肾上腺素受体激动药与阻

,肾上腺素受体激动药AdrenoceptorAgonists,主讲教师：任杰常州大学制药教研室,Outline,传出神经系统药理概论胆碱受体激动药和抗胆碱酶药胆碱受体阻断药肾上腺素受体激动药肾上腺素受体阻断药,Part1构效关系及分类Part2、受体激动药Part3受体激动药Part4受体激动药,Part1构效关系及分类,肾上腺素受体激动药能与肾上腺素受体结合并激动受体，产生与肾上腺素相似的作用，故又称为拟肾上腺素药，旧称拟交感胺类。,冰毒：甲基苯丙胺，又称去氧麻黄碱，可由麻黄碱改造而得。最早由日本人发明。其丸剂又有“大力丸”之称。外观似冰，故俗称冰毒。,吸毒新方式：大量喝含有麻黄的中药止咳糖浆或含有可待因的西药止咳糖浆,摇头丸：亚甲基双氧甲基苯丙胺（MDMA)，为甲基苯丙胺的衍生物。,一、构效关系,肾上腺素受体激动药的基本化学结构为-苯乙胺,苯环碳链氨基,-苯乙胺,按其化学结构分类：儿茶酚胺类(CA)（苯环的3、4位碳原子上带有羟基）去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺非儿茶酚胺类（其苯环3、4位上的羟基发生变化）间羟胺、麻黄碱、去氧肾上腺素(新福林)、甲氧明,NA、AD、DA、ISO去甲上腺素、肾上腺素、多巴胺、异丙肾上腺素,苯环：儿茶酚胺的结构(苯环3，4位都有羟基)与药物作用强度及作用时间有关。,COMT：儿茶酚氧位甲基转移酶MAO:单胺氧化酶,儿茶酚胺药物：作用强(外周强,中枢弱)，维持时间短(易被COMT灭活)；非儿茶酚胺药物：作用弱(外周弱,中枢加强)，维持时间长(不易被COMT灭活)。,化学结构与药代学和药效学的关系,口服不能产生吸收作用；不易通过血脑屏障作用维持时间短，易被COMT灭活。,氨基：氨基上氢原子如被取代,则药物对、受体选择性将发生变化。取代基团增大,对受体的作用逐渐减弱,受体作用却逐渐加强。,COMT：儿茶酚氧位甲基转移酶MAO:单胺氧化酶,碳链:碳原子上的氢如被甲基取代,可阻碍MAO的氧化,作用时间延长,易被神经末梢摄取,并促进递质释放,同时外周作用减弱,中枢作用加强,如间羟胺、麻黄碱。,按对受体亚型选择性分：,-R激动药去甲肾上腺素、间羟胺、去氧肾上腺素等,-R受体激动药肾上腺素、多巴胺、麻黄碱-R激动药异丙肾上腺素、多巴酚丁胺,刺激交感神经，引起“心、平、眼、腺、其”的变化，有利于适应机体环境的急骤变化,去甲肾上腺素肾上腺素异丙肾上腺素,Part2、受体激动药,肾上腺素（Adrenaline，AD;epinephrine,E）,肾上腺髓质：Ad80%，NA20%髓质的嗜铬细胞分泌，NA苯乙胺-N-甲基转移酶AD药用AD为家畜肾上腺髓质提取或人工合成品。,体内过程,Adr的化学性质不稳定，遇光易分解，口服后在碱性肠液及肠粘膜和肝内破坏，吸收很少，不能达到有效血药浓度。皮下注射因能收缩血管，故吸收缓慢,常用。肌内注射的吸收远较皮下注射为快。,体内过程,肾上腺素(AD)的半衰期仅10分钟，故作用短，肌内注射作用仅维持1030min，故心脏骤停时隔35分钟重复应用一次，同时采用心脏挤压等，直至恢复心跳。（过敏性休克隔510分钟可重复1次）但因心肌耗氧量增加，外周血管收缩，外周阻力增高整体情况下心输出量可能下降。故肾上腺素不用于心衰的治疗。（心衰是因为心肌收缩力或舒张功能障碍导致心输出量下降）,激动受体和受体，作用广泛而复杂（直接/间接）。1.心脏（1、1、2）激动1-R(心肌、窦房结和传导系统的1-R)心肌收缩力,心输出量,房室传导，心率,心肌耗氧量激动2-R心率;冠状动脉舒张，改善心肌的血液供应，且作用迅速，是一个强效的心脏兴奋药。心脏极少数受体忽略不计。,药理作用,有利：增加每搏、分心输出量，起效迅速而强烈。不利：提高心肌代谢，使心肌氧耗量增加；心肌兴奋性提高，如剂量大或静脉注射快，可引起心律失常，出现期前收缩，甚至引起心室纤颤。,激动1受体,皮肤和粘膜(强烈)、肠系膜、肾血管收缩(显著)激动2受体，骨骼肌、冠脉扩张。而对脑及肺血管收缩作用甚弱,有时因BP这些血管反而表现为被动扩张。,药理作用,2.血管,激动1、2受体。主要作用于小动脉和毛细血管前括约肌，产生强大收缩作用，而对静脉和大动脉收缩作用较弱,这可能和血管上的受体分布差异有关。,(受体占优势),(2受体占优势),注:2-R对低剂量AD更为敏感.1-R对高剂量AD更为敏感,小剂量(2-R)：收缩压：心脏兴奋，心输出量增加。舒张压不变或:骨骼肌血管扩张，抵消或超过皮肤粘膜血管收缩脉压差变大。大剂量(1-R)：1作用占优势收缩压、舒张压脉压差变小，这是因为皮肤粘膜-肠系膜肾脏血管收缩超过骨骼肌血管扩张。AD的升压作用翻转:先给于受体阻断药,AD的升压作用被翻转为降压作用-双相反应.(受体被阻断后,仅表现受体激动的效应)（AD的后扩张效应：当AD浓度降至低浓度时体现受体的作用，降压）,3.血压,受剂量的影响,2对低剂量AD更为敏感,4.平滑肌：主要取决于器官组织上的肾上腺素受体的类型。激动2受体，使2受体占优势的支气管、胃肠道、膀胱和子宫平滑肌收缩减弱，张力降低；支气管：激动2受体，支气管平滑肌松弛，特别当支气管平滑肌处于痉挛状态时，发挥强大的解痉作用;尚可抑制组织和肥大细胞释放过敏反应物质;激动1受体，使支气管粘膜血管收缩，减轻充血水肿。激动眼睛瞳孔开大肌上的1受体,使平滑肌收缩,瞳孔散大,5.血糖：激动受体，促进糖原分解和糖异生；降低外周组织对葡萄糖的摄取；抑制胰岛释放；血糖升高。此外，尚能激活甘油三酯酶，使脂质代谢加强，血中游离脂肪酸含量升高，组织耗氧量明显增加6.中枢神经系统：不通过血脑屏障，影响小，大剂量时出现兴奋症状,1.心脏聚停-首选药因溺水、中枢抑制药物中毒、麻醉和手术意外、急性传染病和心脏传导阻滞等引起的心脏骤停，在进行心脏按摩、人工呼吸和纠正酸中毒等措施的同时，可应用Adr作心室内注射，具有起搏作用。必须指出，治疗电击或卤素类全麻药意外引起心脏骤停时常伴有或诱发心室纤颤，故应配合使用除颤器、起搏器及利多卡因等抗心律失常药物。心室内注射三联针：NA+AD+ISO，皆心脏兴奋药，易引起心律失常新心三联针：AD1mg+利多卡因50mg+阿托品1mg，效果好。,临床应用多为紧急使用,2.过敏性休克：AD首选过敏性休克：BP；支气管收缩,粘膜水肿,过敏介质释放呼吸困难。AD：激动1、1受体，BP，同时消除粘膜水肿；激动2受体，支气管扩张；抑制过敏介质释放，呼吸困难改善。休克：是一种有效循环血量锐减，全身微循环障碍引起的重要器官（脑、心、肺、肾、肝）严重缺血缺氧的综合征。典型表现：面色苍白、四肢湿冷、血压降低、脉搏微弱、神智模糊。,临床应用,用量：0.51mg，肌注。有静脉通道者要首选静注，尤其是严重者。隔510分钟可重复1次（过量致血压升高可用适量的酚妥拉明来降压）,过敏反应（如过敏性休克等）三无关：A.与引起过敏反应的药物的药理作用无关B.与用药剂量无关C.与用药途径无关三一样：A.发病机理一样B.临床表现一样C.抢救措施一样：均首选Ad等,3.支气管哮喘原发性支气管哮喘急性发作禁用于心源性支气管哮喘。（原发性者若发展至肺心病时也禁用）(氨茶碱：可用于原发性支气管哮喘及心源性支气管哮喘）,4.局部应用（与局麻药配伍或局部止血）目的：收缩血管，减少局麻药吸收，延长局麻作用时间，减少局麻药吸收中毒。局麻药中AD的浓度为1:25000(一次用量不超过0.3mg)或者鼻黏膜、牙龈止血(较少)-用于拔牙出血不止（0.1%的纱布或棉球）5.治疗青光眼（极少）高血压等患者、肢端部位手术时局麻药中禁止加入肾上腺素（普鲁卡因肾上腺素注射液：亦需皮试）主要通过促进房水流出而降低眼内压。主要用于开角型青光眼。剂型有：1AD、2AD滴眼液地匹福林滴眼液：地匹福林是AD的前药，滴眼后易进入眼内，迅速水解成AD发挥作用，不良反应较直接应用AD少。,不良反应心悸、烦躁、头痛、血压升高、剂量大引起血压剧升又发生脑溢血的危险，故老年人慎用。大剂量可引起心律失常，心室颤动。禁用于心、脑血管疾病患者(器质性心脏病、高血压、冠心病、脑血管硬化)，糖尿病及甲亢患者。（出现过敏性休克时：上述禁忌证暂时不考虑。但注意肾上腺素的用量。注意监测血压等）,肾上腺素歌诀：肾上强心促代谢缩舒血管扩气管血压改变随剂量心衰不用耗氧多心脏骤停是首选过敏休克也首选哮喘止血局麻延,麻黄碱(ephedrine)是从中药麻黄中提得的生物碱。药用麻黄碱为人工合成的盐酸盐。麻黄碱化学性质稳定，在消化道中不易破坏，口服易吸收，药理作用较持久。药理作用及机制1.直接激动1、2、1、2受体。2.间接促进神经末梢释放NA。,麻黄碱(ephedrine),药理作用特点(与Ad比较）：1.化学性质稳定,口服有效。2.对心脏、血管、血压及支气管平滑肌的作用弱、慢、持久（维持36h)。3.易通过BBB,中枢兴奋作用明显,表现为精神兴奋,不安和失眠。4.快速耐受性,与受体饱和及递质耗竭有关。,1.对心血管和支气管的作用与AD相似,但起效慢,作用弱而持久.2.对中枢神经系统的兴奋作用较AD强.,临床应用,1.防治低血压状态硬膜外和蛛网膜下腔麻醉所引起的低血压2.鼻塞用药（长期应用可致鼻粘膜萎缩）消除鼻粘膜充血引起的鼻塞。0.51%溶液滴鼻。3.防治轻度支气管哮喘。对重症急性发作明显无效。不同于AD4.缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤粘膜症状。,不良反应和禁忌症1.中枢兴奋作用，可引起病人焦虑、失眠和精神不安。晚间服用可加服镇静催眠药预防之。2.短期内反复应用麻黄碱,药理作用渐减,引起快速耐受性。3.长期服用可致高血压（长期应用可用氨茶碱）。4.高血压病、动脉硬化症、甲状腺机能亢进及冠心病病人均应慎用或禁用。,多巴胺(dopamine,DA),DA系去甲肾上腺素的前体,药用DA为人工合成品。化学性质不稳定,口服无效。临床均采用静脉滴注给药。外源性DA不易通过血脑屏障，故对中枢神经系统无作用。作用时间短暂。,-DA受体激动药,药理作用,激动1、1及DA受体;与药物浓度量相关；,1血管和血压在低浓度时即可激动肾脏、肠系膜和冠脉上的DA受体，使血管扩张，血管阻力降低治疗剂量DA激动血管受体，使皮肤粘膜血管收缩，血压升高；故对血管总外周阻力几无影响。大剂量DA可引起受体激动占优势，显著地收缩血管和兴奋心脏，使外周阻力升高，血压明显上升。2心脏高浓度DA激动心脏1受体，并能促进肾上腺素能神经末梢释放NA，使心收缩力增强，心输出量增加，心率加速。DA的上述作用和诱发心律失常作用均较Adr和异丙肾上腺素为弱。,3.肾脏,激动DA受体,(1)低浓度时：肾、肠系膜及冠状血管扩张，由于DA激动D1受体而激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP含量增加而引起血管扩张。扩张肾血管，血流量增加，肾小球滤过增加，尿量增加，肾功能改善。激动肾小管D1受体，排Na+利尿。,(2)大剂量：肾血管明显收缩？,临床应用1.理想的抗休克药。最常用（早晚期均可）兴奋心脏，组织灌流量增加；肾血管扩张，肾血流量增加，因作用时间短，需静脉连续滴注给药，开始滴注速度为25ug/kg/min。用药前必需补足血容量。2.急性肾功能衰竭（与利尿药合用）及急性心功能不全(心衰）。,不良反应较少剂量过大或滴注过快可出现心律失常等，甚至肾功能下降（不能肌注、静注）,各种休克,严重者用：多巴胺间羟胺剂量比为2:1如常用的三种组方：A、20mg:10mgB、40mg:20mgC、60mg:30mg加入250mlGS中静脉滴注，速度2040滴/min.视血压情况调整滴速。小儿：剂量、速度要适当调整,多巴胺歌诀：兴奋心脏血压高缩舒血管护肾好激动多巴胺受体心脏等血多利尿用于休克心肾衰不良反应轻而少,Part2受体激动药,体内过程本品口服不吸收，在碱性肠液中易破坏；不宜皮下（吸收少）及肌肉注射（局部组织坏死）；也不宜静脉注射（消除快，作用时间短）；一般采用静脉滴注给药。,去甲肾上腺素(noradrenaline,NA;norepinephrine,NE),药理作用对受体具有强大的激动作用对1受体激动作用较弱对2受体无作用激动突触前膜2受体，负反馈抑制NA的释放。,1.血管激动血管1受体,使血管收缩,主要是小动脉、小静脉血管收缩。血管收缩强度顺序是：皮肤、粘膜血管肾脏血管脑、肝、肠系膜血管骨骼肌血管,冠状血管舒张，血流量增加,2.心脏激动心脏1受体，心肌收缩力加强，心率加快，传导加快,心输出量增加。大剂量可引起心率失常。3.血压小剂量NA兴奋心脏，收缩压升高，血管收缩不明显，舒张压不变，脉压差变大。大剂量收缩压和舒张压升高，脉压差变小。,整体情况，外周阻力增加，BP升高，反射性兴奋迷走神经，心率反射性减慢，输出量降低。,临床应用1.早期神经源性休克（中、晚期不用）不占主要地位A、血管阻力增加B、增加心肌耗氧量2.药物中毒性低血压，特别是氯丙嗪引起的体位性低血压。（氯丙嗪受体阻断剂）3.上消化道出血：1-3mg适当稀释后口服（一般用冷的生理盐水稀释）,间羟胺,不良反应1.局部组织缺血坏死（热敷，酚妥拉明局部注射）NA长时间静脉滴注，浓度过高或药液外漏时，可使注射部位局部血管剧烈收缩，甚至缺血坏死。（护理技巧：建立静脉通道后，液体中再加入NA，以防NA外漏）2.急性肾功能衰竭用药量过大，时间过长，则可引起血管特别是肾血管剧烈收缩，可致肾脏损伤，产生少尿、尿闭和急性肾功衰竭。,禁忌证禁用于高血压、动脉硬化症、器质性心脏病及少尿、无尿、重度休克患者禁与碱性药物配伍。,间羟胺(metaraminol,aramine),作用机制：直接：激动受体，对1较弱间接：置换促进神经末梢释放NE,作为NE的代用品，用于抗休克,快速耐受性,与NE比较，优点：1.不易被MAO分解，作用时间较长2.对肾血管收缩较弱，较少引起尿少、尿闭3.对心脏兴奋较弱，很少引起心律失常4.可肌肉注射5.可产生快速耐受性,弱而持久,去甲肾上腺素、间羟胺歌诀：去甲普遍缩血管血压升高反扩冠心率加快传导速早期神经源休克药物中毒低血压稀释口服治呕血间羟胺作用较久常作去甲代用品,Part3受体受体激动药,异丙肾上腺素(isoprenaline,ISO)药用为人工合成品体内过程1.口服吸收无效，口服后在肠粘膜与硫酸基结合而失活。2.气雾剂吸入给药，吸收较快。3.舌下给药，舌下静脉丛吸收,血管扩张,吸收快。4.静脉滴注给药，因不被MAO所代谢，作用时间较长。,作用机制激动激动受体，对1、2受体无选择性，强度相等；对受体无作用。,1.心脏:激动1受体，其作用比NA、AD强。2.血管:激动骨骼肌血管2受体，血管扩张；冠状血管扩张，血流量增加。3.血压:兴奋心脏，收缩压升高；骨骼肌血管，舒张压下降，总体反应为血压下降。4.激动支气管平滑肌2受体，支气管舒张；抑制过敏介质释放。,药理作用,临床应用1.支气管哮喘，用于控制原发性支气管哮喘急性发作，舌下或气雾给药。常用快速耐受性。2.房室传导阻滞,治疗、度房室传导阻滞，舌下或静脉滴注给药。3.心脏聚停，比AD作用强，心室内注射。4.感染性休克，应补足血容易（扩张血管，改善微循环）。,不良反应1.心悸、头晕。2.心律失常，严重时心动过速，甚至心室颤动，死亡。（因有耐受性，吸入量逐步增大）3.久用易耐药、猝死。4.观察血压下降。禁用于冠心病，心肌炎及甲亢。,异丙肾上腺素歌诀：异丙能激动12兴奋心脏扩血管舒张气管促代谢心脏骤停与阻滞感染休克先补液喷雾控制急哮喘心悸头晕较常见,多巴酚丁胺(dobutamine)药用为人工合成品，口服无效，静脉给药。右旋体：阻断1受体，激动受体。多巴酚丁胺消旋体左旋体：激动1受体，对受体激动作用弱。,作用机制：选择性激动1受体，为1受体激动药，加强心收缩力和增加心输出量。对2受体作用很弱，对1受体几无作用。与ISO比较，多巴酚丁胺正性肌力作用较正性频率作用明显，不增加心肌氧耗和心动过速。,临床应用1.心力衰竭：由于心脏手术或心肌梗塞引起的心力衰竭。特点是选择性激动1受体，增加心收缩力和心输出量，改善心脏泵功能的同时，很少影响心率和心肌氧耗增加。这是多巴酚丁胺治疗心力衰竭的主要依据。ISO不能用于心力衰竭,2.抗休克其疗效优于ISO,且较安全。,不良反应可引起血压升高、心悸、头痛、气短等不良反应。剂量过大时，偶可引起心律失常和增加心肌氧耗。,给家犬静注NA后的血压曲线（只升不降）,1、1型效应,无2型效应,返回,给家犬静注AD后的血压曲线（先大升后小降）,1、1型效应,2型效应,返回,给家犬静注Iso后的血压曲线（先小升后大降）,1型效应,2型效应,返回,小结：1.去甲肾上腺素应用早期神经源性休克及药物中毒引起的低血压2.去甲肾上腺素最严重、最常见的不良反应是急性肾功能衰竭3.间羟胺升压弱而持久。优点是能肌注给药。4.肾上腺素：二首选（心跳骤停、过敏性休克）。禁用于心源性支气管哮喘等。,5.多巴胺是比较理想的抗休克药物（1）激动1、1受体，使血管收缩，心肌收缩力加强，心排出量增加，血压升高，而且升压较平稳。（2）有护肾作用：能舒张肾血管，而且排钠利尿，有利于代射产物排出。不易导致肾功衰。（3）能纠正急性心衰：抢救心源性休克或其他类型休克出现的急性心衰（4）不良反应较轻。故多巴胺可用于各种休克及各个阶段。,6.麻黄碱：中枢兴奋作用较显著。易产生快速耐受性7.异丙肾上腺素易产生耐受性。加大剂量易产生心律失常，可致死。8.多巴酚丁胺尤其适用于心率缓慢型心衰9.去氧肾上腺素作为快速短效的扩瞳药用于眼底检查,思考题1、肾上腺素为什么首选用于过敏性休克？2、肾上腺素药理作用、临床用途、不良反应和禁忌证有哪些？3、多巴胺的药理作用有哪些？主要临床用途有哪些？4、间羟胺主要临床用途有哪些？5、氯丙嗪引起的低血压用什麽药物治疗，为什么不宜用肾上腺素？6、肾上腺素、异丙肾上腺素、麻黄碱治疗支气管哮喘的临床特点是什麽？7、肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺治疗休克的临床特点？8、临床上为什么用间羟胺代替，用于各种休克早期？9、试述儿茶酚胺类药物对血压的影响？,肾上腺素受体阻断药,第一节受体阻断药,受体阻断药能选择性与受体结合，阻断递质或受体激动药与受体的表现结合，拮抗它们对受体的兴奋作用，而产生抗肾上腺素的作用，表现为动静脉血管扩张，外周阻力降低，血压下降。,肾上腺素作用的翻转(adrenalinereversal)受体被阻断后，AD升压作用翻转为降压作用。,1、2受体阻断药酚妥拉明（短效，竞争性）、苄酚明（长效）受体阻断药1受体阻断药哌唑嗪，为降压药2受体阻断药育亨宾，为科研工具药,酚妥拉明(phentolamine，立其丁regitine)非共价键结合，结合力弱，易于解离，作用时间短【作用机制】竞争性阻断1和2受体【药理作用】1.心血管系统,血管扩张血压下降外周阻力降低HR加快。与阻断突触前膜2受体和反射性兴奋交感神经有关（增加）,2.其它拟胆碱和组胺样作用胃肠道张力增加，活动增加，胃酸分泌增加，皮肤潮红,1.外周血管痉挛性疾病-首选肢端动脉痉挛的雷诺氏综合征、手足发绀、血栓闭塞性脉管炎2.拮抗静滴NA药液外漏所致的组织坏死3.治疗休克补充血容量4.嗜铬细胞瘤的诊断和治疗，缓解嗜铬细胞瘤高血压症状5.CHF：心肌梗塞和心衰,心衰,交感张力增加,肺充血、水肿,【用途】,辅助用药，不能替代强心药,【不良反应】胃肠道症状、胃酸过多、诱发溃疡心动过速和体位性低血压。,妥拉唑林(tolazoline),药理作用略弱，拟胆碱抗组胺作用较强。临床应用外周血管痉挛性疾病不良反应发生率高。,酚苄明(phenoxybenzamine),口服吸收差，常采用缓慢静脉注射给药。脂溶性高，主要分布于脂肪组织中，缓慢释放。用药一次，可以维持3-4天与受体结合比较牢固，舒张血管作用强大持久，长效阻断心率加快：血管扩张反射；阻突触前2受体,共价键结合，结合牢固，不易解离，作用时间长,临床应用外周血管痉挛性疾病,优于酚妥拉明感染性休克，效果不如酚妥拉明嗜铬细胞瘤引起的高血压。,体位性低血压，心动过速口服有消化道症状中枢抑制,不良反应,哌唑嗪(prazosin)1受体阻断药，不阻断2受体，对心率影响小。见抗高血压药物。,受体阻断作用,第二节受体阻断药,【药理作用】,心血管系统抑制心脏，反射性收缩血管支气管平滑肌收缩支气管代谢抑制脂肪分解肾素抑制肾素释放,内在拟交感活性（ISA）膜稳定作用其它：抑制血小板聚集，减少房水形成。,【药理作用】1.受体阻断作用(1)心血管系统心脏心率减慢，收缩力减弱，心输出量减少，心肌耗氧量下降，传导减慢血管收缩（反射性兴奋交感神经）肝、肾、骨骼