 活性产生显著影响，本课题组曾经用取代的吡啶杂环和二茂铁环将文献报道的苯 环替代，其除草活性显著提高。 为了进一步探索该类化合物的构效关系，研究取代基的变化对该类化合物的 影n 向，分别用2 氯一5 一噻唑甲胺、未取代的毗啶甲胺、2 一烷氧基一3 一吡啶 甲胺、2 ，6 一二烷氧基一3 一吡啶甲胺替代苯环，设计合成了2 6 个氰基丙烯酸酯 类新化合物，其结构都由1 hn m r 和元素分析确证，部分化合物亦经红外吸收光 谱和质谱的鉴定。 在合成过程中，对中间体2 一氯一5 一噻唑甲胺的合成、用l i a l h 4 还原取代 f i ；1 1 l v a 甲酰胺的反应、含嘧啶杂环甲胺的合成路线进行了探索。 对部分所合成化合物进行了除草活性活体初筛测定，结果发现其中4 个化合 物均表现出高水平的除革活性。活性最高的新化合物b 4 在5 克亩下对油菜的抑 制率为9 7 5 ，优于对照药9 7 1 7 。通过对除草活性的研究，进一步证实了我们以 f 讨的推测：该类抑制剂的“受体活性口袋”内部除了存在文献报道的范德华力 作用外，还可能存在氢键作用和对抑制剂空间排布的要求。 关键词：2 一氯一5 一噻唑甲胺；毗啶甲胺；2 一烷氧基一3 一吡啶甲胺：氰基丙烯 酸酯；p s i i 电子传递抑制剂 南开人学硕士论文 a b s t r a c t c y a n o a c r y l a t e sh a v eb e e nt h es u b j e c to fi n t e n s ei n t e r e s tf o rt h ep a s td e c a d e sa s o n ek i n do fh e r b i c i d e sb yd i s r u p t i n gp h o t o s y n t h e t i ce l e c t r o nt r a n s p o r t a t i o n i no u r p r e v i o u sw o r k ，w e m o d i f i e di t ss t r u c t u r e b yr e p l a c e m e n t o fp h e n y l m e t h y l a m i n o s u b s t i t u e n tw i t hp y r i d i n e m e t h y l a m i n oa n df o u n dt h a ts o m eo ft h e ms h o w e dh i g h e r h e r b i c i d a la c t i v i t i e st h a ns t r u c t u r e sw i t hb e n z y l a m i n o i no r d e rt oe x t e n do u rr e s e a r c hw o r ko fc y a n o a c r y l a t e s a s h e r b i c i d e s ，w e r e p l a c e dp h e n y lm o i e t yb y2 - c h l o r o - 5 一t h i a z o l e m e t h y l e n ea m i n e ，p y r i d i n e m e t h y t e n e a m i n e ，2 - a l k o x y - 3 一p y r i d i n e m e m y l e n ea m i n e i n c y a n o a c r y l a t e s a n ds y n t h e s i z e d2 6 n e wc o m p o u n d s t h e s en e wc y a n o a c r y l a t ed e r i v a t i v e sw e r ea l lc o n f i r m e db y1 h n m ra n de l e m e n t a n a l y s i s ，a n ds o m eo f t h e mw e r ea l s oc o n f i r m e db yi ra n d m s a tt h es a m e t i m e ，w ee x p l o r e d t h e s y n t h e s e s o fi n t e r m e d i a t e s 5 - a m i n o m e t h y l 2 c h l o r o t h i a z o l e ，5 - a m i n o m e t h y l - p y r i m i d i n e a n dt h er e d u c t i o n r e a c t i o no f 2 - a l k o x y - 3 一p y r i d i n e c a r b o x a m i d e s o m eo ft h e s ec o m p o u n d sw e r ea s s a y e df o rh e r b i c i d ea c t i v i t ya n d4o ft h e m s h o w e de x c e l l e n ta c t i v i t y k e y w o r d s ：2 - c h l o r o 一5 一t h i a z o l e m e t h y l e n ea m i n e ；p y r i d i n e m e t h y l e n e a m i n e 2 - a l k o x y 一3 p y r i d i n e m e t h y l e n ea m i n e ：c y a n o a c r y l a t e s p s i ie l e c t r o nt r a n s p o r ti n h i b i t o r 2 塑茎查主堕：! 兰苎 第章前言 一、光合作用光系统l i ( p s i i ) 电子传递抑制剂的研究 光合作用是植物和绿色菌类特有的重要的生命过程，这一过程中很重要的 步是通过光合作用光系统i i ( p s h ) 来完成的，它对电子从水向质体醌转移起催 化作用。刺杂革中的p s h 的特定抑制可以通过用有商品化重要意义的除草剂来 置换植物体内的电子传递剂质体醌来实现。 光合作用p s i i 电子传递抑制剂的种类很多，有苯基或杂环取代脲、氨基甲酸 酯、苯甲酰胺、均三嗪、哒嗪酮、脲嘧啶、氰基苯酚以及氰基丙烯酸酯等，见表 】1 。 类型举例 化合物结构 c i 三嚷 a t r a z i n t ：【1 1 。厶。 。人。火。，一 三嗪酮 m e t r i b u z i n t i ：】 n 、n 7 k s c h ， 苯基脲 d i u r o n f 3 】 。冷岬： 脲嘧啶【4 1 l 二 | | d 入掣火c 1 3 噻唑 n h t h i a z o l , e 【5 i 卧删，州丫”丫m 戡 s 叫 氰基丙烯酸酯【6 唧c t 哥c = 茂警帆踞t 由于动物不具有光合作用，这就为这些光合作用除草剡的优良选择性提供了 南开人学硕士论文 坚实的生理生化基础。光合作用除草剂在杀死杂草的同时，对大多数动物尤其是 人类几乎不存在毒害，与其它除草剂相比具有明显的优势。因此在发展高效、低 毒、无公害农药成为迫切需要的今天，它的发展受到极大的关注，成为除草剂领 域中的研究热点。 近年来，随着分子生物学、分子图形学，x 衍射技术等学科的发展，光合作 用的作用机制已逐渐被揭示，光反应中心的结构已从分子水平上被详细阐明，从 而为以光合作用为靶标的除草剂的研究提供了坚实的基础。 研究表明，这种对光合作用过程的抑制的主要靶标是植物叶绿体p s i i 反应中 心的一个被称为d l 的蛋白，它是一个分子量为3 2 k d 的多肽。d 1 蛋白的生理重 要性使许多研究组展开了对它的研究，但是到目前为止它的x 一衍射单晶结构还 是未知的。 八十年代，j d e i s e n k o r f e r , h m i c h a e l 和r h u b e r t l o l 成功地分离著解析了绿色 红假单胞菌( r p s v i r i d s ，即紫色菌光合作用中心膜蛋白) 光反应中心复合物， 并以x 衍射技术测定了其晶体结构，判断了各次单元蛋白质的氨基酸序列，探 讨了其构造与电子传递机制。s i m r f i n g 在1 9 9 2 年利用m o l s e r i p t 绘制的一个简要 的r p s v i r i d s 光合作用中一i i , 结构 1 l 】，如图1 1 所示： 图1 - 1 r p s v i r i d s 光反应中心结构 由于该紫色菌的光合作用中，t l , 与高等植物的光反应中心极为相似， b o w y e r 、d r a b e r 、t i d t j e n 、r u f f l e 和e g n e r 等人先后根据高等植物的同源蛋 南开大学硪士论文 白，模拟建立了光合作用光系统i i ( p s i i ) 电子传递抑制剂的受体模型。这就使 得p s i i 电予系统抑制剂的研究与分子设计能够在模拟受体结构与抑制剂相互作 用的基础上进行。 近年来，通过紫色菌模拟、同位素示踪、分子图形学以及除草剂抗性等方面 的研究，p s i i 电子传递抑制剂的作用机制己被逐渐揭示。一般认为：在光合作用 过程中，d 1 蛋白在叶绿体的类囊体膜上与在p s i i 电子传递中起着重要作用的质 体醌q b 和q a 相结合，而p s i i 抑制剂的作用就在于它能在质体醌q b 和d 1 蛋白 结合的位点上置换了质体醌q b ，本身与d 1 蛋白结合，从而阻碍了电子从q a 向q b 的正常传递，引起一系列的连锁反应，最终导致植物死亡f l 引。 以常用的三嗪类p s i i 电子传递抑制剂除草剂a t r a z i n e 为例，图1 - 2 可以形象 地说明这一过程。 在关于p s i i 电子传递抑制剂的研究中，建立抑制帮与d 1 蛋白结合的复合物 模型十分重要。目前，通过与r p s v i r i d s 光反应中心结构进行对照模拟，突变品 系波谱研究，定位诱导突变技术，并结合分子图形学辅助等途径，人们对抑制荆 与d 1 蛋白结合的活性位点相互作用关系已有一定的研究。 图i - 2 质体醌除草荆与d l 蛋白结台作用简图 图中虚线代表氢键、点线代表输水性作用 a ：质体醌与d 1 蛋白质结合，接受2 个质子，2 个电子 b ：a t r a z i n e 与d 1 蛋白结合，阻断了质体醌与d 1 蛋白的结合 在研究中发现对传统脲类和三嗉类除草剂产生抗性的杂草对氰基丙烯酸酯 堕堑查堂堡圭堡苎 。一 同样有抗性；从c 1 4 跟踪标记来看，与脲一样，氰基丙烯酸酯同样也可以置换 农药d i u r o n ，与3 2 k d 的d 1 蛋白作用。所以氰基丙烯酸酯与脲类，三嗪类等传统 的光合作用抑制剂作用方式相同，属于p s l i 抑制剂。 下面就近年来报道很多的氰基丙烯酸酯在这方面的研究进行分析。 二、氰基丙烯酸酯类化合物光合作用系统i i ( p s i i ) 电子传递抑制剂的发展 氰基丙烯酸酯类化合物最早作为除草剂的报道出现于1 9 6 9 年 1 4 - 1 6 1 ，但随后 关于这方面的研究并不多。直至1 9 8 1 年，h u p p a t z j l 。等发现结构为a 的化台物 具有除草活性后i ”1 ，有关这方面的研究才变的十分活跃，出现了大量相关报道， 对其作用方式及结构活性特点进行了细致的研究。 h h e - c o o r 矗n h c n 一掣h 一_ 。裂c oh x r i ：p h e n y l ，r ：2 - 4 c a r b o n a l k y l ab 最初人们认为，象结构a 一样具有n 甲基苯胺的氰基丙烯酸酯具有活性。 后来，又将其结构改造为插烯脲类化合物b 。a 与b 在结构上具有相似性。但最 终发现活性最高的氰基丙烯酸酯是结构为c 的化合物。 科：净 c c 在结构上与a 和b 有很大的差别：在结构c 中，烯键的b 位上连接取代基 r 2 ，而不是h ：另一个b 位上的苯胺的n 上连接h ，而不是c h 3 ；同时，c 的构 型为酯基与胺基处于同侧的顺式构型。 近年来的研究正是围绕结构为c 的氰基丙烯酸酯类化合物展开。它是一类比 较特殊的p s i i 电子传递抑制剂，在结构上属于插烯酰胺的衍生物。虽然它的作 用机制已经通过同位索标记的方法被证实，的确与其它p s i i 电子抑制荆相同【1 8 1 ， 但是它又具有很多自身的特性，结构上的微小变化都会导致活性的显著变化。 一一堡茎奎兰堡主堡苎 h u p p a t z ，p l f i l l i p s 等人岬，1 9 引1 对结构c ；1 + ( i i l l l l 基i l lr 1 、r 2 和r 3 结构的变 化对活性的影响作了系统的研究，m a c k a y 和0 m e l l e y 等人2 2 , 2 3 3 建立了分子模型， 对此进行了解释。具体结果如下： 1 r 1 的变化 r 1 n h 、，c 0 2 c h 2 c h 2 0 c 2 h 5 、c - 。 。 。 9。 c m 、c n c l 表1 - 2 化合物c 1 的h i l l 反应活性 编号 r 1 p 1 5 0编号 r 1 p 1 5 0 c t 一1 n c 8 h 1 7 7 1 5 c ，一e q c 也s 7 0 c - 一：t 8 0 c 。一，咄，彤 c 1 3 c l 心5 7 5 c ，一。 震。彤 c t 一。噜4 。s c ，一， 麓， c 一s c 也s 2 0 c i - i o 麓。舯 只改变取代基r 1 时：当r 1 是直链烷烃时，随链的增长，活性增长，每增加 一个c h 2 ，p 1 5 0 提高o 5 。当r 1 = n c 8 h 1 7 ，p 1 5 0 = 7 1 5 ，这说明直链烷基与一个大 而不受限制的特定疏水区域作用；当r 1 位置引入苯基时，该化合物为弱抑制剂， p 1 5 0 = 4 8 ，即使当苯环上有取代基时活性也不好。但当此位置引入苄基后，化台 物的活性显著提高。 分子模型( 图1 2 ) 显示，当苯基引入r l 后，其作用方式与直链烷基有所不 同，具有特定的疏水区域，这个特定疏水区域是由p h e 2 5 5 ，p h e 2 1 1 ，t y r 2 6 2 ，p h e 2 7 4 组成的口袋，r 上的苯环与这些氨基酸中的苯环通过范德华环堆积作用力相互 作用。 南开大学硕士论文 当r 1 为苯基时，由于受到苯基的直接排斥作用，b 位的r 2 直接与a s n 2 6 7 排 斥，导致位能很高；又此时苯环只能与p h e 2 5 5 有较好作用，但与其它的氨基酸 残基距离较远，无相互作用。这两个因素同时导致r 1 为苯基时分子与受体结合 不好。 当引入c h 2 时，苯基与p h e 2 5 5 作用减弱，但与其它残基的作用加强。c h 2 的引入增加了分子的柔韧性，苯环可以有效的旋转，获得最佳取向，与疏水口袋 作用，从而在空间更好的与受体结合，而不仅仅是由于c h 2 的引入使亲酯性增 加。 当r i 为苄基时，在4 位和3 位引入任何取代基都能增加化合物的活j 陛，即 使是强拉电子基团( 如：c n 和n 0 2 ) 也能导致其活性的增加，尤其是当取代发 生在4 位时化合物往往表现出最好的活性2 “。例如当苯环4 位引入取代基c 1 以 后，活性比没有取代基时高3 0 0 倍。但当2 位引入取代基时，活性反而降低，这 可能是阻碍了苯环的旋转。h u p p a t z 等 2 4 , 2 5 建立了该类抑制剂作用的分子模型， 通过进行q s a r 研究发现：苯环上取代基的亲水性是其h i l l 抑制活性的决定因 素，与取代基的电子特性和大小无关，这与实验结论是一致的。刘华银等人改变 苯环上的取代基2 6 1 ，对c 2 的生物活性作了较为系统的研究，实验与计算结果亦 证明了上面的结论。 x 桫刚k c 。2 r m e s c n r 表1 3 化合物c 2 的h i l l 反应活性 编号 x p 1 5 0编号 x p 1 5 0 c 2 1h6 6 6c 2 6o - c l5 9 6 c 2 2o 。m e7 0 2c 2 7 p - c l 7 7 8 c 2 3 p - m e 7 7 7c 2 8 o - c f 3 5 8 9 c 2 4o m e o5 6 6c 2 9 p - c f 3 7 5 4 c 2 51 9 - m e o7 4 4c 2 1 0o f7 6 0 c 2 1 1 p - n 0 2 7 7 5 立体因素在与受体的疏水性区域相互作用的重要性，又可以从对应异构体 c 1 9 与c 1 1 0 的活性差异得到说明。s ( + ) 异构体的活性比r ( - ) 高出2 0 0 倍。 商开大学硕士论文 这是因为在空问构型中，s 体的c h 3 与0 位的r 2 取代基取反式，分子内排斥能低， 而r 体c h 3 与8 位的r 2 取代基成顺式，排斥能高。 h u p p a t z ，j l 等对下面两类化台物的h i l l 反应活性进行了q s a r 研究【2 7 】。 8 飞 阳耳嗍吗吣 c 2 h 、c n 对c i ，得到相关方程：p i s o = 1 1 7 ( 1 2 3 0 1 8 ) 丌十4 8 6 ( 土0 5 0 ) ，n = 1 3 ，r = o9 6 r 吗c n 嗍o e tc h i 对c i i ，得到相关方程；p t 5 0 = 1 0 8 ( o 2 2 ) 丌+ 6 ，2 9 ( l 。o o ，n = 2 7 ，r = 0 8 6 这两个方程表明，该两类氰基丙烯酸酯的抑制活性仅受取代基的疏水因素影 响，而与电性特征无明显相关。 从以上分析中可以得出：与胺基相连的取代基为具有一定长度的苄基，并带 有适当的取代基时，对化合物的抑制活性有利。 2 彤的交化 从表1 4 中可以看出：烯键的b 位取代上烷基时，活性比b 位是h 提高。对 直链烷基而言，8 位是乙基的活性最高，再增长c 链又使活性降低( 如c 3 1 ， c 3 2 ，c 3 4 ，c 3 8 ) ，而当烷基的q 位有支链时活性可咀提高，如9 位是c h ( c h 3 ) 2 的化合物c 3 3 活性最高，比相应b 位是c h 2 c h 2 c h 3 的c 3 2 高出5 0 倍。当烷基 是丁基，戊基时也有类似的现象。这个结果表明与r 2 作用的受体部位存在着严 格的空间限制【2 ”。 分子模型显示，如果以晶体结构构象与受体结合，异丙基与a l s 2 5 1 和a s n 2 6 7 的排斥作用强烈，因此旋转1 0 0 。，这样排斥力大幅度下降。而此时异丙基与苄 基的亚甲基h 排斥，使苯环取得好的取向，与疏水性口袋作用更好。 异丙基使总能量下降11 8 k c a l m o l ，b 位乙基可经过旋转一t 0 0 。使总能量下降 8 4 k c a l m o l ，也能使苯环有较好的取问。但其它取代基太大，效果不好，因为s 南开大学硕士论文 位取代基的作用部位是高度限制的。 c - 心x 呜吗叩 r 2 、c n 表i - 4 ：化合物c 3 的h m 反应活性 编号r 2 p l s o 编号 r 2 p i s o _ c 3 1 一c h 2 c h 3 7 。2 0c 3 一l o 一c h 2 c h ( c h 3 ) c h 2 c h 3 4 。6 0 c 3 ，2 一c h 2 c h 2 c 6 5 0c 3 】j 一c h 2 c h 2 c h ( c h 3 ) 2 3 f 8 0 c 3 3 一c h ( c h 3 ) 2 8 。2 0 c 3 1 2 q 7 1 0 c 3 4c 1 - 1 2 c h 2 c h 2 c h 35 0 0 c 3 5 一c h 2 c h ( c h s h 5 3 0 c 3 1 3 州 6 9 5 c 3 6 - c h ( c h s ) c h 2 c h 3 7 9 5 c 3 7 一c ( c h 3 ) s 3 8 0 c 3 1 4 蛔 5 9 5 c 3 8 ( c h 2 ) 4 c h 3 3 8 0 c 3 9 c h ( c h j c 2 h 4 c h s 6 。9 5 ，化台物c 3 7 的构型实际为e 体，其它化合物均为z 体。 结论：b 位取代基的作用不仅本身与疏水区域作用，更重要的是使r 1 中的苯 环有更好的取向，因此晟好是一个相对较小的a c 取代的烷基。 3 酯基一的变化 从表1 5 中可以看出：简单的烷基酯活性中等，p l s o 在6 左右( 如c 4 1 ，c 4 - 2 ， c 4 5 ，c 4 7 ) ：而当酯基的侧链增加了烷氧基时，活性有了明显的提高，特别是 乙氧乙基时达到了最大值8 7 ( 2 nc 4 4 ) ，比简单的乙酯增高近4 0 0 倍。引入乙氧 基后，分子极性增加，并且其中的0 原予可以与受体中能提供质子的部位形成h 键，从丽使分子与受体的结合更加紧密，活性显著提高。而引入氧原子的位置对 活性提高的程度也有影响，比如在丙酯中弓l 入甲氧基( 如c 4 6 与c 4 7 ) ，活性 提高并不明显。另外，酯基的结合区域有明显的空间限制，酯基有支链对活性大 幅度下降。当对为四氢呋喃氧乙基时( c 4 1 2 ) ，h i l l 反应抑制率p 1 5 0 可达8 0 ，但 却没有除草活性，可能是因为吸收或传导不好。 l o 南开大学硕士论文 c ， 吗n h 双哪3 c 2 h f c n 表1 5 化合物c 4 的h i l l 反应活性 c 4 编号 r 3 p 1 5 0编号 r j p i s o c 4 1 c h 3 5 8 0c 4 9 - c h ( c h 3 ) c h 2 0 c h 3 5 5 0 c 4 2 一c h 2 c h 3 6 1 0 c 4 3 c h 2 c h 2 0 c h 3 7 2 0c 4 1 0 一吼 7 2 0 c 4 4 c h 2 c h 2 0 c h 2 c h 3 8 7 0 c 4 - 5 一c h 2 c h 2 c h 3 5 9 0c 4 - 1 1o 5 2 0 c 4 6 一c h 2 c h 2 c h 2 0 c h 3 6 1 0 c 4 7 一c h 2 c h 2 c h 2 0 c h 3 5 6 0c 4 1 2 c 啦c n z o _ l 。，j 8 o o c 4 8 - ( c h d 4 0c h 3 6 7 0 目前此结合区域的了解没有对r 1 和r 2 那么好，m a c k a ys p t 2 2 1 等人提出酯基 与s e r 2 6 8 残基作用，生成氢键。因此，在酯基侧链引入含有杂原子的长链对化 合物的抑制活性有利。 刘华银、刘小兰等应用比较分子立场方法( c o m f a ) ，对该类氰基丙烯酸酯 化合物进行了3 d q s a r 的研究，从静电能和立体能等值线上，可以得到与上 面基本一致的结论。 目前，得到比较公认的作用位点是m 8 】： 1 羰基o 与s e r 2 6 4 侧链羟基形成h 键； 2 酯基侧链中的o 与s e r 2 6 8 侧链羟基形成h 键： 3 ，氰基中n 与l e u 2 7 1 主链羟基形成 键； 4 苯环落于由p h e 2 5 5 ，p h e 2 1 1 , t y r 2 6 2 ，p h e 2 7 4 形成的疏水性口袋中。 由于没有确切的氰基丙烯酸酯d 1 蛋白复合物的晶体结构，作用位点的研究 南开大学硕士论文 只是通过分子模拟，突变体系的研究等间接方法获得，因此在一些问题上还存在 着争议：例如在众多的抑制剂与受体的作用因素中，哪一种或几种因素起决定因 素，氨键、空间排布抑或其它因素? 有些具有高活性的抑制剂由于在植物体内的 吸收和传递等因素而导致其没有实际的除草活性 2 7 】。这些问题都还有待于通过 更科学可靠的方法解决。然而最近几年内，很少有关于这方面问题的进一步深入 的报道。 三、氰基丙烯酸酯类化合物中苯环演变为吡啶杂环的研究过程和现状 1 氰基丙烯酸酯类化合物中苯环演变为吡啶杂环的研究过程 在当今农药发展的趋势中，杂环化合物正在成为农药发展的主流 2 9 1 。从最 近一段时间内发表的农药方面的专利统计，已很少有关于传统类型农药的新成果 出现，取而代之的就是杂环化合物的快速发展。 在杀虫剂中，以吡虫灵( i m i d a c l o p r i d ) 为代表的新烟碱类杀虫剂，是这一 趋势的突出代表。 ( 毗虫灵) 继吡虫灵之后，人们对该类新烟碱类杀虫剂的研究非常关注，纷纷进行其衍 生物类似物的研究，并已有新的品种出现。如日本曹达公司开发的乙虫脒( n i 一2 s ) ， 它是与吡虫灵相类似的开链物，用氰基代替硝基，仍保持了烟碱部分。还有日本 武田化学公司开发的一类新杀虫剂n i t e n p y r a m ，它的结构与n i 一2 5 很相似，只不 过从脒式结构变为硝基乙烯类，其中某些化合物的药效极高，超过了毗虫灵a c s 奇吗一i c hp 乙虫脒( n 1 2 5 ) c 口c h 善瓣h ， n i t e n p y r a m 早 吃 c i ) 诊 汁 南开大学硕士论文 近年来对乙虫脒( n i 一2 5 ) 和n i t e n p y r a m 这种开链化合物的研究也很多，并 且在其中烯键的2 位上具有c n ，c f 3 ，c o c f 3 和n 0 2 等吸电子基，是该类结构中 不可缺少的条件。但在已有的开链化合物的报道中，烯键的2 位上一般只有一 个吸电子基，带有双吸电子基的研究不多。本课题组曾以n i t e n p y r a m 为母体， 保留其中的2 一氯- 5 一吡啶甲基，而在烯键的2 位上引入氰基、酯基或双氰基这样 的双吸电子基，设计合成了具有结构d 的烯酮缩胺类化合物，研究其杀虫活性。 d r 1 ：h ，a l k y l ；r 2 ：a l k y l ，r s ；y ：c n ，c 0 2 e t 在研究其杀虫活性的同时，我们亦对其进行了普筛测试，结果发现一些化 合物表现出了较好的除草活性例。从结构d 中可以看出，当y = c 0 2 e t 时，该类 化合物的母体结构即为光合作用光系统i i ( p s i i ) 电子传递抑制除草剂氰基丙烯 酸酯。在此基础上，我们开始较为系统地改变该结构中的基团，测定其除草活性， 研究其构效关系。 2 氰基丙烯酸酯类化合物中苯环演变为吡啶杂环的研究现状 本课题组偶然发现将氰基丙烯酸醅中苯环变成毗啶环后，该类化合物仍然表 现出很好的除草活性，于是对该类结构化合物进行了广泛的合成与除草活性的筛 迸3 卜3 3 j 。 本课题组曾设计合成了如下结构化合物e ： a 诊鼍r 2 s 文r c n l ，、 r 1 ：c y a n o ，e s t e r s a n da m i d e s p , 2 a l k y l 首先固定r 1 为c 0 2 e t ，改变r 2 取代基，测定其除草活性。测试结果表明 缸9 南开大学硕士论文 r 2 为m e 或e t 时该类化合物表现出很高的除草活性，尤其当r 2 为m e 时除草效 果更好。当将取代基r 2 的碳链增长或用较大体积的苄基替代时，除草活性大大 降低。 在此研究结果基础上，固定r 2 为m e ，用氰基、酯基和酰胺基替代r 1 ，合成 了一系列化合物e ，测定其除草活性，研究构效关系。结果表明当r 1 为氰基时， 化合物活性非常低。当r 1 为酯基时，些化合物表现出很好的除草活性，尤其 以r 1 为乙氧乙酯基( 即9 7 1 7 ) 时除草活性最高，在低施药量1 2 9 m u 时，对油 菜阔叶杂草的抑制率仍可达到9 0 3 ，比文献报道的含p 一氯苯基化合物的活性提 高了2 5 倍。我们已经对9 7 1 7 进行了田间小区实验，亦取得了较好的结果。该 化合物进行作物生长安全性测定，在5 0 9 m u 时，对玉米生长仍然安全。 随后的研究工作亦发现r l 为2 四氢呋喃甲基酯时，其除草活性与9 7 1 7 相当。 将酯基用相应的酰胺基替代后，发现其除草活性远不如酯基的好。 本课题组又设计合成了如下结构的化合物f ，生测结果表明其除草活性比 9 7 1 7 还要好。r 为e t 时，施药量为1 0 0 9 9 m u ，其对反枝苋和油菜茎叶处理抑制 率均达1 0 0 ，浓度降为5 9 m u 时，抑制率仍然分别保持在8 8 4 和9 4 1 。 a 廿一只吼 f f 1 r = i p r ； f 2 ：r 2 e i 在合成目标产物f 过程中，分离出了化合物中吡啶环上氯被甲氧基取代的产 物，发现其除草活性与相应的含氯化合物相当，这引起了我们进一步研究的兴趣。 于是又设计出用不同的烷氧基取代毗啶环上氯原子的如下结构化合物g 3 4 1 ： 山口啦守唧s g r j = m e ，e t ，n p r ，n b u ；r 2 = h ，m e ，i p r 生测结果表明吡啶2 位的氯被烷氧基取代后，大部分化合物除草活性基本保 持或有所提高em e o 和n p r o 取代毗啶环上的氯后，随着烯键b 位取代基体积的 南开太学硕士论文 持或有所提高。m e o 和n p r o 取代吡啶环上的氯后，随着烯键b 位取代基体积的 变小( 由i - p r 变为m e ) ，其茎叶处理活性呈现下降趋势。当r 2 = # - p r 时，毗啶环 取代后的目标化合物对油菜和反枝苋杂草茎叶处理活性基本保持高水平或有所 提高，以r 1 = n - p r o 时为最高。土壤处理活性随着吡啶环2 位取代基烷基部分的 增大，里现明显的下降趋势。 这一系列化合物所表现出的复杂变化趋势亦可验证文献报道的“该类化合物 结构的细微变化都可能引起其除草活性极大变化”的结论，同时我们初步推测 “受体活性口袋”内部对抑制剂芳环苄胺基团可能存在着严格的空间排布要求 9 ”。因此该类化含物受体口袋的特性、芳环上引入取代基后活性的极大改变、 抑制剂与受体作用时的空间排布等问题都将促使我们做进一步的研究。 四由毗啶环演变为其它杂环的探索 文献报道光合作用p s t i 电子传递拘制剂的作用模型，其亲脂性区域仅限于 受体活性口袋的疏水性芳基氨基酸与抑制剂疏水性基团之间通过范德华力相互 作用，但到目前为止并没有文献对“受体活性口袋”的性质做更加深入报道。因 此我们改变苄胺基团中环的大小及其电子效应，研究“受体活性口袋”的性质及 其对该类化合物除草活性的影响：即将取代吡啶甲胺基替换为更强疏水性的二茂 铁甲胺基，考察其除草活性的变化， 二茂铁具有一般化学药品历不具备的低毒性和稳定性。其分子可以顺利透过 细胞膜翊，因此，二茂铁类化合物的生物活性研究引起了越来越广泛的兴趣。 到目前为止，在农药研究领域已经发现了许多该类化合物具有很好的杀菌、杀虫 和除草活性f 3 7 】。考虑到二茂铁是一个比苯体积更大和疏水性更好的基团，所以 我们用其替代氰基丙烯酸酯中的苯环来研究该类除草剂受体口袋的特性，如疏水 性和口袋大小。本课题组研究员首次用二茂铁甲基胺代替苄胺，引入氰基丙烯酸 类化合物中 3 8 】设计合成了结构如下的系列化合物： 刚 、c n h 岔 南开大学硕士论文 表1 6 ：目标化合物h 结构 编号 h 1h 2h 3h 4 r 1 c 0 2 c 2 h 4 0 c 2 h 5 c n c o 。2 c 2 h 5c 0 2 c 2 h 4 0 c 2 h 5 r 2s c h ， f c c h 2 n hc h 3c h 3 编号 h 5 h 6 ( z )h 6 ( e ) r 1 c 0 2 c 2 h 4 0 c z h 5 c 0 2 c 2 h 4 0 c 2 h sc q c 2 h 4 0 c 2 h 5 ( c h 3 ) 2 c h hh 生测结果表明含二茂铁的氰基丙烯酸酯类化合物对油菜杂草的除草活性与 含对氯苯环的该类化合物相当，但比含无取代苯环的该类化合的活性高很多。施 药量为5 0 9 m u 时，h l 和h 5 对油菜杂草的抑制率仍可分别达到9 1 9 和8 8 1 ， 但是含茂环化合物比含吡啶环化台物的除草活性要弱。根据该生测结果，我们推 测“受体活性口袋”可能具有较大的作用er e ，但这还需更进一步的构效关系证 明。 参考文献 1 t i e t j e nk q ，k l u t hj f ，a n d r e er ，e ta i p e s t i c s c i ，1 9 9 1 ，3 1 ，6 5 7 2 2 d r a b e rw ，d i c k o r ek ，b u c h e lk h ，e ta 1 n a t u r w i s s e n s c h a f f e n1 9 6 8 ，5 5 ，4 4 6 3 k a k k i se v ，p a l m i r eu c ，s 舡o n gc d ，e ta 1 ja g r t c f o o d c h e m ，1 9 8 4 ，3 2 ， 1 3 3 1 4 4 4 b r o w nb t p h i l l i p sj n a n dr a t t i g a nb m ，a g r i c f o o d c h e m ，1 9 8 1 ，2 9 ， 7 1 9 7 2 2 5 k l u t hj e t i e f j e nk ga n da n d r e er ，p e s t i c s c l ，1 9 9 0 ，3 0 ，4 2 4 - 4 2 7 6 p h i l i p sj n h u p p a t z j l ，zn a t u r f o r s c h ，1 9 8 4 ，3 9 c ，6 1 7 7 p h i l i p sj n ，h u p p a t zj l ，zn a t u r f o r s c h ，1 9 8 7 ，4 2 c ，6 7 4 8 p h i l i p sj n ，h u p p a t zj l ，zn a t u r f o r s c h ，1 9 8 7 ，4 2 c ，6 7 9 9 p h i l i p sj n ，h u p p a t zj l ，zn a t u r f o r s c h ，1 9 8 7 ，4 2 c ，6 8 4 1 0 d e i s e n h o r f e rj ，m i c h e lh ，s c i e n c e ，1 9 8 9 ，2 4 5 11 s i n n i n gi ，t i b s ，1 9 9 2 ，1 7 1 2 b o w y e r j ，h i l t o nm ，w h i t e l e g g ej ，zn a t u r f o r s c h ，1 9 9 0 ，4 5 c ，3 7 9 6 南开大学硕士论文 1 3 v e r m a s s w ，f j ，r e n g e rg ，zn a t u r f o r s c h ，1 9 8 4 ，3 9 c ，3 6 8 1 4 c h e u e r m a n nh ，f i s c ha ，a f r i c a np a t e n t ，6 8 ，0 5 8 1 7 ，1 9 6 9 ， 1 5 s c h e u e r m a n n h ，f i s c h a ，f r e n c h p a t e n t ，1 ，5 7 9 ，9 0 2 ，1 9 6 9 1 6 f i s h c h e r a ，g e t p a t e n t , ，l ，9 5 0 ，6 0 1 ，1 9 7 1 1 7 + h u p p a t zj l ，p h i l i p sj n ，r a t t i a g a nb m ，a g r i c ，b i 0 1 c h e m ，1 9 8 1 ，4 5 ，2 7 6 9 1 8 m c f a d d e nh g ，p h i l i p sj n ，zn a t u r f o r s c h ，1 9 9 0 , 4 5 c ，1 9 6 1 9 ，p h i l i p sj n ，h u p p a t zj l ，a g r i c b i 0 1 c h e m ，1 9 8 4 ，4 8 ，5 1 2 0 。p h i l i p sj ，n ，h u p p a t z j 。l ，a g r i c + b i 0 1 c h e m ，1 9 8 4 ，4 8 ，5 5 2 1 h u p p a t zj l ，w e e d s c i ，1 9 9 6 ，4 4 ，7 4 3 - 7 4 8 2 2 m a c k a ys pa n do m a l i e y ，zn a t u r f o r s c h ，1 9 9 3 ，4 8 c ，7 7 3 - 7 8 1 2 3 m a e d a y s ea n d 0 m a l l e y ，zn a t u r f o r s c h ，1 9 9 3 ，4 8 c ，7 8 2 7 8 7 2 4 b a n h a mw e n d yk ，h u p p a t zj o h nl a n dp h i l l i p sj o h nn zn a t u 咖r s c h ，1 9 9 3 ， 4 8 c ( 3 4 ) ，13 6 - 9 2 5 h u p p a t z j l a n dm c f a d d e nh q ，zn a t u r f o r s c h ，1 9 9 3 ，4 8 c ( 3 4 ) ，1 0 - 5 2 6 刘华银，谭惠芬署杨华铮，蔚学掌发纪学笋怒2 0 0 0 ，2 1 ，1 8 5 5 1 8 5 7 。 2 7 h u p p a l zj l ，m c f a d d e nh g ，乙n 西a t u r f o r s c h ，1 9 9 0 ，4 5 c ，3 3 6 2 8 刘华银，沙印林，陆荣键，等。群学斌报，1 9 9 8 ，4 3 ( 4 ) ，3 9 7 4 0 1 2 9 王大翔，柏再苏，新欲劳丛微j ，中国化工学会农药专业委员会，1 9 9 7 3 0 赵毅刚，刘昕，黄润秋等，农药笋学攒，1 9 9 6 ，1 ( 1 ) ，9 3 - 9 5 i ? 嘻慢老。南开大学硕士论文2 0 0 0 j 3 2 刘昕、黄润秋，程慕如，等。席等笋越纪学学掼，1 9 9 9 ，2 0 。1 4 0 4 1 4 0 8 3 j 黄澜秋，程慕如，刘昕，等。尹冒号张l ，2 4 6 ，4 7 4 ，1 9 9 9 3 4 孙会凯，甫岁瓒学砑士诠更，2 0 0 2 弧i 赢班襄。南开大学蹲磺究生毕业论文，1 9 9 8 3 6 9 嘈7 a - 百私垒书化学卷，1 9 4 页 3 7 ( a ) n a k a g a w ay ，s m a g 啦eq ，k u g i m i y a8 ，e t4 1 ，p e s t i c s e t 1 9 9 9 ，5 5 ，9 0 9 ； f b ) s i m i o n e s c ucr ，l i x a n d mt a t i a n a ，s c u t a r ud ，v a t am ，o r g a n o m e t c h e m ，1 9 8 5 ，2 9 2 ，2 6 9 ； r c ) ，r i c h a r de b o z a k 嬲3 ，3 2 2 ，7 9 3 ，1 9 6 7 ； c d ) m o l i n a p ，t a r r a g aa ，l a p e zj l ，m a r t i n e zj , c ，jo r g a n o m e t c h e m ，1 9 9 9 1 7 南开太学硕士论文 5 8 4 1 4 7 ( e ) t o ps ，t a n gj ，v e s s i e r e sa ，c a r r e zd ，p r o r o tc ，j a o u e ng ，jc h e m s o c c h e m c o m m u n ，1 9 9 6 ，9 5 5 ； ( f ) m o t o h a s h in ，m e y e rr ，g o l l a p u d is r ，b h a t t i p r o l uk r ，o r g a