（有机化学专业论文）新型三唑并嘧淀衍生物的合成及生物活性的研究.pdf

： ； ： ：堂皇堡鎏奎兰竺圭兰堡垒兰= ； ： 中文摘要 本文以2 - 巯基一5 ，7 - 二甲基一1 ，2 4 - 三唑并 1 ，5 - a 嘧啶为起始原料，根据生物等 排取代原理，设计合成了二十六个新型三唑并 1 ，5 - a 嘧啶衍生物，其中二十二个未 见文献报道，目标化合物的结构按其结构分为两类： 1 5 ，7 - 二甲基一1 ，2 ，4 - 三唑并 1 ，5 - a 嘧啶一2 一硫代( a 一甲基) 乙酰芳胺( i ，) 厂l f n n i 八。人n 人。c 。 i r i ：r2 h - a r 2 3 一c i c 6 h 4 ，4 - c i c d h 4 ，2 ，6 - 2 c i c 6 i 3 ，2 - c 1 c 扎，2 一c h 3 c 扎， 4 - c h 3 c 6 f i ， 3 - c h 3 c 6 h ，3 ，4 - 2 c l c j l 3 ，3 一c h 3 0 c 6 h 4 ，c 6 f 5 n c h 3 ，b e n z o t h i a z o l y l ， 4 ，6 - d i m e t h o x y l d y r i m i d i n e y l ，4 ，6 一d i m e t h y l p y r i m i d i n e y l ， i i ：r = c a r = 2 - c h l c 6 h q ，4 - c h l c h4 - c i c 6 h 4 ，2 - c i c 6 h 4 ，3 - c h 3 c h3 - c l c 6 h 4 ，、 2 5 ，7 一二甲基1 ，2 ，4 - 三唑并 1 ，5 - a 】嘧啶一2 砜基( a 甲基) 乙酰芳胺( i ) t 默n 。 r - - h ，a r = 2 c i c j 【f 4 ，4 - c l 吼，4 - c t c d l , ，3 一c i 嘲，2 c h 3 吼， r _ c h l r a r = 4 - - c i c 廿i ，4 - c h 3 鲫4 ， 所有化合物的结构均经h n m r 、m s 确证。初步生测活性表明，在l o o p p m 浓度下 所合成的化合物均表现出不同程度的除草活性，部分化合物对油菜根的生长或稗草 根的生长表现出较强的抑制活性。此外，还详细研究了有关中间体及产品的合成条 件，获得了较好的效果。 t 一 关键词：1 ，2 ，4 ：三唑并 1 ，8 嘧啶：二环己基碳0 亚胺：氯z 学替芳胺： 生物等排取代；合成：生物活性 v x 。， ；：一：一：；：一= ；：；兰耋堡薹奎兰堡圭茎垒鎏兰： ； a b s t r a c t t w e n t y s i xn o v e l 1 , 2 ，4 t r i a z o l o 1 ，5 - a p y r i m i d i n e d e m v a t i v e sw e r e d e s i g n e da n d s y n t h e s i z e db a s e do nt h es t a r i n gm a t e r i a l2 - m e r c a p t o 一5 ，7 - d i m e t h y l 一1 , 2 ，4 - t r i a z o o 1 ，5 a p y f i m i d i n eb y t h et h e o r yo f b i o i s o s t e r i s m t h et i t l ec o m p o u d sc a l lb ed i v i d e di n t ot w os e r i e s b a s e dt h e i rs t r u c t u r ec a t e g o r i e s , j u s ta sf o l l o w i n g ： l l r n n 人。人。火s c h c 。忡( i ，i i ) i r 2 i i r = h ， a r = 3 一c l c 6 h 4 ，4 - c l c 6 h 4 ，2 ，6 - 2 c i c 6 h 3 ，2 - c i c 6 h 4 ，2 - c h 3 c 8 乩， 4 一c h 3 c 6 1 4 ，3 - c h i c 6 n ，3 ，4 - 2 c l c j i 3 ，3 一c h 3 0 c 6 i 口，c 6 1 5 n c h 3 ，b e n z o t h i a z o l y l 4 ，6 - d i m e t h o x y l p y r i m i d i n e y l ，4 ，6 一d i m e t h y l p y r i m i d i n e y l ， r = c h 3 ，a t = 2 - c h ；c j l ，4 - c n 3 c j l 4 ，4 - c i c 6 h 4 ，2 - c l c 6 h 4 ，3 - c h 3 c 6 1 4 ，3 - c i c 6 i 默。佃， r = h a t = 2 一c l c # 4 - c l c 6 h m4 一c h 3 c 6 h ，3 - c i c s h ，2 一c h 3 c 6 h 4 ， r ：c h 3 ，a t = 4 一c l c 一4 ，4 - c h c 6 也 a l lc o m p o u n d s s y n t h e s i z e d w e r ei d e n t i f i e db y1 h n m p 、m ss p e c t r o s c o p y p r e | i m i n a r y b i o a s s a yi n d i c a t e st h a ts o m ec o m p o u n d sd i s p l a y h e r b i c i d a la c t i v i t yt os o m ee x t e n t ，s o m eo f w h i c hs h o we x c e l l e n th e r b i c i d ea c t i v i t y i na d d i t i o n ，t h er e a c t i o nc o n d i t i o n sf o rs o m e e s s e n t i a li n t e r m e d i a t ea n dp r o d u c t sw e r es t u d i e da n dt h eo p t i m i z e d r e s u l t sw e r eo b t a i n e d k e yw o r d s ：t , 2 ，4 - t r i a z o l o 1 ，5 - a p y r i m i d i n e ：d c c ：n s u b s t i t u t e d c h l o r o a c e t a m i d e ：b i o i s o s t e r i s m ；s y n t h e s i s ：b i o l o g i c a la c t i v i t y ；：茎耋些至奎兰塑圭兰堡篓圣= ：= ：一 第一章文献综述 1 1 三唑并嘧睫类讫合纺的研究进展 近年来，杂环化合物己逐渐成为人们开发新农药的热点，随着人们环境意识的不 断增强和全球对环保法规的日趋严格，开发超高效，低用量的新农药已成为农药化学 工作者的共识，在近年来开发的新农药分子中，杂环化合物占了很大的比重。近年开 发的许多杂环化合物具有以下特点：( i ) 超高效性；( 2 ) 对哺乳动物的低毒性；( 3 ) 农药本身的安全性高且无公害，即对靶标生物的低毒性，影响小，在大气、水、农作 物中易降解，无残留影响。 由于三唑并嘧啶类杂环化合物分子中同时含三唑及嘧啶两类结构活性单元，因而 这类化合物往往具有广谱的生物活性，且应用前景巨大，长期以来受到人们的广泛关 注。 b u l o w 和h a a s 于二十世纪初首次采用3 一氨基一i ，2 ，4 一三唑与乙酰丙酮进行环化反 应合成了1 ，2 ，4 一三唑并 i ，5 - a 嘧啶。1 9 3 5 年，5 一甲基一7 一羟基- i ，2 ，4 - 三唑并 1 ，5 - a 嘧啶被发现是一极好的照相乳剂稳定剂”1 。从这时起，大量含有三唑并嘧啶结构单元 的化合物大量被广泛应用于照相、医药、农药和其它领域，尤其在农药方面近年来更 是备受青睐。 一般而言，三唑并嘧啶类衍生物的性能随着分子中2 一、5 一、6 一、7 - 位取代基的不 同而表现出差异。日本富士公司”1 和柯尼卡公司“1 都申请了关于三唑并嘧啶类衍生物 作为照相感光材料方面的专利，其分子结构中5 一或7 一位往往被羟基取代，其结构通 式分别如i 、n 、m 所示： 以一 谚 。人人八凡m 人人八 i i i ( r i - r ，= h ，x n i l ( r ) ，a r ，r ，s h ，c o n h r ) 华中师范大学硕士学位论文 = = = ；= = ；= = = = ；= = = ；= = ；= = = = = 昌= ；：= ；= = = 医药方面，三唑并嘧啶衍生物主要用作治疗心血管疾病、胃药以及抗菌素等。六 十年代初期，t e n o r 等人发现5 - 甲基一7 一( n ，n 一二乙基氨基) 一l ，2 ，4 - 三唑并 1 ，5 - a 嘧 啶( ) 是一种很好的腺苷酸磷酸二酯酶抑制剂，被推荐作为治疗冠心痛的药物。在此， 基础之上，通过研究发现，凡是在7 - 位有取代的氨基存在时，其往往具有医药功效。 有关三唑并嘧啶化合物在医药方面的用途可参照文献“1 。 ( i v ) r - ，l c 2 = c ，c h a 0( v ) 农药方面，1 ，2 ，4 三唑并 1 ，5 - a 嘧啶衍生物可作为除草剂、植物生长调节剂、 杀菌剂，其中除草剂的应用较多。八十年代由k l e s c h i c k 等人开发的l ，2 ，4 一三唑并 1 5 - a 嘧啶一2 一磺酰胺便是一类重要的除草剂，显示出优良除草活性和植物生长调节 剂的作用，例如n 一( 2 ，6 一二氟苯基) 一5 - 甲基一1 ，2 ，4 一三唑并 1 ，5 - a 嘧啶一2 一磺酰胺 ( d e 一4 9 8 ) 是对几种农作物如玉米、小麦等有选择性的高效除草剂，其选择机制是由 于代谢途径不同所造成的。我国农药研究人员也曾发现2 一( 取代) 芳硫基一l 。2 ，4 一 三唑并 1 ，5 - a 嘧啶( v ) 具有良好的除草活性”。中科院任天瑞等人对一些三唑并嘧 啶化合物的合成及除草活性做过比较详细的研究，并取得一定成果“1 。 1 9 8 5 年美国d o w 公司申请了i ，2 ，4 一三唑并 1 ，5 - a 嘧啶磺酰胺类化合物的合成 和除草活性专利，从而合成三唑并嘧啶类衍生物并探讨其生物活性研究成为农药领域 内的又一热点。从此大量的l ，2 ，4 一三唑并 1 ，5 - a 嘧啶磺酰胺类化台物的合成及生物 活性被陆续报道。w a k l e s c h i e k 等人在其合成、生物活性及构效关系做出了突出贡 献，筛选出一些除草效果很强品种，如代号为d e 4 9 8 的f l u m e t s u l a m ( 商品名 b r o a d s t r i k e 阔草清) “、d e 5 1 l ( m e t o s u l a m ) ”“、t p 4 1 8 9 1 等。 一般而言，三唑并嘧啶类衍生物的生物活性随着分子中2 一，5 一，6 一，7 一位上取 代基的不同表现出差异。例如l ，2 ，4 - 三唑并 1 ，5 一a 嘧啶磺酰胺的活性随着c l 取代位 置的变化而变化，当c 1 为邻位取代时有最高的除草活性，这与磺酰脲类除草剂十分 相似。 2 1 肛义州多嗍8 球姬m ， i 於￥一￥o 、 2 少w 人w b “如 。鼢叉。g “ c 9 c , c h a ，囝汉。南 c 9 c | i ：c h l 5 ，愈九南 c n l o o c t p 4 1 8 9 玉米，大豆 1 1 小麦，大麦 d e 5 1 1 小麦，大麦，玉米 1 1 x d e 5 6 4 大豆 1 2 x d e 5 6 5 大豆 1 2 现以证明，这类除草剂通过切断支链氨基酸的生物合成从而抑制乙酰乳酸合成 酶( a l s ) 。此外，s e l b y ，t h o m a s p 和a n d r e a ，t a r l g a 等人发现7 一位被取代的芳基 取代得到的三唑并嘧啶系列化合物的作用方式是抑制八氢番茄红素脱氢酶 ( p h y t o e n ed e t u r a s e ) 以及类胡萝h 素生物合成酶，其中2 一三氟甲基一5 一甲基 一7 一( 3 一氯苯基) 一1 ，2 ，4 一三唑并 1 ，5 - a 嘧啶( ) 对绒毛革的抑制率为1 0 0 ( 2 0 0 0 9 h a ) 。 另外，有相当一部分l ，2 ，4 三唑并 1 ，5 - a 】嘧啶磺酰胺类化合物是优良的除草剂解毒 剂”例如( v i i ) = ：= = ；：； ；兰耋堡薹查兰堡圭兰堡鎏兰 ( v i ) 、￥一n k 。人。m c s c02h ( v i i ) 三唑并嘧啶衍生物除了具较好的除草活性之外，它还具有杀菌、调节植物生长等 方面的活性a 例如p e e s ，k l a u sj u e r g e n 等人发现5 一溴一6 一苯基一7 一环戊氨基一1 ，2 ，4 一 三唑并 1 ，5 - a 嘧啶( ) 具有杀菌作用“：b e r g m a n nh a n s 等人发现以下两种化合物 ( 、i v ) 对冬小麦的生长具有调节作用，增强其抗旱能力，在0 2 5 9 h a 的用量下， 化合物( i x ) 可使冬小麦增产1 8 4 1 。 o h ) 2 c i b 一般来说目前最常用的新农药开发的方法有两种，其一为随机合成，另一种为 类同合成。随机合成筛选的主要内容包括新农药的分子设计、合成以及生物活性筛选 其优点在于发现新颖化学结构的机会较多。类同合成是从某个已开发新农药的分子结 构出发，谋求开发同一系列新品种，或者以该化合物为先导化合物，以期发现二次先 导化合物，从而发现结构不同原化合物的新品种。 在新农药创制过程中的一个重要课题是如何以一级先导化合物为基础所进行的 先导优化和先导展开，开发出性能更优越的新化合物。生物等排取代是解决此难题的 有效方法之一。所谓生物等排体是指具有相似理化性质且产生广泛相似生物活性的 分子或基团1 。 4 华中师范大学硕士学位论文 w lk l e s c h i c k 等人开发的三唑并嘧啶一2 一磺酰胺类除草剂便是在另类a l s 抑制 剂磺酰脲类化合物的基础上，采用生物等排取代原理，以碳氮双键( c = n ) 双键替代磺 酰脲中的羰基( c = o ) ，并结合进步的结构修饰而开发成功的。( 见图) n h x 溉锨x ： f x ，一哎：。妓如。 考虑到c h 。与n l 是一对生物等排体，同时也考虑到杂环替代苯环是磺酰脲类化合 物结构修饰的一个重要方向，因此我们根据生物等排取代原理，设计了如下结构通式 的化合物i 。 0 州洲m 重点考察a r 为杂环时的目标分子的合成与生物活性，但考虑到原料及试剂的来 源，我们还合成了部分a r 为苯环时的情况。 设计的合成路线如下 5 ( r = ho t 吼) ( r = h ) ：h ( r = c h 。) 焱 爱 华中师范大学硕士学位论文 第二章5 ，7 一二甲基一1 ，2 ，4 一三唑并 1 ，5 - a 嘧啶一2 一硫代 ( q 一甲基) 乙酰胺的制备 2 1 中离体钓锄各 1 5 ，7 - 二甲基一i ，2 ，4 - 三唑并 1 ，5 _ a 嘧啶2 一硫醇的制各 反应式： n 埯n 吃+ k s c nj 也+ h s c ( n h ) n h n h ( n h ) c s h ( 1 ) h s c ( n h ) n h n h ( n h ) c s h l 塑旦銎i ( 2 ) 2 h + ：父。h ( 3 ) 3 一氨基一5 一巯基一l ，2 ，4 一三唑是一重要的农药及医药中间体，近年来受到人们的 广泛关注。许多三唑的衍生物都具有杀虫、除草、抗菌、促进和调节农作物生长的功 效、在农业和医药等领域，得到了广泛的实际应用。其制备方法较多，主要有氨基与 异硫氰酸酯加成以及氨基和氰基加成。本方法采用前者。其中p h 值的调节是关键， 既要防止酸化不足，又须防止酸化过度，否则三唑会形成铵盐丽溶于水，造成产品损 失。 5 ，7 一二甲基一1 2 4 一三唑并 1 5 - a 嘧啶一2 硫醇的制备采用3 一氮基一5 一巯基 一1 ，2 ，4 一三唑与乙酰丙酮进行缩合的方法制备。此方法原料简单，操作方便，产物纯 度高，不须后处理即可进行下一步反应。 2 5 ，7 - - - 甲基- i ，2 ，4 - - - 唑并 1 5 - a 嘧啶一2 一硫代乙酸( m i ) 的合成 反应式： + c i c h ：c o o h g 鲤g - 6 p r 叫 夕、人。吼。 m 文 尽 通过改变投料顺序，先加入硫醇与n a o h 与h z o , 升温至8 0 c ，搅拌3 0 r a i n ，再 加入氯乙酸，保温反应5 小时，产率比一次性投料约提高3 o 左右，这可能是硫醇 与n a o l - i 先形成钠盐，大大提高了其亲核能力。 其中m l 为白色针状晶体，不溶于水，石油醚，溶于c h 2 c 1 2 、c h c l 。，易溶于d 肝、 d m s o 这类极性非质子溶剂，在常温下稳定。 3 。氯乙醺瞢代芳胺的制鲁 ( 1 ) n - 4 。6 - 二甲氧基嘧啶2 基氯乙酰跤) 和n - 荤并毫睦- 2 基氯乙酰胺o b ) 中间体氯乙酰替代芳胺本身就是一大类除草剂。其制各一般采用氯乙酰氯和芳 胺以甲苯或苯为溶剂，以三乙胺为缚酸剂，回流反应数小时而制得。我们采用此法制 得了n _ 甲基氯乙酰替苯胺( 地) ，但是此法弊病在于反应时间长，溶剂消耗大，产率 不高，因此法无法制得毗和如。通过实验我们发现，采用c h 2 c 1 2 溶剂，而不加缚酸剂 在常温下反应，能取得较好效果。 不用常规方法的原因：因反应物在苯或甲苯中的溶解度小，须升温回流和加缚 酸剂，但是反应体系控制不好，会导致颜色变深，又由于产物在苯或甲苯中的溶解 度也小，造成分离困难。但反应物在c h ! c l ：中的溶解度较大，而产物在其中溶解度 较小，分离容易。同时能监控反应的进行，出现沉淀表明反应开始发生。 c h 3 0 冬卜一脚。唑c h 3 0 至。删 c h ，o c h 3 0 表2 1 反应条件对收率的髟喷 采用同法可制得n - 苯并噻唑一2 一基氯乙酰胺池) 反应方程式如下： n h c o c h 2 c 地 ( 3 ) n 4 ，6 - = 甲基嘧啶一2 一基氯乙酰胺帆) 采用类似方法地和地的合成未制得n - 4 ，6 一二甲基嘧啶一2 一基氯乙酰胺，通过t l c 跟踪发现，虽然反应物大部分消失，但产物较复杂，不易分离，且无沉淀出现。换用c h c i 。 作溶剂于常温反应，与用c h z c l z 结果相似。采用甲苯回流反应，得一深黑色焦化产物。 通过检索文献“，结果发现用丙酮作溶剂，乙酸钠作缚酸剂，回流反应而得。 反应方程式如下： + c i c h 2 c o c 表2 - 2 中阃体的物性数据 8 表2 - 3 氯乙酰替代芳胺的1 h - n m r 数据 化台物 h n m r ( c d c i 。t m s ，6 。p p m ) m t 2 5 4 ( s ，3 h ) 2 6 4 ( s ，3 h ) 4 0 5 ( s ，2 h ) 7 0 2 ( s ，l h ) 1 2 7 5 ( s 。1 h ) 地 3 9 0 ( s ，6 h ，2 c h 3 ) 4 6 0 ( s ，2 h )5 7 9 ( s ，1 h ) 8 2 0 ( s ，1 h ) m 3 4 ，4 8 ( s ，2 h ) 7 1 8 8 0 ( m ，4 h ) 1 2 6 ( s ，1 h ) 池竖i q 墅 1 9 9 ( 卅，2 0 5 ) 1 6 4 ( i 0 0 ) ，1 5 0 ( 6 6 ) ，1 2 3 ( 5 4 6 ) ， 9 6 ( 6 8 2 ) 。4 9 ( 8 0 9 ) 2 2 目标化合物i 的合成 1 合成路线： 采用路线a ，即5 ，7 一二甲基一l ，2 ，4 一三唑并 1 ，5 - a 嘧啶2 一硫代乙酸与取代芳香苯 胺在d c c 作用下合成了9 个新化合物i - 一i t 采用路线b 即氯乙酰替芳胺与2 一巯基一5 ，7 一 二甲基一1 ，2 ，4 一三唑并 1 ，5 - a 嘧啶在碱的作用下合成了4 个新化合物i , o - i , 3 。合成新 化合物的结构及有关常数见表2 - 1 。 路线a 的反应方程式如下 d c c n h 2 a r 。 s c h 2 c o o h a 路线机理探讨： 首先5 ，7 - 二甲基一1 2 ，4 - - - 唑并 i ，5 - a 嘧啶2 硫代乙酸与d c c 发生加成反应形 成一不稳定的中间体从而活化羰基，然后取代苯胺亲核进攻羰基，最后形成目标产物 和腺，其中脲成固体析出。 反应历程用方程式表示如下 9 f n l b n n+ o - n 。电 人。人。人一， 。屺 _ 砧。，+ o “h c o n h 勺 其中，d c c 相当于脱水的作用，d c c 活化羰基，使芳胺易于进攻。 2 路线b 反应方程式如下： 断洲喘肪。一。 i l o - 1 3 采用b 路线选择合适的溶剂是关键，我们采用i ：1 的d 盯和水作溶剂。原因 有二： 1 ) d m f 和水互溶，整个反应体系呈均相： 2 ) 生成的产物不溶于水，水又使其析出，有固体出现，表明产物开始生成，有利于 监控反应的进行。 注：n - 4 ，6 - 二甲氧基嘧啶一2 一基氯乙酰胺( m 2 ) 与2 一巯基一5 ，7 一二甲基一1 ，2 ，4 一三唑 并 1 ，5 - a 嘧啶的反应中，d m f 与水的比例大大增加，否则体系太粘稠，无法搅动。 反应完后，过滤，滤液加水析出沉淀。因有相当一部分产物溶于溶剂体系，再合并上 层固体。 3 结果与讨论 ( 1 ) 本文合成的i 。目标化合物多数为白色晶体或固体，i ，一i e 不溶于水，溶于氯仿，微 溶于二氯甲烷，易溶于d m f 、d m s o 等偶极非质子溶剂。1 9 、i l 。、i 。微溶于氯仿， 易溶于d m f 、d m s o ，而i 。2 常温不溶于d m f 、d m s o ，加热时溶解，冷却后又析出。 ( 2 ) 取代杂环芳胺与5 ，7 - 二甲基一l ，2 ，4 - - - 唑并 1 ，5 - a 嘧啶一2 一硫代乙酸在相同的反 应条件下未生成预期的产物。由于取代杂环芳胺的活性低于取代芳香苯胺，因而 减弱了其亲核进攻羰基碳的能力，而未得到预期产物，因此需采用路线b 。 ( 3 ) 采用路线b ，一般来说总的反应时间短，副反应少，产率相对高。 1 0 _ 凳咝掣塑燮 n o a r m p ( o c )外观 重结晶收覃1 万一 “1 24 - c i c 6 h 4 1 3 2 ，6 2 c 1 c 矗1 3 1 4 2 - c i c 6 h 1 52 _ c h 3 c 6 h 4 8 1 64 - c h 3 c 扎 “1 73 - c h 3 c 6 h 4 1 83 ，4 - 2 c i c 6 1 3 1 93 - o c h l c 6 h 4 i i oc 6 f 5 n c h 3 ( 文献：8 7 - 8 8 5 ) 1 9 2 0 1 9 4 0 ( 文献：1 8 6 1 8 8 ) 1 9 7 0 - 1 9 9 0 1 7 2 0 1 7 4 0 白色晶体 白色晶体 白色晶体 乙醇 乙醇 乙醇 1 9 4 5 - 1 9 7 8 白色晶体氯仿石油醚 1 6 3 4 1 6 5 9 ( 文献：8 2 8 3 5 ) 1 9 4 0 - 1 9 6 0 ( 文献：2 0 4 2 0 5 ) 1 6 5 8 - 1 6 6 4 1 9 3 0 - 1 9 5 0 1 3 5 0 - 1 3 70 i 【山e n z o t h i a z o l y l 1 9 7 o - 1 9 8 0 i1 2 4 ，6 - d i m e t h o x y l2 3 2 9 - 2 3 4 7 p y r i m i d i n e y l 1 1 34 ，6 - d i m e t h y l 1 9 1 4 - 1 9 4 1 p y r i m i d i n e y l 白色晶体 白色晶体 白色针状 甲醇 乙醇 乙醇 7 3 1 7 0 2 6 9 4 6 5 4 7 7 8 5 4 4 4 7 6 白色晶体d m f 氯仿石油醚8 3 6 白色晶体氯仿石油醚 白色晶体 白色固体 白色晶体 乙醇 d m f 乙醇 7 3 0 8 2 4 8 5 7 3 0 o 2 3 目标化合物f n ，的舍藏( 其中凇p 1 采用类似a 路线制得下列化合物 e 职s h + s r c h ：h c o o r c ：h c 一螂e 姒。 人。人。人。i“攀人。人八刚 c h 3。? 。 ll c h s ，i ：! ! ! ：! a n 。? 。+ 一：! ! ! ! ! ；- ，【：! ! ：飘。扎。 人。人人。嘲。+ 州一：篮尺。父叉 c h ， 6 h 3 茎呈塑薹奎兰堡圭茎堡鎏耋；= ；：； 表2 - 5 i is 化合物的物理性质 2 4g 标亿舍物的波谱性疆 i ，n 系列化合物的结构均经1 h _ n 呶，硒得到确证，数据分别见表2 5 、2 - 6 。 2 4 11 h n m r 通过对谱图进行分析，我们发现： 1 所有化合物中，嘧啶环上的5 一c h 。，7 - c h 。，6 - h 的化学位移基本相同，s c l h 的化学位移 有微小差异。 2 酰胺活泼氢的范围在9 7 p p r n 左右，表现为一鼓包，符合一般规律 3 i i ，一1 1 5 中彼此相连的甲基，次甲基的化学位移符合n + l 规律。 4 芳环随着环上取代基位置不同而呈现不同的裂分方式，对位取代的为从b b ，系统出 现的对称四重峰，邻为取代的为复杂的a b c d 体系a 表2 - 6i 、1 i 系列化合物的1 h n 豫数据 化合物1 h n m r ( c d c l 3 o rd m s o d ，t m s ，6p p m ) i l 2 5 2 ( s ，3 h ，5 - c h 3 ) ， 69 6 - 7 7 4 ( m ，5 h ，a r - h ) ， 2 6 4 ( s ，3 h ，7 - c h 3 ) ， 4 2 0 ( s ，2 h ，s c h 2 ) ， l o s o ( s ，t h , n h ) 2 5 2 ( s ，3 h ，5 c h 3 ) ， 2 6 1 ( s ，3 h ，7 - c h j ) ，4 2 0 ( s ，2 h ，s c i - 1 2 ) ， 7 0 2 ( s ，1 h ，6 - h ) ， 7 3 8 ( 2 d ，4 h ，a a b b 体系) ， 1 0 4 4 ( s ，t h , n h ) 2 5 2 ( s ，3 h ，5 c h 3 ) ， 2 6 4 ( s ，3 h ，7 - c h 3 ) ，4 2 0 ( s 。2 h ，s c h 9 ， 7 0 5 ( s ，1 h ，6 h ) ， 7 1 4 - 7 5 6 ( m ，3 h ，a t - h ) ，_ 1 0 2 7 ( s ，1 h , n h ) 1 4 2 6 1 ( s ，3 h ，5 c h 3 ) ， 2 7 0 ( s ，3 h ，7 - c h 3 ) ，4 0 8 ( s ，2 h ，s c h 2 ) ， 6 7 8 8 4 0 ( m ，5 h ，a 卜h ) ，9 5 7 ( s ，1 h n h ) 1 2 华中师范大学硕士学位论文 1 5 2 t g ( s ，3 h ，a r - c h 3 ) ，2 6 1 ( s ，3 h ，5 - c h 3 ) ， 2 7 0 ( s ，3 h ，7 c h 3 ) ， 3 9 9 ( s ，2 h ，s c h 2 ) ， 7 0 5 ( s ，l h ，6 - h ) ， 7 2 0 7 8 9 ( m ，4 h ，a i i - i - i ) 。 9 3 0 ( s ，l h ，n h ) 1 6 2 2 3 ( s ，3 h ，a r - c h 3 ) ， 2 6 4 ( s ，3 h ，5 - c h 3 ) ，2 7 0 ( s ，3 h ，7 c h 3 ) 。 3 9 3 ( s ，2 h ，s c h 2 ) ， 7 0 4 ( s ，l h ，6 一h ) ， 7 2 4 ( 2 d ，a a b b 体系，4 h ) 。 9 6 9 ( s ，1 h , n h ) 1 7 3 3 0 ( s ，3 h ，a r - c h 3 ) ，2 4 9 ( s ，3 h ，5 - c h 3 ) ， 2 6 1 ( s ，3 h ，7 c h 3 ) ， 4 2 0 ( s ，2 h ，s c h 2 ) ，7 1 2 ( s ，l h ，6 - h ) ， 7 3 2 8 5 2 ( m ，4 h ，a r - f i ) 。 1 0 5 6 ( s ，i h ，n h ) i b 2 6 4 ( s , 3 1 - i ，5 - ( ；i - t 3 ) ，2 6 7 ( s ，3 h , 7 - c h 3 ) 3 9 3 ( s 2 h ，s c i t 2 ) ， 6 8 i ( s ，1 h ，6 - h ) ，7 4 2 7 8 3 ( m ，3 h ，a r - h ) ，1 0 1 4 ( s ，l h ，n h ) 3 6 9 ( s ，3 h ，a r - o c h 3 ) ， 4 2 0 ( s ，2 h ，s c h 2 ) ， l o 2 9 ( s ，l h ，n h ) 3 2 9 ( s ，3 h ，n c i - 1 3 ) ， 3 8 9 ( s ，2 h ，s c h 2 x 2 4 9 ( s ，3 h , 5 - c i - 1 3 ) ，2 6 1 ( s ，3 h ，7 - c h 3 ) ， 7 0 2 ( s ，1 h ，6 h ) ，6 4 8 - 7 3 2 ( m ，4 h ，a r - h ) ， 2 5 6 ( s ，3 h 、5 - c h 3 ) ，2 6 6 ( s ，3 h ，7 c h a ) ， 6 6 5 ( s ，l ，6 - n ) ,7 1 2 - 7 s o ( m ，5 h ，a r h ) 2 6 4 ( s ，3 h ，5 - c f 3 ) ，2 7 0 ( s ，3 - i ，7 - c h 3 ) ，4 1 4 ( s ，2 h ，s c h 2 ) ， 6 7 5 ( s ，1 h ，6 一h ) ，7 3 6 7 5 9 ( m ，4 h ，a r h ) ，1 2 6 0 ( s ，1 h n h ) 3 9 0 ( s ，6 1 - t ，2 0 c h 3 ) ，2 5 2 ( s ，3 h ，5 - c h 3 ) ，2 6 7 ( s ，3 h ，7 - c h 3 ) ， 4 5 9 ( s ，2 h ，s c h 2 x5 8 8 ( s ，1 哟，7 1 5 ( s ，1 h ) ，1 0 6 5 ( s ，1 h , n h ) 2 3 0 ( s ，6 h ，2 c h 3 ) ， 4 5 0 ( s ，2 h ，s c i - 1 2 ) ， i i1 1 7 0 ( d ，3 h ，c h - q 如， 2 7 5 ( s ，1 h ，7 一c h 3 ) ， 7 0 0 - 8 0 0 ( m ，4 h ) ， i i2 i i3 2 7 0 ( s ，3 h ，5 c h 3 ) ， 7 0 - 7 4 ( s ，2 h ) ， 2 3 0 ( s ，3 h ，a r - c i - i j ) ， 4 7 0 ( q ，i h 是h - c h 3 ) ， 9 4 0 ( s ，1 h ，n h ) 2 7 5 ( s ，3 h ，7 - c n 3 ) ， 1 0 8 ( s ，1 h , n h ) 2 6 5 ( s ，1 h ，5 一c h 3 ) ， 6 8 8 ( s ，1 h ，6 h ) ， 1 7 0 ( d ，3 h ，c h ：h 0 ，2 3 0 ( s ，3 h ，a r - c h 3 ) ，2 6 5 ( s ，1 h ，5 - c h 3 ) ， 2 7 5 ( s ，3 h ，7 一c h 3 ) ，4 5 5 ( q ，l h 珏- c h 3 ) , 6 8 0 ( s ，1 h ，6 - h ) ， 7 3 0 ( 2 d ，4 h ，a a b b ) ，9 8 0 ( s ，1 h ，n i t ) 1 7 0 ( d ，3 h ，c h 出工2 7 1 ( s ，i h ，5 c h 3 ) ，2 8 0 ( s ，3 h ，7 - c h 3 ) ， 4 6 0 ( q ，i h ，g 量c h 3 ) ，6 9 0 ( s ，1 h ，6 - h ) ， 7 4 0 ( 2 d , 4 h ，a a b b ) 1 0 2 ( s ，i h n h ) i i4 1 6 4 ( s ，3 h ，c h 盟d ，2 6 8 ( s ，1 h ，5 - c h 3 ) ，2 7 3 ( s ，3 h ，7 - c h 3 ) 4 7 1 ( q ，1 h h - c h 3 ) ， 6 7 2 ( s ，1 h ，6 - i - i ) ，6 8 舡8 4 0 ( m ，4 h ) ， 9 5 1 ( s ，i h ，n h ) 1 1 51 6 5 ( s ，3 h ，c h ： 助，2 2 5 ( s ，3 h ，a r - c i - 1 3 ) ，2 6 1 ( s ，1 h ，5 c h 3 ) ， 2 6 7 ( s ，3 h ，7 c h 3 ) ，6 7 4 ( s ，1 h ，6 - h ) ，6 8 1 7 5 0 ( m ，4 h ) ， 9 8 1 ( s ，1 h n l - b i i6 1 6 5 ( s ，3 h ，c h ： 勘，2 6 7 ( s ，1 h ，5 - c h 3 ) ，2 7 3 ( s ，3 h ，7 c h 3 ) 4 4 7 ( q ，i h ：h c h 3 ) ，6 7 5 ( s ，i h ，6 - h ) ， 6 8 4 7 7 4 ( m ，4 h ) ! ! ：；【：! 丝挝出 ；：兰皇坚圣奎i 墼呈譬! 竺兰圣一；：；：；：；：； 2 4 2m s 教据及解析 归纳起来，i 、i i 类化合物的m s 裂解表现出如下的规律： 1 该类化合物有明显的分子离子峰，个别化合物呈现铲1 峰，含氯元素的m 、m + 2 同位素峰均很特征。 2 i 系列大部分化合物m s 谱碎片中的基峰为1 9 4 的峰，同时伴随1 9 3 的峰；少数化 合物为酰胺键断裂而呈现2 2 t 的基峰。 3 系列大部分化台物姬谱碎片中的基峰为2 3 5 的峰或由硫醚失去 i s 自由基产生 的1 7 5 的峰。 4 两个系列化合物一般都有1 4 9 的峰以及失去一个小分子c h 。c n 而产生的1 0 8 的峰， 同时伴随着1 0 7 的峰。 5 主要碎片离子峰都可以得到满意的解释，证实了其结构与预期的相符。 表2 7 化合物i 。：和。一e 化合物的m s 谱主要离子碎片峰 n o 主要离子碎片峰( m e ，) i 3 4 7 ( m + 2 2 2 ) 3 4 9 ( 8 1 )2 2 1 ( 6 4 9 ) 1 9 4 ( 1 0 0 ) 1 9 3 ( 6 0 1 ) 1 8 0 ( 4 6 ) 1 4 9 ( 8 2 2 )1 0 8 ( 4 4 6 )1 0 7 ( 3 4 1 ) 6 7 ( 2 9 7 ) 1 2 1 5 3 4 7 ( m 9 3 ) 3 4 9 ( 3 3 ) 2 2 1 ( 4 1 8 ) 1 9 4 ( 7 6 8 ) 1 9 3 ( 2 2 7 ) 1 8 0 ( 7 1 ) 1 4 9 ( 2 9 o ) 1 0 8 ( 2 5 3 ) 1 0 7 ( 2 2 8 ) 9 1 ( 3 8 5 ) 6 7 ( 3 8 3 ) 4 3 ( 1 0 f t ) 3 8 2 ( m + 2 9 ) 3 8 4 ( 1 o )2 2 1 ( 4 4 )1 9 4 ( 1 0 0 ) 1 9 3 ( 3 1 6 ) 1 8 0 ( 5 4 ) 1 4 9 ( 4 0 8 ) 1 0 8 ( 3 4 4 ) 1 0 7 ( 2 5 1 ) 6 7 ( 3 6 4 ) 3 4 7 ( m 1 2 8 ) 3 4 9 ( 4 9 ) 2 2 1 ( 5 9 8 ) 1 9 4 ( 1 0 0 )1 9 3 ( 4 0 3 ) 1 8 0 ( 7 2 )1 4 9 ( 6 4 9 ) 1 0 8 ( 3 8 6 ) 1 0 7 ( 2 8 1 ) 6 7 ( 2 7 5 ) 3 2 7 ( m + 4 9 4 ) 3 1 2 ( 1 3 3 ) 2 2 1 ( 5 6 1 4 9 ( 8 6 7 ) 1 0 8 ( 5 2 8 ) 1 0 7 ( 6 0 7 ) 5 ) 1 9 4 ( 1 0 0 ) 1 9 3 ( 5 5 2 ) 1 8 0 ( 7 9 ) 9 l ( 2 4 4 ) 7 7 ( 4 5 7 ) 6 7 ( 4 1 8 ) 5 i ( 1 4 8 ) 3 2 7 ( m + 3 3 9 ) 2 2 1 ( 1 0 0 ) 1 9 4 ( 6 6 o ) 1 9 3 ( 5 z 8 ) 1 8 0 ( 5 9 ) 1 4 9 ( 6 5 8 ) 1 0 8 ( 5 4 5 ) 1 0 7 ( 6 9 4 ) 9 1 ( 1 8 7 ) 7 7 ( 4 5 9 ) 6 7 ( 4 0 3 ) 5 1 ( 4 9 ) 3 2 7 ( m + 2 9 7 )2 2 1 ( 7 5 0 ) 1 9 4 ( 8 6 1 ) 1 8 0 ( 1 1 ) 1 4 9 ( 7 7 ) 1 0 8 ( 1 0 8 ) 1 0 7 ( 5 5 )6 7 ( 1 8 2 ) 5 6 ( 1 0 0 ) 1 4 i i i i ： i i 。 i i 。 i i 。 i i 。 3 4 3 ( m + 5 4 7 ) 2 2 1 ( 1 0 0 ) 1 9 4 ( 7 5 5 ) 1 9 3 ( 6 5 7 ) 1 8 0 ( t 2 6 ) 1 4 9 ( 9 0 6 ) 1 0 8 ( s 9 2 ) t 0 7 ( 5 9 1 )6 7 ( 3 5 7 ) 3 2 7 o ( m 2 4 ) 2 2 1 ( 4 8 ) 2 2 0 ( 4 0 o ) 1 9 4 ( 2 1 ) 1 9 3 ( 6 2 ) 1 9 2 ( 4 3 0 ) 1 8 0 ( 2 0 4 ) 1 4 9 ( 1 2 ) 1 0 8 ( 5 6 8 ) 1 0 7 ( 5 1 5 ) 7 6 ( 1 0 0 ) 6 7 ( 3 8 8 ) 3 7 0 ( m 1 7 4 ) 2 9 7 ( s 3 )2 2 1 ( 2 2 8 ) 1 9 4 ( 1 0 0 )1 9 3 ( 4 2 o ) 1 8 0 ( 5 3 ) 1 4 9 ( 5 2 4 ) 1 0 8 ( 5 2 8 ) 1 0 7 ( 2 6 7 ) 6 7 ( 1 9 9 ) 3 7 5 ( m 5 4 6 ) 3 0 2 ( 4 2 1 ) 2 2 1 ( 1 3 4 ) 2 2 0 ( 5 8 5 ) 1 9 4 ( 1 0 0 ) 1 9 3 ( 4 6 4 )1 8 0 ( 1 1 6 ) 1 4 9 ( 7 2 5 ) 1 0 8 ( 9 2 5 ) 1 0 7 ( 6 4 0 ) 6 7 ( 7 8 7 ) 3 4 1 ( m 1 4 7 ) 2 7 8 ，9 ( 3 3 2 ) 2 7 7