（有机化学专业论文）连接基在大分子前药合成中的应用及药物缓释研究.pdf

西北大学硕士毕业论文 摘要 大分子前药是以大分子化合物为载体的一种新的药物传输体系。其结构主 要包括：大分子载体、小分子活性药物、连接基和定位基。其中，大分子载体 和连接基在很大程度上决定了药物释放速率。所以，大分子载体和连接基的选 择是合成大分子前药的重点。本论文以聚乙二醇和葡聚糖为载体，采用氯乙酰 氯为连接基试剂，合成了多种美他沙酮大分子前药。 首先，合成了聚乙二醇一美他沙酮大分子前药：美他沙酮 5 ( 3 ，5 一二甲基苯 氧甲基) ? 2 一嗯唑烷酮，简称m e t 是中枢性肌肉松弛药，具有镇静，抗胆碱和解 热镇痛作用。临床主要用作炎症，外伤等引起的局部肌肉痉挛性疼痛。它的水 溶性差，半衰期只有3 5 个小时，使它的应用受到了限制。本论文采用氯乙酰 氯为连接试剂，得到中间体肛氯乙酰基一m e t ，产率为9 2 6 ，用红外光谱、紫 外光谱、1 h 核磁共振波谱和元素分析对化合物结构进行表征。然后将中间体分 别与平均分子量为2 0 0 0 、4 0 0 0 、6 0 0 0 、1 0 0 0 0 的聚乙二醇( p e g ) 反应得到 p e g 2 0 0 0 一m e t ，p e g 4 0 0 0 - m e t ，p e g 6 0 0 0 一m e t 和p e g l 0 0 0 0 一m e t4 种大分子前药。 用红外光谱、紫外光谱、2 h 核磁共振波谱阻及d s c 对所得产物结构进行了表征。 并对其进行了不同p h ( 1 1 、7 4 和1 0 0 ) 条件的体外药物释放研究以及口一糜蛋 白酶对美他沙酮大分子前药释放行为的研究。在同样的条件下，p e g l 0 0 0 0 一m e t 的释放速度最慢，p e g 4 0 0 0 m e t 的释放速度最快。 本论文还合成了葡聚糖一美他沙酮大分子前药：采用中间体肛氯乙酰基- m e t 与平均分子量2 0 0 0 0 和4 0 0 0 0 的葡聚糖( d ) 反应，合成出d 2 0 0 0 0 m e t 和 d 4 0 0 0 0 - m e t 两种大分子前药。用红外光谱、紫外光谱、1 h 核磁共振波谱以及d s c 对所得产物结构进行了表征。并研究了它们在p h1 1 、7 4 、1 0 0 缓冲溶液中 的释药情况。在同样的条件下，d 2 0 0 0 0 一m e t 的释放速率比d 4 0 0 0 0 一m e t 慢。 释放结果表明：以上合成的大分子前药不仅能增加美他沙酮的水溶性，而 且还能缓慢释放出母药m e t 。在a 一糜蛋白酶存在下，相同时间间隔内，从大分 子前药中释放出的m e t 增多，但增加的量并不大。 关键词：大分子前药连接基聚乙二醇葡聚糖缓释 西北大学硕士毕业论文 t h ea p p ii c a t i o no fs p a c e r g r o u p sinm a c r o m o i e c u i a rp r o d r u gs y n t h e s is a n ds t u d yo fi t sc o n t r o ii e dr e i e a s ei nv j f r o a b s t r a c t p r o d m gi san e wd r u gd e l i v e r ys y s t e mb a s e do np o l y m e rc o m p o u n d s i th a sf o u r m a i np a n st h a ta r ep o l y m e rc a r r i e r , a c t i v ed r u g ，s p a c e ra n dt a r g e t i n gm o i e t y a n dt h e r e l e a s i n gr a t eo fa c t i v ed r u gf r o mm a c r o m o l e c u l a rp r o d r u gw a sm o s t l yd e c i d e db y w h a tk i n do fp o l y m e rc a r r i e ra n ds p a c e ra r eu s e d p e g - m e tc o n j u g a t e sw e r ep r e p a r e d ：m e t a x a l o n ei sam u s c l er e l a x a n t ，u s e dt ot r e a t t h ep a i na n ds t i f f n e s so fm u s c l ei n j u r i e s i t sh a l f - l i f ei s3 5h o u r sa n dl o ws o l u b i l i t yi n w a t e rw h i c hr e s t r i c t s h i g h c l i n i c a l a p p l i c a t i o n s m e tw a sf i r s tm o d i f i e d i n t o n - c h l o r o a c e t y l - m e tb yi e a c t i o nw i t hc h t o r o a c e t y lc h l o r i d e t h ey i e l d sw a s9 2 6 t h e nt h ei n t e r m e d i a t ew a sl i n k e dt op e g0 v l n ：2 0 0 0 ，4 0 0 0 , 6 0 0 0a n d1 0 0 0 0 ) ，a n d p e g 2 0 0 0 一m e t ，p e g 4 0 0 0 - m e t , p e g 6 0 0 0 一m e ta n dp e g i o o o o - m e tw e r ep r e p a r e d t h ec o n j u g a t e sw e r ec h a r a c t e r i z e db yi r ，u v , 1 h n m ra n dd s c t h er e l e a s es t u d i e s w e r ep e r f o r m e di np h1 1 ，7 4a n d1 0 0b u f f e rs o l u t i o n s ，t h eh y d r o l y s i sr a t e so f p e g l 0 0 0 0 一m e ti st h es l o w e s to ft h et h r e em a c r o m o l e c u l a rp r o d r u g si nt h es a l t l e c o n d i t i o n d - m e tc o n j u g a t e sw e r ep r e p a r e d ：m e t a x a l o n ew a sa t t a c h e dt od e x t r a n ( m n = 2 0 0 0 0 ， 4 0 0 0 0 ) ，d 2 0 0 0 0 一m e ta n dd 4 0 0 0 0 一m e tw e r ep r e p a r e d t h er e l e a s es t u d i e sw e r e p e r f o r m e di np h1 1 ，7 4a n d1 0 0b u f f e rs o l u t i o n s ，t h eh y d r o l y s i sr a t e so fd 2 0 0 0 0 一m e ti sm o r es l o w l yt h a nd 4 0 0 0 0 一m e ti nt h es a m ec o n d i t i o n t h es i xn o v e lm a c r o m o l e c u l a rp r o d r u g sc a ni m p r o v et h ep h a r m a c o k i n e t i c so f m e t a x a l o n e ，p a r t i c u l a r l yb yi n c r e a s i n gi t sh a l f - l i f e i nt h ep r e s e n to fn - c h y m o t r y p s i n ， t h er e l e a s e s t u d i e sw e r ep e r f o r m e di np h8 0b u f f e rs o l u t i o n s ，m o r eo ft h e m e t a x a l o n ew e r er e l e a s e di nt h ep r e s e n c eo f 一c h y m o t r y p s i nt h a ni ni t sa b s e n c e k e y w o r d s ：m a c r o m o l e c u l a rp r o d r u g s p a c e rp o l y ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) d e x t r a nr e l e a s e i i 西北大学硕士毕业论文 y 8 9 3 6 7 7 西北大学学位论文知识产权声明书 本人完全了解学校有关保护知识产权的规定，即：研究生在校 攻读学位期间论文工作的知识产权单位属于西北大学。学校有权保 留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版。本人允许 论文被查阅和借阅。学校可以将本学位论文的全部或部分内容编入 有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存 和汇编本学位论文。同时，本人保证，毕业后结合学位论文研究课 题再撰写的文章一律注明作者单位为西北大学。 保密论文待解密后适用本声明。 学位论文作者签名：菌址指导教师签名： 毖生函 2 0 0 6 年月占日2 0 0 6 年6 月，2 日 西北大学学位论文独创性声明 本人声明：所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得 的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，本论文不包 含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得西北大学或其它教育 机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何 贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 学位论文作者签名：薄裙 2 0 0 6 年6 月r 日 西北大学硕士毕业论文 1 前言 1 1 国内外研究概况 十九世纪末，e h r l i c h 提出“化学治疗”的概念，奠定了化学药物合成的基 础，早期合成了治疗锥虫病、阿米巴病、梅毒、疟疾和寄生虫病的化学药物， 2 0 世纪3 0 年代中期发现百浪多息和磺胺等一系列磺胺类药物。1 9 4 0 年青霉素 疗效得到肯定，卢内酰胺类抗生素得到飞速发展，化学治疗的范围日益扩大。1 9 5 2 年发现了治疗精神分裂症的氯丙嚷，精神神经疾病的治疗取得突破性的进展。 6 0 年代，合成了非甾体抗炎药。7 0 9 0 年代，新理论、新技术、学科间的交叉 渗透促进了药物化学的进一步发展，是药物化学承前启后的关键时代。7 0 年代 发展了治疗高血压、心力衰竭的血管紧张汞转化酶( a c e ) 抑制剂；防治动脉粥样 硬化、降血脂的3 一羟基一3 一甲戊二酰辅酶a ( h m g c o a ) 还原酶抑制剂；抑制血栓 素合成的酶噻氯匹定和用于防治血栓形成和心脑血管药钙拮抗齐l j ( c a l c i u m a n t a g o n i s t s ) 。8 0 年代初，诺氟沙星等一系列喹诺酮类抗菌药投入了应用。9 0 年 代以后药物化学发展很快，尤其是组合化学的出现，使大规模批量合成成千上 万种化合物得以实现，这就为新型药物的筛选创造了良好的条件。所以，近年 来许多好的抗癌药、抗爱滋病以及治疗其他疾病的新型药物问世。另外，随着 天然产物的仿生合成技术的开发，也涌现出了一系列特效药物【1 1 。 虽然小分子药物的疗效已得到了人们的肯定，也不乏特效药物的出现。但 是，科学家也清醒的认识到小分子药物治疗疾病的缺陷，其中最大缺点就是： 小分子药物对病毒细胞的选择性差，药物进入体内后，通过循环，分配于身体 的各个部分，这样，药物不仅作用于病变部位，同时对健康细胞也存在“作用”， 这就使得小分子药物表现出毒副作用。另外，由于小分子药物的水溶性和靶向 性都很差，半衰期较短，要使病变部位保持一定的药物浓度就必须大剂量的多 次服药，但是这样会造成局部药物浓度过高，增加对正常细胞的毒副作用。因 此通过简单增大剂量的方法难以得到理想的效果口- 4 。例如，茶碱具有利尿、强 心和支气管扩张作用，用于治疗支气管哮喘和心脏性哮喘病。但它的半衰期只 有3 9 小时，在血液中的治疗浓度范围窄( 1 0 2 0 g m l ) ，为了达到较好的治 西北大学硕士毕业论文 疗效果，经常需要调整服药剂量，但是如果血药浓度超过3 0ug m l ，就会有危 险1 5 】o 另外，齐多夫定( z i d o v u d i n e ，a z t ) 用于治疗性免疫性缺乏症( a i d s ) 及其 并发症的药物，半衰期为1h ，有骨髓抑制作用【】。高剂量摄取，会造成血浆 中的浓度过大，从而引起贫血和白血球减少症；但是如果低剂量摄入，体内药 物浓度太小，疗效不明显 8 1 。从这两个例子可以发现，为了保持药效，必须增 大药物的用药量，然而，增大了药物剂量，药物的毒副作用也会随之增大。 o 0 1 n 0 h 西北大学硕士毕业论文 一些特定的情况下具有意义，相关研究较少。大分子前药是小分子活性药物和大 分子载体以共价键结合在一起而得到的前体药物，近年来有关它惭究很活 跃。目前主要研究的大分子前药是以大分子化合物作为载体的大分子前药。1 9 7 5 年r i n g s d o r f f ”】提出大分子前药的模型后，许多科研小组对其进行了深入地研究。 从大分子载体到连接基、定位基，已经取得了实质性的研究进展，许多大分子 前药已进入临床实验阶段，大分子前药已成为药物化学研究领域的热门研究课 题。 大分子前药与小分子药物相比，药物的半衰期延长，靶向性提高，具有控 制释放和缓慢释放等优点，明显的提高了药效。例如，利用聚乙二醇( p o l y ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) ) 对茶碱改性l 1 4 j ，制成的茶碱一聚乙二醇大分子前药( 结构见图 2 ) 。水溶性明显增强，预期给药时间间隔可延长至1 2 h ，通过缓释给药，血药浓 度可达1 0 一2 0 ug m l 达到了治疗浓度范围。g i m m a o n a n 卯等利用聚f 口，一( n - 2 一 羟乙基) 舰天门冬氨酸1 ( p h e a ) 改性齐夫多定制成大分子前药p h e a a z t ( 结构见图3 ) ，在胃液中不仅能稳定存在，还可以通过血液循环缓慢释放出 a z t ，药物的半衰期也明显延长。 o n 。批一却- - c h 2 - - c h 2 - - c h 2 - - o - - 8 一燃2 j r = 桃毗一8 0 一 i c h 。 1 2 r = h a c c h a 图2 茶碱一聚乙二醇大分子前药结构式 f i g 2 t h e s t r u c t u r eo fp e g 一( 7 - h y d r o m e t h y l ) - t h e o p h y l l i n e 【i 】a n d i i1 西北大学硕士毕业论文 9 。9 。一z ? 。” 。睾。i l l 上 i “i hi 叱f w c h & n h c h c h 厂c 、n h c ”c h & n h c h c n h c h c “2 c “ 吣。o 。 h 2 c c h ，h 2 c c h 2 h 。c h 2 o r h 2 c c o c r r： h。r h 2 c 、- c 。 o 奄 图3 齐夫多定大分子前药结构式 f i g 3 t h es t r u c t u r eo fp h e a 一5 一o s u c c i n y l z i d o v u d i n e 1 9 7 5 年r i n g s d o r f 提出的大分子前药的一般模型为以2 0 、7：；5。arrier 图4 大分子前药基本结构 f i g 4 t h eb a s i cs t r u c t u r eo fp r o d r u g 4 西北大学顾士毕业论文 从模型中可以看出：大分子前药的结构主要包括小分子活性药物、大分子 载体、定位基团和连接基团四部分，有时也加入溶解性调节基团以调节前药的 亲水亲脂性能。定位基团的目的是引导大分子前药到达人体中特定的组织及细 胞。 大分子载体【2 i j 根据其来源可分为天然大分子载体和合成大分子载体；根据 聚合物化学基团的类型不同，可分为聚醋酸乙烯、丙烯酸聚合物、聚乙二醇， 聚糖和聚氨基酸等：根据主链稳定性，可分为可生物降解和不可生物降解聚合 物；根据分子量大小不同，分为低聚物和高聚物。在制各大分子前药时，合适 的大分子载体应具备的条件是：在结构上，具有合适的功能基团，可以通过连 接基与小分子药物或定位基相连；分子量大小适中，能控制小分子药物的释放 速率，使其缓慢释放：具有良好的水溶性和可生物降解性，其中包括：水解性 和酶解性：具有生物相容性：即无毒，无免疫性；另外，作为载体的大分子化 合物还要易于制备。 连接基是大分子前药的另一重要组成部分。因为大多数小分子药物与大分 子载体不能通过化学反应直接连接，或两者直接相连所形成的化学键难以进一 步解离，释放出小分子药物。所以，在大分子载体和小分子药物之间需要引入 新的基团，这就是连接基。连接基的选择是大分子前药合成的重点，合适的连 接基应该具备口2 】：可以发生化学解离，或者在特定的酶作用下释放出药物；能 够控制药物释放速率。在大分子前药中，小分子药物与大分子载体之间主要的 键接方式是酯键 1 4 ，1 5 ，2 3 之5 1 ，酰胺键口6 2 9 】，还有腙键3 3 1 等。 z a c c h i g n a 【3 4 】等，利用二氯亚砜和氨基丙酸作为连接基，合成了大分子前 药：阿昔洛韦聚乙二醇( p e g a c y c l o v i r 2 ) ( 合成路线见图5 ) 和法昔洛韦聚乙 二醇( p e g v a l a c y c l o v i r 2 ) ( 合成路线图6 ) 。其合成方法是：先使聚乙二醇与二 甲亚砜( s o c l 2 ) 发生亲核取代反应，将聚乙二醇的羟基改性为氯取代基，然后 继续与氨基丙酸反应在聚乙二醇中引入羧基；最后利用改性后聚乙二醇中的羧 基与小分子药物的羟基反应，通过酯键合成目标产物。 西北大学硕士毕业论文 r o c h 2 一c h 2 一o c h 一c h 2 一c h o h s o c l 2 m ：一c 一：一c 一。一c o 。一 t h 。c c h ? 一c h 2 一n h 斗c 也一c h 2 一o - 卜c h 2 一c h 2 一c h 2 - - n h - - c h 2 一c h 2 一c o o h c h 2 - - c h z 一”叶。岛- - c “2 一。士c “= 一。h 2 - - c h 2 - - n h c 心一c h 2 图5 阿昔洛韦大分子前药合成路线 f i g 5 t h es y n t h e s i so fp e g a c y c l o v i r 2 6 灭 c 一叶 一 吼 + 二 o 一 一 西北大学硕七毕业论文 图6 法系洛韦太分子前药合成路线 f i g 6 t h es y n t h e s i so fv a l a c y c l o v i r 2 f k 5 0 6 是近年来应用于临床的新型高效选择性免疫抑制剂【3 5 】。以被证明在 肝脏、肾脏移植病人体内具有抗排异性。它在血浆中停留时间短，为了达到治 疗的目的，必需频繁用药，这将会引起严重的副作用，尤其是对肾的毒副作用。 在临床上已经证实。y u r a 等使用葡聚糖作为药物载体合成了f k 5 0 6 大分子前药。 由于葡聚糖和f k 5 0 6 的活性基团都是羟基，可以通过醚键直接连接，但是醚键 相对稳定，不容易进一步的断裂。y u r a 等使用6 一溴己酸，乙二胺和琥珀酸酐作 鲥谢一矶吼呲吼。 o + 西北大学硕士毕业论文 i ； oo一卜_ 叫m 卜删。 1 一。邺邺邺邺一耐 ”c - - h 2 c h 2 c ”2 c h 2 c h 2 c o 图7 f k 5 0 6 大分子前药合成路线 f i g 7t h es y n t h e s i so ff k 5 0 6w i t hd e x t r a n 合成大分子前药使用的连接基试剂大多是羧酸及其衍生物，如：丁二酸酐 ( 琥珀酸酐) 、取代氨基羧酸、溴代羧酸等，还有光气、肽d 6 等等。表1 列出了 大分子前药合成中几种常用的连接基和键连方式。 表1 合成大分子前药常用连接基及键连方式 ! ! ! ：! ：! 垒! 望! ! 坐! ! ! e ! ! ! ! ! 堕堕! ! 塾垦! ! i 望! 塾! 乜! ! 堕! 坠g ! 小分子药物大分子载体连接基键连方式参考文献 茶碱琥珀酸酐 酯键1 4 ( t h e o p h y l l i n e )甲醛 聚乙二醇( p e g ) 喜树碱二氯亚砜 酯键2 4 ( c a m p t o t h e c i n ) b 一丙氨酸 紫杉醇聚丙烯酰胺 氨基乙酸等酯键 2 4 ( p a c l i t a x e l )( h p m a ) 齐多夫啶聚a ，声一( - 2 一 琥珀酸酐酯键1 5 ( z i d o v u d i n e )羟乙基) d l 天 酮洛芬冬酰胺1 。 琥珀酸酐酯键2 3 ( k e t o p r o f e n ) ( p h e a ) 掏 西北大学硕士毕业论文 西北大学硕士毕业论文 1 2 研究内容 在小分子药物与大分子载体之间引入连接基有两种方法，一种是先改性小 分子药物，在小分子中引入活泼基团，进而与大分子通过化学反应相连；另一 种是先改性大分子载体，在大分子中引入活泼基团，随后再与小分子药物相连 合成大分子前药。本论文采用第一种方法，以氯乙酰基为连接基，分别合成了 聚乙二醇美他沙酮( p e g m e t ) 、葡聚糖- 美他沙酮( d - m e t ) 大分子前药。并作了不 同p h 值的缓释研究。 1 2 1 聚乙二醇一美他沙酮大分子前药的合成及药物释放研究 美他沙酮 5 一( 3 ，5 一二甲基) 苯氧甲基卜2 一嗯唑烷酮，简称m e t ，是中枢性肌 肉松弛药，具有镇静、抗胆碱和解热镇痛作用。临床主要用作炎症，外伤等引 起的局部肌肉痉挛性疼痛。它的半衰期只有3 5 个小时，使它的应用受到了限 制 4 6 叫8 1 。聚z , - - 醇( p e g ) 无毒、无致畸性、无免疫原性，具有非常好的水溶性 和生物相容性4 9 - 5 1 。分子量较低，分布范围也较宽，可以生物降解“。本论文 采用不同分子量的p e g 为载体，以氯乙酰基为连接基，制备了四种不同分子量 的p e g m e t 大分子前药( p e g - 2 0 0 0 、4 0 0 0 、6 0 0 0 、1 0 0 0 0 ) ，研究了它们在p h1 1 、 7 4 、1 0 0 缓冲溶液中的释药速率。同时还研究了它们在d 一糜蛋白酶存在下， p h8 0 缓冲溶液中的释药速率。 1 0 西北大学硕士毕业论文 1 2 2 美他沙酮一葡聚糖大分子前药的合成及药物释放研究 葡聚糖( d e x t r a n ，d ) 易溶于水，是一种具有生物惰性环的大分子化合物， 环上有多个活泼羟基，可以与小分子药物直接或通过连接基连接，非常适合用 作合成大分子前药的载体。用它改性的小分子药物水溶解性好、毒副作用小、 有效期长【4 3 5 8 1 。本论文采用d ( 平均分子量2 0 0 0 0 、4 0 0 0 0 ) 作为主链，通过连 接试剂氯乙酰氯与美他沙酮的1 连接，合成出几种m e t 含量不同的 d 2 0 0 0 0 一m e t 、d 4 0 0 0 0 m e t 大分子前药。研究了它们在p h1 1 、7 4 、1 0 0 缓冲 溶液中的释药速率。同时还研究了它们在a 糜蛋白酶存在下，口h8 0 缓冲溶液 中的释药速率。 参考文献： 1 彭司勋2 0 世纪药物化学发展的回顾【j 中国药科大学学报，2 0 0 1 ，3 2 ( 1 ) ， 7 5 7 6 2 】r a n ghp ，d a l emm ，r i t t e rjm t e x tb o o ko fp h a r m a c o l o g y , e d i n b u r g h ， c h u r c h i l ll i v i n g s t o n e ，19 9 5 3 h a r v e yra ，c h a m p epc l i p p i n c o t t si l l u s t r a t e dr e v i e w s ：p h a r m a c o l o g y , p h i l a d e l p i a ，j b l i p p i n c o t t ，19 9 2 4 4 b o w a nw c ，r a n dmj t e x t b o o ko fp h a r m a c o l o g y , o x f o r d ，b l a c k w e l ls c i e n t i f i c ， 1 9 8 5 5 张娟，范晓东，刘毅锋等，薄澜大分子前药 j ，化学通报，2 0 0 5 ，9 ( 6 8 ) ， 6 5 9 - 6 6 6 6 m i r c h a n d o n ih ，c h i e nywd r u gd e l i v e r ya p p r o a c h e sf o ra n t i h i vd r u g s j i n t j p h a r m 1 9 9 3 ，9 5 ，1 - 2 1 7 h a m m e rsm a d v a n c e si n 8 。n t i r e t r o c i a lt h e r a p ya n dc i r a ll o a dm o n i t o r i n g j a i d s ，1 9 9 6 ，1 0 ，s l - s l i 8 a g g a r w a lsk ，g o g usr ，r a n g o nsrs ，e ta 1 s y n t h e s i sa n db i o l o g i c a l e v a l u a t i o no f p r o d r u g so fz i d o v u d i n e ( a n dn o t e st h e r e i n ) j j m e d c h e m ，1 9 9 0 ， 3 3 ，1 5 0 5 - 1 5 1 0 西北大学硕士毕业论文 9 d u m i t r i us ，d u m i t r i um p o l u m e r i cd r u gc a r d e r s j p o l y m b i o m a t e r ，n e w y o r k ，1 9 9 4 ，4 3 5 7 2 4 1 0 b a k e rr c o n t r o l l e dr e l e a s eo fb i o l o g i c a l l ya c t i v ea g e n t s j 】w i l e y , n e w y o r k ，1 9 8 7 11 a l b e r tac h e m i c a la s p e c to f s e l e c t i v et o x i c i t y j n a t u r e ，1 9 5 8 ，1 8 2 ，4 2 1 - - 4 2 3 1 2 】h a r p e rnj d r u gl a t e n t a t i o n j j m e d p h a r r n c h e m ，1 9 5 9 ，1 ，4 5 6 - - 5 0 0 【1 3 r i n g d o r f h s t r u c t u r ea n dp r o p e r t i e so f p h a r m a c o l o g i c a l i ya c t i v ep o l y m e r s j 1 j p o l y m s c i ，p o l y m s y r u p ，1 9 7 5 ，5 1 ，1 3 5 1 5 3 14 z a c c g u g n am ，l u c agd ，c a t e n if ，e ta 1 i m p r o v e m e n to fp h y s i c o c h e m i c a la n d b i o p h a r m a c e u t i c a lp r o p e r t i e so ft h e o p h y l l i n eb yp o l y ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) 【j 】1 1 f a r m a c o ，2 0 0 3 ，5 8 ，1 3 0 7 - 1 3 1 2 1 5 o i a m m o n ag c a v a l l a r ogf o n t a n ag ，e ta lc o u p l i n go ft h ea n t i v i r a la g e n t z i d o v u d i n et o p o l y a s p a r t a m i d e a n di nv i t r o d r u g r e l e a s es t u d i e s 明j c o n t r o l l e dr e l e a s e ，1 9 9 8 ，5 4 ，3 2 1 - 3 31 1 6 u l b r i c hk ，s u b rv ，s t r o h a i mj ，e ta i p o l y m e r i cd r u g sb a s e do nc o r r u g a t e so f s y n t h e t i c a n dn a t u r a lm a c r o m o l e c u l e s ：i s y n t h e s i sa n dp h y s i c o c h e m i c a l c h a r a c t e r i s a t i o n j 】j c o n t r o l l e dr e l e a s e ，2 0 0 0 ，2 4 ，6 3 - 7 9 17 t 5 4 h o v ab ，j e l l n k o v am ，s t r o h a l mj ，e ta 1 p o l y m e r i cd r u g sb a s e do nc o n j u g a t e s o fs y n t h e t i ca n dn a t u r a lm a c r o m l e c u l e s ：i i a n t i - c a n c e ra c t i v i t yo fa n t i b o d yo r ( f a b ) 2 - t a r g e t e dc o n j u g a t e sa n dc o m b i n e dt h e r a p yw i t hi m m u n o m o d u l a t o r s j j c o n t r o l l e dr e l e a s e ，2 0 0 0 ，6 4 ，2 41 - 2 6 1 18 】h o s t ek ，s c h a c h teh ，s e y m o u rlw n e wd e r i v a t i v e so fp o l y g l u t a m i ca c i da s d r u gc a r r i e rs y s t e m s j 】j c o n t r o l l e dr e l e a s e ，2 0 0 0 ，6 4 ，5 3 - 6 1 18 s a k u m as ，l uzr ，p e c h a r o v f ib ，e ta 1 n - ( 2 - h y d r o x y p r o p y l ) 一m e t h a c y l a m i d e c o p o l y m e r - 9 一a m i n o c a m p t o t h e c i nc o n j u g a t e ：c o l o n - s p e c i f i cd r u gd e l i v e r yi nr a t s 【j j b i o a c t c o m p a t p o l y m ，2 0 0 2 ，1 7 ：3 0 5 - 3 1 9 2 0 s e a r l ef ，g a c b r e t o ns ，d i m i t r i j e v i cs ，e ta 1 n - ( 2 一h y d r o x y p r o p y l ) 一 1 2 西北大学硕士毕业论文 m e t h a c r y l a m i d ec o p o l y m e r _ 6 一( 3 - a m i n op r o p y l ) 一e l l i p t i c i n e c o n j u g a t e s s y n t h e s i s ，i nv i t r o a n dp r e l i m i n a r yi nv i v oe v a l u a t i o n j 】b i o c o n j u g c h e m ， 2 0 0 1 ，1 2 ，7 1 l 7 1 8 21 s o y e zh ，s c h a c h ts ，v a n d e r k e r k e ns t h ec r u c i a lr o l e o fs p a c e rg r o u p si n m a c r o m o l e c u l a rp r o d r u gd e s i g n j 】a d v d r u gd e l i v r e v ，1 9 9 6 ，2 1 ，9 7 1 0 5 2 2 u l b r i c hk ，s u b rvp o l y m e r i ca n t i c a n c e r d r u g sw i t hp h c o n t r o l l e da c t i v a t i o n j a d v d r u gd e l i v r e v ，2 0 0 4 , 5 6 ，1 0 2 3 - 1 0 5 0 2 3 】j a k i 6 只m l i n a r i d m a j e r s k ik ，z o r cb ，e ta 1 m a c r o m o l e c u l a rp r o d r u g s v i k i n e t i c s t u d y o f p o l y a b - ( n - 2 一h y d r o x y e t h y l d l a s p a r t a m i d e ) 一k e t o p r o f e n h y d r o l y s i s j i n tj p h a r m ，19 9 6 ，13 5 ，17 7 m 8 2 2 4 d n u c a nr ，g a c b r e t o ns ，k e a n er ，e ta 1 p o l y m e r - d r u gc o n j u g a t e s ，p d e p ta n d p e l t ：b a s i cp r i n c i p l e sf o rd e s i g na n dt r a n s f e rf r o mt h el a b o r a t o r yt oc l i n i c 【j j c o n t r o l l e dr e l e a s e ，2 0 0 1 ，7 4 ，1 3 5 - 1 4 6 2 5 朱卡琳，汤谷平，陈启琪等5 - 氟尿嘧啶聚 d ，卢( 2 一羟乙基) 一d l 一天冬酰胺】 的合成及体内释放的研究 j j 药学学报，1 9 9 8 ，3 ( 1 2 ) ，9 0 6 - 9 0 9 2 6 c h e ns ，h u a n gzh ，h u a n gjl s y n t h e s i sa n dc h a r a c t e r i z a t i o no f n o v e lk i n d so f p o l y e t h y l e n eo x i d ed r u g sc o n t a i n i n g5 - f l u o r o u r a c i la n dn i t r o g e nm u s t a r da to n e e n da n d4 一a m i n o n - ( 2 p y r i m i d i n y i ) b e n z e n es u l f o n a m i d ea tt h eo t h e re n d j j e u r o p o l y m e r 2 0 0 2 ，3 6 ，1 7 0 3 - 1 7 1 0 【2 7 o i a n a s ie ，c o c i a n c h i c hf ，u c h e g b uif ，e ta 1 p h a r m a c e u t i c a la n db i o l o g i c a l c h a r a c t e r i s a t i o no fad o x o r u b i c i n p o l u m e rc o n j u g a t e s ( p k i ) e n t r a p p e di ns o b i t a n m o n o s t e a r a t es p a n6 0n i o s o m e s 【j 】i n t j p h a r m ，1 9 9 7 ，1 4 8 ，1 3 9 1 4 8 【2 8 k a l t i 6i ，z o r cb ，b u t u l ai m a c r o m o l e c u l a rp r o d r a g s ，p o l y m e r - d o p a m i n e c o n j u g a t e s j i n t j p h a r m ，1 9 9 6 ，1 3 6 ，3 1 3 6 2 9 c o e s s e n sv s c h a c h teh ，d o m u r a d od s y n t h e s i sa n di nv i t r os t a b i l i t yo f m a c r o m o l e c u l a rp r o d r u g so fn o r f l o x a c i n j j c o n t r o l l e dr e l e a s e ，1 9 9 7 , 4 7 ， 2 8 3 2 9 1 1 3 西北大学硕十毕业沦文 3 0 e t r c ht c h y t i lp ，j e l in k o v dm s y n t h e s i so fh p m ac o p o l y m e r sc o n t a i n i n g d o x r o b i c i nb o u n dv i aah y d r a z o n el i n k a g e e f f e c to fs p a c e ro nd r u gr e l e a s ea n d i nv i t r oc y t o t o x i c i t y j 1 m a c r o m 0 1 b i o s c i ，2 0 0 2 ，2 ，4 3 5 2 3 1 e t r y c ht ，j e lin k o v dm ，t s , s h o v ab n e wh p m ac o p o l y m e r sc o n t a i n i n g d o x o r u b i c i nb o n dv i ap h s e n s i t i v el i n k a g e ：s y