（有机化学专业论文）中心手性诱导的新型轴手性双膦配体的设计、合成及应用研究.pdf

硕士学位论文 m a s t e 袋st h e s l s 摘要 轴手性的双瞵配体广泛应用子不对称催化，特别是不对称催化氢化。然而，在 大多数手性双瞵配体的合成过程中，总受到手性拆分的影响。因为采用手性转移的 方法来合成新配体的整个合成过程可以避免拆分，所以这个方法显得重要。 本文以便宣易得的原料，遥过中心手性，诱导出在4 ，霹位有取代基的辘手性双 瞵配体。在钌催化氢化p 一芳基酮酸酯时，表现出好的催化效果。对选定的底物，配 体有好的反应性、好的对映选择性。与b 玳a p 相比，在铑催化氢化旷脱氢氨基酸衍 生物时，该配体表现逛更好的对映选择性。 主要研究内容如下： l 合成了一种新的手性联苯双瞵配体。配体的整个合成过程不需拆分。 2 考察了影响p 一芳基酮酸酯类催化氢化对映选择性的因素，确定了一芳基酮酸 酯类镁佬氢化的最佳条件。 关键词：不对称氢化；双瞵配体；p 。酮酸酯；伐一脱氢氨基酸衍生物 a b s t r a c t c h i 】融b i s p h o s p h i n el i g a n d sa r e 丽d e l yl l s e di n 嬲y d m e t i cc a t a l y s i s ，e s p e c i a l l yi n t 1 1 ea r e ao f 嬲舯e t r i ch y d r o g e 删o nr e 枷。璐h o w e v e r t e d i o u s 聆s o l u t i o np r o c e d u r e a l w a y sp u z z ：l e s 也es ：) ，n t h e s i so fn 1 瑚【yc h i r a lp h o s p h i n el i g a n d s ：i ti so fg r e a ti n 驴r t a n c e t od e v e l o pn o v e lc 垴mb i s p h o s p 址l i g 锄d st l l r o u g hc h i | m i 哆饷n s f o m i a t i o 玛碱c h m i g h ta v o i d 也er e s o l u t i o np r o c e d u r e 珊s 恤s i sm a i l l l yc o n 切i n s 也e 平i m e s i so fn 0 v e l4 ，4 一s u b s t i t u t e dc 1 1 i r a ja 】【i a l l y b i s p h o s p h i n el i g a n d si n d u c e db yc e n 臼mc h i r a l i 锣的me 舔i l yo b t 置硫d ，c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l es t a n i n gm t e r i a l s ，t h ce 晚c t i v e n e s so f 缸sn e wc h i r a ll i g 雒d 、懈d e m o 蚓m l 甜 b yr u - c a t a l y z e d 舔) ，i m n e t r i ch y d l 0 9 e n a t i o no fc h a l l l e n g i i l gp a r y l 文l b s t i 删p - k e t o e s t e r s e x c e l l e n t 删v 埘a n dl l i g he 彻n t i o s e l c e t i v i 锣w e r eo b t 面i l c df o rm et e 咖ds u b s 缸t e s ，i h cl i g a n da l s 0s h o w e d9 0 0 de 舳n t i o s e l e c t i v 时i nr h c a t a l y z e dh y d r o g e n a t i o no fs o l e 0 【叫d e h y d 均a m i l l oa c i dd e r i v a t i v e sc o m p a r i i 玛谢廿1 廿1 er e s u l t so b t a i l l e db yb 玳a p - 1 1 1 e m a 匣nr e s e a r c hw o r k 、a ss u m m a i i z e da sf 0 u o w ： 1c 1 l i 】mb i s p h o s p l l i n cl i g 锄dw 嬲d e s i 印e da i l ds y n t h e s i z e d ，t h ci 础dp r o c l u d e d t l l et e d i o u sr e s o l u t i o np r o c e d l l r e ：su s u a l l yr e q u i r e df o rp r 印a r 洫ge n 枷o m 商c a l l yp u r e d i i ) h o s p 址l i g 锄d s 2n er e a c t i o nc o n d i t i o n so f 廿l e 船y n 衄e 仃i ch y d r o g e n 撕o no fp - k e t o e s t e r s 聊i r e o p t i m i z e d ，t l l ef 诎o r so fe n a n t i o s e l e 嘶v i 够i i la s y m m 砌ch y d r o g e n a t i o nr e a c t i o nw e r e i i e s t i g a l 【c d k 咚啊o r d ：嬲y n l l l l e t r i ch y d r o g e n a l i o n ；b i p h o s p 址n el i g a i l d ；p k e t o e 妣r ；0 【d e h y d r o 础 a c i dd e r i v a t i v e 华中师范大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，独立进行研究工作 所取得的研究成果。除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或 集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在 文中以明确方式标明。本声明的法律结果由本人承担。 作者签名：搬奋日期：”，g 年( - 月垆日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权 保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借 阅。本人授权华中师范大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进 行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。同时授权 中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到中国学位论文全文数据库，并通 过网络向社会公众提供信息服务。 作者签名：王7 速备 日期：z p 吗年f 月牛日 衲戳糯 嘛彬b 月￥f e i 本人已经认真阅读“c a l i s 高校学位论文全文数据库发布章程”，同意将本人的 学位论文提交“c a l i s 高校学位论文全文数据库 中全文发布，并可按“章程”中的 规定享受相关权益。回意途塞握交后进厦! 旦当生；旦二生；旦三生筮查! 作者签名：到谵备 日期：2 肿( i 年e 月叶日 言：于一 硕士学位论丈 疰a s t e 袋+ st 珏e s l s 第一章文献综述 手性是宇宙间的普遍特性，自然界的很多现象都存在手性n 1 。在生命的产生和 演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱。海螺的螺纹和缠绕植物的缠绕方向 也都是右旋的。删a 双链的螺旋也是右旋的。天然存在的糖是d 构型，氨基酸则 是l 构型。 一对光学活性的对映体除了某些性质( 如旋光) 存在差异外，很多性质都相同， 因而徒往被看作是阉一物质。然而生命体中的分子识别体系却能对两个对映体进行 区分，因此对映体在生物体中的作用也会存在差异。反应停继蕊i d 嘲如 作失一 种镇静剂，曾在五十年代风行一时，但孕妇服用外消旋的反应停后胎儿却发生 了畸变。后来研究认为，只是( p 异构体有致畸作用，而有镇静作用的( 局一异构体 却不致畸。也正因如此，美国f d a 从1 9 9 2 年起要求申报手性药物时对每一种异构 体的律用都要叙述清楚蠲。目前整个药物的市场有4 干多亿美元，其中手性药物以 单一异构体形式销售占2 3 以上，2 0 0 2 年手性药物全球销量达到1 千5 百多亿美元， 占全球药物总销量的1 3 强，而且还呈现不断增长的趋势。 o o o o o n r - ( + ) - t h a l l d o n a i n es 一) 一t h a l l d o m l n e o 除了医药领域，在液晶、农用化学晶、香料等精细化工药品方面，警性原料都 占有缀重要的比饲和地位。手性液晶材料、手性高分子材料具有特殊的理化性能， 而成为制造特殊器件的材料。一个新兴的高新技术产业一手性技术 ( c h i l o t e c l l n o l o g ) ，) 正在悄然兴起嘲。 - l 。l 不对称合成 正是由于手性化合物在医药、农药、香料和有机材料能各领域都有广泛的应用， 以及对光学纯手性化合物的巨大需求，手性化合物的制备已成茭有机合成化学家倾 注极大热情和精力的领域。经过瞪十多年的发展，已经形成了专门的不对称合 成 的学科领域。 手性化合物的获得一般通过以下四种手段： 第一：消旋体的拆分。利用外消旋体在物理、化学或者生物的方面的差异将它 们分离开来，这是最常用也是最经典的方法； 第二：利用天然手性化合物如糖、萜类、氨基酸等作为起始原料或手性辅基进 行不对称合成也是常用的方法； 第三：试剂控制的不对称合成。即利用手性的试剂可以诱导产物的手性，由此 来获得光学活性的产物； 第四：催化的不对称合成。由于催化的不对称合成方是用少量手性催化剂得到 大量的手性化合物，具有环境友好，原子经济等优点，因而它成为最具吸引力和挑 战性的研究方向。这类合成可以分为：酶催化的不对称合成h 3 、有机小分子催化和 有机金属催化的不对称合成。有机金属催化的不对称反应具有条件温和、催化效率 高、易于修饰、可调控性强、选择性高等特点，因而成为近年来化学研究中最热门 的领域之一。1 9 6 6 年，n o z a 虹等用席夫碱铜络合物第一次实现了均相不对称催化 的环丙烷化反应嘲，开辟了金属催化的不对称反应的新天地。此后，金属催化的不 对称反应得到了迅猛的发展，氢化、环氧化、环丙烷化以及异构化反应等各类重要 的有机化学反应都相继发展出高效的有机金属不对称催化体系口m 1 。 1 2 不对称催化氢化 在所有不对称催化的方法中，催化氢化是构建手性化合物的最为有效的方法之 一，通过对潜手性烯( 包括简单烯烃、多取代烯烃和官能团烯类) 、酮( 简单酮、官 能团酮) 或亚胺的还原，可以制备手性氨基酸、手性醇以及手性胺等化合物嘲。在短 短的3 0 年里，这一领域取得了很多重大的突破。具体表现在：催化剂的种类及结 构越来越多样化；反应体系不断的优化完善；底物的适应范围不断扩大；催化效率 得到很大的提高。总的来说，不对称催化氢化反应的优点主要有：1 底物适用范 围广泛；2 高活性，高催化效率；3 高选择性；4 高转化率，方便后处理；5 操 作简便，容易工业化口1 。 在不对称催化氢化反应中，能够达到高反应活性和高对映选择性的关键在于手 性膦配体的结构。因此手性膦配体的开发一直是学术界和工业界所关注的重点研究 领域。 追溯不对称催化氢化反应的历史就是一个手性膦配体的开发历史： 1 9 4 1 年，n a l ( 锄u r a 似1 报道了第一例非均相的不对称氢化。 2 硕士学位论文 萎& a s t e 袋st h e s l s 1 9 6 5 年，晰i k i n s o n 用r h ( p p h 3 ) 3 c l 首次完成了对烯烃的均相催化氢化啪。 1 9 6 8 年，k n o w l e s 和h o m i 嚣1 独立应用手性单齿膦配体替换掉w i 心n s o n 催 纯裁中的p p b 配体，首次实现了均相不对称催化氢化。 p 扯r 二= 一纛大r r = e t8 e e r = c 0 2 hls e e 1 9 7 1 年，l 魄融从酒石酸出发合成了d i o p ，用在r h 催化的脱氢氨基酸氢化， 取得了8 0 的e e 值，这一结果极大地鼓舞了化学家和工业界2 1 。此后不久，鼬l o w l e s 用d 臻怂静配位的薹漶催亿剂实现了卜多巴巾闻体的不对称催纯氢化的工进化生产 n 嬲 o # 黧：删n # 0 0 h _ 三_ 删n 0 0 h h a c h n 人p h a c h n 人p h 1 9 8 0 年，n o y o r i 和他的同事们，经过六年的努力合成了b 玳a p ，最初，n o y o r i 和啾a y a 将b i n a p 的铑络合物应用于q 一脱氢氨基酸酯的氢化反应时，获得了极高 的e e 值，僵这并来萼| 起太大的关注。当它的金属瓢络合物被合成出来并成功用于 不对称催化氢化反应以后，b 删a p 配体的优异催化性能才得以展现。如1 9 8 7 年发 现的b 玳a p 醋酸钉络合物是氢化旷脱氢氨基酸酯、ad 一不饱和羧酸、烯胺类化 合物、烯丙醇的高效催纯剂。这群辟了r u b 脚催化体系，使催化氢化地物拓展 到了羰基化合物，成功实现了手性醇的合成，并与融a g o 合作成功实现了工业化。 1 9 8 8 年报道b 烈肿氯化钌络合物在含第二官能团的羰基氢化中获得了极高的催化 活性和对映选择性。 王9 9 5 年发现b 鬏姐嶝氯化钌的双膦双胺催化荆在筒单酮的健纯氢化巾时获得极 高的对映选择性和倦化活性，转化数可高达2 4 0 万，这是目前最高效的不对称催化 3 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 体系。目前，b 玳a p 在不对称催化反应中的应用不仅仅局限于r h 、r u 等金属催化 反应，它事实上已经成为应用最广的手性配体n 钔。 p p h 2 p p h 2 oo r u ，b i n a p _ - _ _ - _ - - _ _ _ 卜 p h h 2 o h o 9 8 e e 8 8 d e ( r ) 一b l n a p1 1 9 9 0 年至今，以队l p h o s 为代表的数以千计的膦配体被开发出来，大大拓展 了金属r h 、r u 、h l 等的催化氢化体系，扩大了包括烯烃、酮、亚胺等氢化底物的 适用范围。 迄今为止，虽然已出现了数千种的膦配体，但因其催化活性及稳定性的限制， 实际应用于工业化生产的却只有屈指可数的几种而已。并且在大多数配体的催化氢 化反应中，底物适用范围较窄，所以开发高催化活性、高对映选择性、高稳定性、 具有较宽底物适用范围的高效手性膦配体，仍然是充满挑战的重要领域口1 。 1 3 手性联苯类双膦配体的介绍 b 矾a p1 及其衍生物作为一类经典的手性诱导配体己被广泛的应用于各种过渡 金属催化的不对称氢化反应之中，特别是i m 和r u 催化的氢化反应，取得了巨大 的成功n 叭埔1 。联苯类双膦配体与联萘类双膦配体结构相似，同样具有优异的不对称 催化诱导性能，而且比联萘类双膦配体更易于修饰，可引入位阻较大或具有不同电 子效应的基团，以满足对不同底物实现良好催化性能的需要。下面分类对手性联苯 类双膦配体进行介绍。 1 3 16 6 二甲基取代联苯b i p i 皿m p 型手性双膦配体 在联萘配体b 矾a p1 获得成功的启迪之下，s c h 耐dr n 订、f r e y d “8 3 和m i y 嬲h i t a n 9 3 三个研究小组相继研究报道了手性联苯双膦配体2 的合成及催化性能研究， b i p 脏m p2 在r h ( i ) 催化丙烯胺异构化反应以及在r u ( i i ) 催化氢化烯丙醇和p 酮 酸酯反应中具有和b i n a p1 相似的催化性能。类似物3 ，4 也被成功合成，配体2 、 3 和4 的r h ( i ) 络合物被成功应用于n ，n 一二乙基橙花胺的催化氢化反应n 钉。 4 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s p p h 2 p p h 2 p p h 2 p p h 2 n m e 2 4 p p h 2 p p h 2 1 9 9 1 年和1 9 9 2 年，a c l l i 、a 合成并报道了两种6 ，6 一二甲基取代的手性双膦配 体b i m o p5 和m o c b i m o p6 2 ，并将其应用于衣康酸衍生物的不对称氢化。 p p h 2 p c y 2 56 2 0 0 3 年，j p h e 咀s c l l l ( e 、pm o 埘1 和g c 嬲y 等报道了多甲基取代的手性双膦 配体h e x a p 既m p7 和x y l h e x a p 三加p8 的合成和催化性能研究工作，研究了其 r u 络合物对b 一乙酰胺基一旷丁烯酸酯、芳香酮和2 一甲基喹啉的催化氢化性能矧。同 年，他们又报道了手性双膦配体x y l m 眦8 的合成和催化性能研究， ) ( y 1 t e t r a p 既 但8 中p 所连苯均为3 ，5 一二甲基取代，使得其合成可采用一步制备 三芳基膦，然后进行偶联的合成路线嘲。在他们申请的相关专利中以此路线合成了 配体7 、8 、9 和m e o b i m o p1 0 】。 p p h 2 p p h 2 p x y l 2 p x y l 2 m e p x y l 2 p x y l 2 m e p a r 2 p a r 2 a f o m e 7 8 91 0 2 0 0 3 年，t s l n l e 0i n l 锄o t 0 合成了联苯骨架完全甲基化的手性双膦配体o c t a p 瑚三m p 5 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 1 1 及其p 一烷基衍生物1 2 和1 3 ，并在合成过程中采用了一种新膦氧化物还原方法。 o c t a p 髓脚配体1 1 、1 2 和1 3 的i 池络合物被用于催化叶乙酰胺基肉桂酸酯的不对 称氢化矧嘲。 p h 2 p h 2 p r 2 p r 2 1 1 1 2r = c 6 h ”1 3r = e t 1 3 2 6 ，6 ，一二甲氧基取代联苯m e o b i p 瑚e p 型手性双膦配体 1 9 9 1 年，r s c h 血d 等报道了新型手性磷配体m e o b i p h e p1 4 的合成及在n ，n 一 二乙基橙花胺的不对称氢化反应中的应用 2 7 。 悯q 嗍2 。由印k m e o b 口诤1 4 的巧妙结构设计和成功合成为手性双膦配体的研究提供了一 个全新的方向，6 ，6 二甲氧基能提供适当的刚性，使联苯骨架的稳定性进一步增加， 催化活性也大大提高，能用于更多不同的前手性底物不对称催化氢化。m e o b i p 髓p 1 4 成为了继b n a p1 后的又一经典配体，为联苯类手性双膦配体的研究开辟了更 广阔的领域。 1 9 9 5 年至2 0 0 0 年，s c h n l i dr 等申请了多项专利，同时发表了相关的文章，报 道了具有不同取代基的m e o b p 髓p 类双膦配体1 5 3 8 的合成和应用 尸删3 n 乜2 1 嘲跚。s c l 曲i d 及其合作者为联苯类手性双膦配体的研究作出了巨大贡 献，建立了庞大的手性双膦配体库，并在此过程中研究了多种手性双膦配体的合成 方法，进行了大量的不对称氢化反应研究并取得了丰富的实验数据，为今后的研究 提供了宝贵的财富。 6 一 r 2 r 2 15r 1 = h ，r 2 = h ，r 3 = p h 1 6r 1 ：m e o ，r 2 = h ，r 3 = p h 1 7r 1 = m e 0 ，r 2 = m e o ，r 3 = p h 18r 1 ：m e o ，r 2 = m e o ，r 3 ：3 。4 ，5 一( m e o ) 3 p h 19r 1 ：h r z = h 。r 3 = p - a n i s y i 2 0r 1 = h r z = h ，r 3 = 0 一a n i s y l 2 1r 1 ：h ，r 2 = h ，r 3 = 3 ，4 5 一( m e o ) 3 p h 2 2rl = h r z = h ，r 3 2 p n m e ，p h 2 3r 1 = h ，r z = h ，r 3 = 3 ，5 一( c f 3 ) 2 p h 2 4r i - h r 2 = h ，r j = p t o l 2 5r 1 = h r z = h 。r 3 = 3 ，5 一x y l y i 2 6r 1 = h r z = h ，r 3 = 3 ，5 ( t b u ) ，p h p p n 2 2 7r 1 ：h 。r 2 = h ，r 3 = 3 5 ( i p r ) 2 p h p p h 2 2 8r 1 = h 。r 2 = h ，r 3 = 3 ，5 一( s i m e 3 ) 2 p h 2 9r 1 = h 。r z = h 。r 3 = a f u r y i 3 0r 1 = h 。r z = h r 3 = a t h i e n y l 3 1r 1 = h r z = h 。r 3 = a b e n z o t h i o p h e n e 3 2r 1 = h ，r z ：h 。r 3 ：3 。5 ( m e ) ，4 一n m e 2 p h 3 3r 1 = h 。r z ：h ，r 3 = 3 。5 ( t b u ) ，- 4 一m e o p h 3 4r 1 - h 。r z = h ，r 3 = 3 ，5 ( - p n ，4 m e o p h 3 5r 1 = h r z ：h 。r j = 3 。5 一e t ，一p h 3 6r 1 = h ，r 2 = h 。r 3 = 3 。4 ，5 一( p r ) ，一p h 3 7r 1 = h 。r z = h 。r 3 = 2 一m e o n a p h t h y i 3 8r 1 ：h ，r z = h 。r j = d s u i f o n i c - p h 不同取代的m e o b i p h e p 类配体的成功合成，为不对称催化研究工作提供了巨 大的便利，至此众多学者将各种m e o b p 髓p 类手性双膦配体广泛地应用于多种不 对称催化反应，为不对称催化的发展注入了丰富的内容。 m e o b i p 玎强2 7 被广泛应用的同时，也常与b i n a p1 一起被用于新配体催化 性能的对照参比。r s c l l m i d 合成的众多配体中，t o l 州e o b i p h e p3 6 和 x y l - m e o b i p 眦p3 7 ，在多种催化反应中表现出了比m e o b p 卸巳p2 7 更好的性能 嗍。由于灿1 m e o b i p 既p3 0 中p 原子上所连苯环结构对称，r s c h m i d 在其合成 中首次报道了采用一步合成三芳基膦的路线，后被多人引用于其它配体的合成 中。m e o b i p h e p s3 8 是一种水溶性手性双膦配体，其合成选用了直接在膦上引 入对磺酸基苯的路线，而不是目前普遍采用的先合成出配体再磺化的方法。其在水 介质中对多种不饱和酸，o 【脱氢氨基酸和p 酮酸酯的加氢有良好的对映选择性删。 2 0 0 2 年，z h a i l gx l 】m u 等报道了3 ，3 一取代的手性双膦配体 o p h _ h e x a m e o b i p h e p3 9 ，研究认为3 ，3 一二苯基能抑制联苯二个苯环自由旋转， 提高其刚性有利催化活性的改善。r h d p h h e x a m e o b i p 阳四3 9 对多种环烯胺的催 化氢化均获得了较高的e e 值严。2 0 0 4 年z h 趾g 髓u 等合成了另一种邻苯基取代 的手性双膦配体d p h - m e o b p 髓p4 0 ，其r h 配合物在多种0 【一脱氢氨基酸衍生物 7 硕士学位论文 m a s t e r 。st h e s i s 的不对称加氢反应中表现出了良好的催化活性和对映选择性，进一步证实了3 ，3 一 位上大取代基可提高m e o b 口 玎巳p 类双膦作为配体时的对映选择性嘲。 o m e m e o m e o m e o m e o o m e 3 9 p h p p h 2 p p h 2 p h m e o m e o 4 0 p h p p h 2 p p h 2 p h 2 0 0 2 年，p o l l lt 申请了一类5 ，5 一二氯代m e o b 倒旺p 配体膦氧化物合成方法 的专利。同年b h 百td r i e b e n h o l s c h e r 等申请了采用传统碘代、u l l i l l 锄偶联法合 成系列5 ，5 一二氯代m e o b i p 髓p 配体4 1 4 6 与其应用的专利嘲，b i 晒t d r i e b e n h o l s c h e r 等又于2 0 0 4 年报道了以新的通过手性羟基联苯路线合成它们的方 法，合成了配体4 l 4 5 ，并用于催化衣康酸衍生物的不对称加氢反应。 m m p n 4 1r = p h p r ， 4 2r 2 4 - f i u o r 0 p h p 麓麓高：训 4 5r = 2 5 ( m e o ) 2 p h p h 4 6r = a - ( n m e t h y i p y r r o l y ) 2 0 0 4 年，b r i a i la k e a y 等合成了一系列3 ，3 一二取代m e o b i p 弹配体4 7 5 0 ， 并将其p d 络合物用于催化h e c k 多烯环化反应嗍。2 0 0 5 年，b r i 强a k e a y 等报道了 一种新的避免传统拆分方法的取代m e o b i p h e p 配体合成方法阻，并以此法合成了 配体新的3 ，3 一二取代m e o b 口髓p 配体5 l ，5 2 和5 3 以及d p h m e o b i p 髓p4 0 。 m e o m e o o r p p h ， 4 7r = hm e o m i 三；星：麓 m e o 5 0r = t o l y i o r r p p h 2 5 1r = o t b u p p h ， 5 2r 2 i p r 5 3r = 2 。4 。6 一( m e ) 3 p h r 1 3 3 环烷基、环烷氧基取代联苯手性双膦配体 1 9 8 8 年，s c h m i dr 报道了桥联化合物5 4 的合成，其r h ( i ) 络合物对n j 卜二 乙基橙花胺的催化反应获得了较高的收率和对映选择性n7 1 。1 钛a y a 对b 烈a p 进行 8 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 结构修饰得到的手性双膦配体h 8 b 玳a p5 5 ，在r u 催化氢化p 一酮酸酯与不饱和羧 酸反应中表现了比b i n a p 更好的对映选择性m 习。 p p h 2 p p h 2 p p h 2 p p h 2 z h a n gx m 合成了一系列二面角可调整的t l l n e p h o s 配体5 “1 ，由于桥联碳原 t 岫印h o s 配体用于r u 催化的p 一酮酸酯氢化反应时，c 3 - t u n 印h o s5 8 配体表现出了 c 3 一t u n 印h o s5 8 表现出最好的对映选择性h 5 1 。 州2 c 戈黧：鬻 o 彳印吣酥喜 和6 4 时，可避免传统手性双膦配体合成必需的手性拆分步骤h 们m 1 。 耘三 寺印k 户。 6 2 6 3 p p h 2 p p h 2 1 3 4 4 ，4 一取代b i n a p 型手性双膀配体 p p h 2 p p h 2 2 0 0 4 年l i i lw r e n b i n 等报道了一系列4 ，4 、取代b i n a p 型手性双膦配体6 5 的合 成及对p 酮酸酯的催化氢化研究，这些催化剂表现出优良的催化性能。他们认为， 4 ，4 、位上大的取代基能提高e e 值。 9 o o ， g o o 一 一 。- 人 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s p p h ： 厂。 即k 户o 6 2 6 3 1 4 课题的来源与本文主要工作 1 4 1 课题的来源 p p h 2 p p h 2 p p h 2 p p h 2 轴手性膦配体中两面夹角的变化、取代基的电子效应或空间位阻效应的改变往 往对催化剂的活性和反应的对映选择性起着非常大的影响。例如：p e 姗s t a ：t e u m v e r s i 哆的张绪穆教授所发展的c n t 曲e p h o s 就是通过联苯之间的连接碳链的长度 来调节其配体的两面夹角的大小，其中c 3 1 讪e p h o s 在很多的不对称催化氢化反应中 都显示出最好的对映选择性；t a k 2 l s a g o 最近所发展的s e 驴h o s 也是一个非常优秀的手 性双膦配体，该手性膦配体在不对称氢化中的催化活性比b i n a p 和m e o b i p h e p 有 显著的改善与提高。在受到s e g p h o s 的启发后，c h a i l 和g e n e t 所合成的s y n p h o s 与 d i n u o r p h o s 也在不对称氢化反应中取代不俗的结果；当然最令人意想不到的是，l i n 等人通过对b i n a p 的4 ，4 位的修饰所得到的手性配体在官能团化酮类化合物的还原 中取得了比b n a p 还要好的的对映选择性，甚至在芳香酮类化合物的还原中 4 ，4 b i n a p 取得了和) ( y 1 b 矾a p ，) ( y 1 p p h o s ，x y l s d p 等手性双膦配体相当的对映 选择性，他们的结果显示b i n a p 的4 4 位上大取代基团的存在消除了不利的反应过 渡态从而提高了其手性诱导效果，不过其4 ，4 位取代基的引入以及配体的获得不是 很容易呻1 。 联萘或联苯类轴手性膦配体在很多手性醇、手性氨基酸及手性胺等手性药物中 间体的不对称催化氢化合成上得到非常广泛的应用。然而，这些具有实用价值的轴 手性的膦配体很多都受到专利的保护，因此发展具有实际应用价值的轴手性膦配体 是非常必需的；其次，大多数的轴手性配体需要在配体合成的最后环节通过膦氧类 化合物来进行拆分，若仅一种光学纯配体是所需要的( 实际上，两种对映异构体不 可能在不对称催化中具有同等的重要性) ，这意味着仅拆分一步就导致合成效率小 于5 0 ，同时化学拆分也是一件繁琐的、经验性的工作，所以在很多轴手性配体合 成中最后不得不借助于肿l c 来获得光学纯的手性配体，这为其最终工业化推广应 l o o o 。t o o 广l 。r 人 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 用造成了限制。 基于对于4 ，4 取代的b 脚和一系列联苯类的轴手性的双膦配体的结构和在 不对称催化氢化反应中所表现出的优异催化性能的分析旧1 嘲，我们认为可以由方便 易得、商品化的对位有取代基的苯胺为原料，利用廉价易得的具有中心手性的l ，3 一 戊二醇为手性诱导源，设计合成系列新型具有自主知识产权的联苯型的手性双膦配 体( 图卜1 ) ；并将之应用于不对称催化，尤其是不对称催化氢化反应中，我们希望 在4 ，4 一位取代基的空间效应和电子效应的协同调控作用下，能够消除反应进程中 不利的反应过渡态，以期在底物适用范围以及立体选择性上取得较大突破。 p p h 2 p p h 2 图卜1 双膦配体 文献报道的4 ，4 ，二溴b i n a p o 的合成方法繁琐且效率低下n 小刚；在单溴代化 合物的基础上，还需要重复两次溴化反应，再通过两次索式提取，总收率仅为3 3 ( 图卜2 ) 。这显而易见是4 ，4 位取代的b 烈a p 类型手性膦配体推广应用的主要“瓶 颈 所在。同时，需要通过四步反应得到的光学纯的b i 心o ，无论采用何种方法 洲，均有着明显的不足之处：若采用n o y 硎瓜k a s a 9 0 最早发展的方法仅第一步的 产率就低于5 0 且需要3 2 0 0 c 的高温，而若采用后来m e 础或m o n s 锄：t 0 公司所发 展的简洁获得b i n a p 的方法，不仅要使用到价格昂贵的三氟甲磺酸酐，而且还要 将所得的b i n a p 氧化。 叩叩帅坦丛啡叩肿：业 冷叫叫卧2 洲2 d 2 冷雕_ 炉鸭三排 3 3 y i e i da 住e rt w ot 咖e s s o x i e te x t r a c t i o n 叩。h 竺啡仰一啡嗍：一啡叩m ： 的洲的佣的印k 的以叫卧2 m e r c ko rm o n s a n t om e t h o d 4 5 y i e i d n o y 。析a k a g 。m e t h o d p ( o ) p h 2 p ( o ) p h 2 图卜2 催化剂前提4 ，4 取代的b 烈a p 的部分合成路线 p p h 2 p p h 2 基于对于上述问题的考虑，为了提高目标手性配体合成的切实可行性，我们首 先想通过合理选择商品化的、廉价易得的对叔丁基苯胺等对位有取代基的苯胺为原 料，从源头出发解决在具有轴手性的联苯环的4 ，4 位上引入所需要的取代基的问 题，从而提高合成的效率以及合成方法的实用性和科学性。 其次，为何具有中心手性的1 ，3 一戊二醇是我们首选的轴手性的手性诱导源呢? 原因主要如下：其一，文献中早有利用具有中心手性的1 ，3 一二醇为骨架可以高选择 性地诱导出轴手性的报道叫1 ，最近c l m 等成功地将其运用于双膦配体p q p h o s 的 合成中晦幻，这样也就能够从根本上避免在配体合成的最后环节通过对膦氧类化合物 拆分来获取所需要构型的手性配体，从而提高手性膦配体的合成效率和针对性：其 二，p e i l n s t a t eu l l i v e r s 蛔的张绪穆教授所发展的c 3 1 b e p h o s 在很多的不对称催化 氢化反应中都显示出最好的对映选择性删，表明l ，3 一二醇是一个值得借鉴的链接骨 架：其三，l ，3 一戊二醇是众多具有中心手性的l ，3 一二醇中最为方便易得的手性骨架， 根据现有文献中关于手性骨架l ，3 一戊二醇的合成报道，通过反应条件的优化，我们 现在已经能够采用不对称催化氢化的方法方便高效地由价廉易得的乙酰丙酮出发 1 2 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 一步高产率高选择性地获得该手性骨架。 叉叉鱼篙箦剐! ：! ，o r 、蚁 1 4 2 本文的主要工作 目标手性膦配体的具体合成路线如下图所示：以商品化的、廉价易得的对位取 代的芳胺为原料，通过简单转化及氧化偶联或u l 偶联的方法，合成由中心手 性高选择性地诱导出轴手性的新型手性双膦配体( 图卜3 ) 。并将合成的配体用于p 一 酮酸酯、脱氢氨基酸的不对称氢化。 p h 2 。 p h 2 r 2r 2 图卜3 催化剂的合成设想 1 3 p p h 2 p p h 2 0 o 、厂v?。 o 0 y乙j 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 参考文献 【1 】尤启冬，林国强主编，手丝药物一砑笼与勰化学工业出版社：北京，2 0 0 4 ，2 3 【2 】s h e l d o l l ，r - a 劬泐纪c 砌d 地弘m a r c e ld e k k k ，n e wy 0 咄1 9 9 3 ，p p 1 4 7 1 4 9 【3 】张佳明上海交通大学化学化工学院上海2 0 0 7 【4 】b r e u e r ，m ；d i t r i 血k ；h a b i c h e r t ；h 孤e r b ；k 邙e l e r m ；s t n m e r ，；z e l i i l s l 【i ，t i n d u 鲥a lm e 廿1 0 d sf o r 舭p r o d u 面0 no f 叫i c a l l ya 撕v en 锄e d i a t c s 彳愕p w 劬p 巩础以2 0 0 4 ，4 3 ，7 8 8 【5 】n o z a l 【i ，h ；m o r i 血，s ；t 酞a y a ，h - ；n o y o r i ，ra s y n 瑚e t r i ci n d u 曲o ni l lc 砷e n o i d r e a c t i o nb ym e a n so fad i s s y m m e t r i cc o p p e rc h e l a t e 死f r 口矗p 幽d 玎三e 仃1 9 6 6 ，5 2 3 9 【6 】a ) n o y o r i ，r 彳町删朋e 护配c 口胁枷括加咖妇跏比s 捃；w i l e y ：n 删y - 0 血1 9 9 4 4 b ) j a c 0 b s e n ，e n ，p 铷t z a ，y a m 锄o t 0 ，h - ，e d s 砌c d 明刀它办p 脚砒彳妙聊研p 船 一 国幻咖括；s p 血g e r ：b e d i i l ，1 9 9 9 ；v 0 l s 1 3 c ) o j 疏a i ，e d 砌c 口缸缈耙么$ 朋聊e 护耙s 朋珐e 姗；w i l e y v c h ：n e wy 0 r k ，2 0 0 0 3 d ) n o y 耐，r ；o h k 哪钆t a 卿e t r i cc a ：t a l y s i sb ya r c l l i t e c t u r a la n df u n c t i o n 越 m o l e c u l a re n g i i l e e 血g ：p r a 鲥c a lc h e m o 一锄ds t e d e o s e l e c t i v eh y 出0 9 e n a t i o no f k e t o n e s 彳僻wc 阮m 砌t 上；覆，2 0 0 l ，4 0 ，4 0 e ) t 狃g ，w ；z h a i l g ，) ( n e wc h i m lp h o s p h o m sl i g 锄d sf o re 删= l ! t i o s e l e c 曲e h y d r o g e n a t i o n 劬e 掰r e v 2 0 0 3 ，1 0 3 ，3 0 2 9 【7 】b l a s e r ，h - u ；s p i l l d l e r ，f ；s t u d e r m e 衄而o s e l e c t i v cc a t a l y s i si l lf i n ec h e n l i c a l l s p r o d u c d o n 4 够阮d c 口，口咖括彳j g p 玎p 阳，2 0 0 1 ， 2 2 l ，1 1 9 - 1 4 3 【8 】n a k 粕砌嘎y a s ) ，n = l m 曲瞳s c h es y n t e e 獭l c l lz 1 1 rd a r s t e l l u n ge i n e so p t i s c l l a k t i v 锄：l i l l sd u r c hd i er e d u c t i o nd e sk 酏。妊m sb e 洫v o 曲衄d e 舶i s e i nv o no p t i s c h e 洳v e r s a i u e 砌肌劢口聊勋c 妇行1 9 4 l ，1 6 ，3 6 7 - 3 7 0 【9 】y b 岫g ，j f ；o s b o m ，j a ；j 莉i i 圮，f h ；w 硼d n s o n ，gh y d r i d ei 1 1 t e r m e d i a t e si i l h o m o g e n e o u sh y d r o g e n a t i o nr e a c t i o 船o fo l e f i n sa i l da o e t ) r l e n e su s i i l gf h o d i 啪 c a t a l y s t sz 凸硎勋c 劭p 历c d m 聊姗1 9 6 5 ，1 3 1 【1 0 】k h o w l e s ，w s ；s a b a c k y m j c a t a l 如c 嬲) ，玎咖e t r i ch y d r o g e n a t i o ne m p l o y i n ga s o l u b l eo p t i c a l l ya c t i v er h o d i 唧c o m p l e x j = ( 功p 所如cc 矗p 胁( 所巩1 9 6 8 ，1 4 4 5 【1 1 】h o m e r l ；s i e g e l ，h ；b n _ t 1 1 e ，h a s ) ，n 姐e t r i cc a