（有机化学专业论文）偏诺皂甙元的合成研究.pdf

摘要 偏诺皂甙元是中药重楼的主要活性成分，其良好的药用价值和稀缺的社会来 源受到了有机合成者的关注。基于资源性化合物合理利用的有机合成化学( 即资 源化学) 是我们研究小组的主要研究领域，我的论文是在本课题组已有的工作基 础上，以资源丰富的薯蓣皂甙元为原料，利用其完整骨架进行偏诺皂甙元的合成 研究。 本论文中考察了两条合成偏诺皂甙元的路线。路线a 是先经乙酰化和溴加 成将薯蓣皂甙元保护后，通过o x o n e 氧化在c 1 6 位引入羟基，再用乙二硫醇开 e ，f 环，锌粉还原脱溴得到化合物2 。接着水解c 3 位乙酰氧基，将c 3 位和c 6 位的羟基同时保护成为二硅醚，再经锂铝氢还原c 2 2 位羰基，乙酰化保护c - 2 2 位羟基，然后用醋酐使c 1 6 位烯醇硫醚化，经r a n e yn i 脱除硫醚构筑c 1 6 ( 1 7 ) 双键，最终经过1 1 步反应以1 9 9 的总收率合成了重要中间体3 b ，2 6 一二叔丁基 二苯基硅基胆甾5 ，1 6 二烯2 2 醇乙酸酯( 3 9 ) 。 由于在用r a n e yn i 脱硫时存在过度还原的问题，我们又对路线b 进行了考 察。用路线a 的方法得到化合物2 后，先构筑c 1 6 ，1 7 双键，然后还原c 一2 2 位 羰基，再选择性保护c 3 ，2 6 位羟基，最终经过1 0 步反应以2 0 9 的总收率得到 了重要中间体3 3 , 2 6 叔丁基二苯基硅基胆甾5 ，1 6 二烯一2 2 醇( 6 ) 。 同时，在溴加成保护双键过程中，解决了c 2 3 位过度溴代的问题，通过添 加有机碱和环氧化合物成功抑制了c 2 3 位过度溴代的发生。 关键词：薯蓣皂甙元、偏诺皂甙元、溴加成、完整骨架、合成 a b s t r a c t p e n n o g e n i ni s t h em a i nb i o a c t i v ec o m p o n e n t so fc h o n g l o u ，o n eo fc h i n e s e t r a d i t i o n a lm e d i c i n e ，a n di t sg o o dm e d i c i n a lv a l u ea n dt h es c a r c i t yo fr e s o u r c eh a s a t t r a c t e dt h e o r g a n i cc h e m i s t s a t t e n t i o n t h er a t i o n a lu t i l i z a t i o no fr e s o u r c e c o m p o u n d s i so n em a i nr e s e a r c hf i e l do fo u rg r o u p b a s e do nt h er e s e a r c hr e s u l t so f r a t i o n a lu t i l i z a t i o no ft h ea b u n d a n ts t e r o i d a ls a p o g e n i n s ，m yd i s s e r t a t i o ni sc o n c e r n e d o nt h es y n t h e s i so ft h ep e r m o g e n i nb yu t i l i z i n gt h ei n t a c ts k e l e t o no fd i o s g e n i n t w o s y n t h e t i cr o u t e sw e r ee x p l o r e d i nt h er o u t e 八a f t e rd i o s g e n i nw a sp r o t e c t e d t h r o u g ht h ea c e t y l a t i o na n d b r o m i n e - a d d i t i o nr e a c t i o n ，t h eh y d r o x y lg r o u pw a s i n t r o d u c e da tc - 1 6p o s i t i o nb yo x o n eo x i d a t i o n ，f o l l o w e dt h ee fr i n g - o p e n e dw i t h d i t h i o la n dd e b r o m i n a t i o nt og i v ec o m p o u n d2 t h e na f t e rd e a c e t y l a t i o n ，s i l y l a t i o no f c - 3 ，c - 2 6h y d r o x y lg r o u pa n dr e d u c t i o nb yu 魁h 4 ，2 2 一o hw a sp r o t e c t e db y a c e t y l a t i o n ，f o l l o w e db yd e s i l y l a t i o nw i t hr a n e y n it of i n i s ht h ec o n s t r u c to fc 一2 5 ( 2 6 ) d o u b l eb o n d f i n a l l y , w ec o m p l e t e dt h es y n t h e s i so ft h ei m p o r t a n ti n t e r m e d i a t e3 9i n 1 1s t e p sw i t ha no v e r a l ly i e l do f1 9 9 s t a r t i n gf r o md i o g e n i n d u et ot h ep r o b l e mo fe x c e s sr e d u c t i o nb yr a n e yn i ，t h er o u t ebw a sa l s o e x p l o r e d a f t e ro b t a i n e dc o m p o u n d s2 ，w eb u i l tc - 1 6 ( 1 7 ) d o u b l eb o n df i r s t ，a n dt h e n r e s t o r et h ec - 2 2c a r b o n y l ，s e l e c t i v ep r o t e c t i o no fc - 3 ，2 6h y d r o x y lg r o u p f i n a l l ya l l i m p o r t a n ti n t e r m e d i a t e6w a so b t a i n e di n1 0s t e p sw i t ha l lo v e r a l ly i e l do f2 0 9 s t a r t i n gf r o md i o g e n i n m e a n w h i l e ，t h ep r o b l e mo ft h ef o r m a t i o no fc - 2 3b r o m i n a t i o nb y - p r o d u c tw a s r e s o l v e di nt h ec r o u s eo fb r o m i n e - a d d i t i o no fd i o s g e n i n t h eo r g a n i cb a s eo re p o x i d e c a l la v o i dt h ef o r m a t i o no fc 2 3b r o m i n a t i o nb y p r o d u c te f f i c i e n t l yd u et ot h e i ra b i l i t y o fe l i m i n a t i n gt h ea c i di nr e a c t i o ns y s t e m k e yw o r d s ：d i o s g e n i n ，p e n n o g e n i n ，b r o m i n e a d d i t i o n ，i n t a c ts k e l e t o n ，s y n t h e s i s 附录 上海师范大学硕士论文 硕士期间发表的论文 田博，顾春燕，金荣华，林静容；薯蓣皂甙元乙酸酯溴代反应及其溴代产物 的选择性脱溴；上海师范大学学报2 0 0 9 ，( 已递交) d c m a c 文中部分缩略词注释 d i c h l o r o m e t h a n e a c e t y l d m a p 4 - ( d i m e t h y l a m i n o ) p y r i d i n e l 谶h o x o n e p y t l c l i t h i u ma l u m i n u mh y d r i d e 二氯甲烷 乙酰基 n ，n 二甲基氨基吡啶 锂铝氢 p o t a s s i u mp e r o x o m o n o s u l f a t ec o m p o u n d过硫酸氢钾 p y f i d i n e t h i nl a y e rc h r o m a t o g r a p h y 吡啶 薄层层析 d b u 1 , 8 - d i a z a b i c y c l o 5 ，4 ，o u n d e c - 7 一o n e 1 , 8 - 二氮杂二环【5 ，4 ，0 】十一7 烯 t b d p s f - b u t y l d i p h e n y l s i l y l 叔丁基二苯基硅基 论文独创性声明 本论文是我个人在导师的指导下进行的研究工作及取得的研究 成果。论文中除了特别加以标注和致谢的地方外，不包含其他人或机 构已经发表或撰写过的研究成果。其他同志对本研究的启发和所做的 贡献均已在论文中做了明确的声明并表示了谢意。 作者主名：习博嗍脚罗 论文使用授权说明 g 叫 本人完全了解上海师范大学有关保留、使用学位论文的规定，即： 学校有权保留送交论文的复印件，允许论文被查阅和借阅；学校可以 公布论文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其他手段保存论 文。保密的论文在解密后遵守此规定。 纠刁博斯弛郴 日期：如罗 2 ii 上海师范大学硕士论文第一章前言 1 1 甾体化学的进展 第一章前言 经过多年的发展与完善，甾体化学已成为天然有机化学的重要组成部分。 甾体化合物也叫类固醇化合物，他们广泛存在于动，植物体内，并对其生命 活动起着极其重要的调节作用l l l 。甾族化合物包括甾体皂甙元、甾醇、甾体强 心苷、甾体生物碱、c 2 1 甾体化合物、甾体脱皮激素等等。 甾体化学有着悠久的历史，尤其是上世纪甾体化学有了史无前例发展。2 0 世纪5 0 6 0 年代出现的甾体口服避孕药为计划生育，控制人口增长提供了有力的 手段。6 0 年代后期和7 0 年代前期甾体蜕皮激素的发现开辟了动植物生理代谢的 全新研究领域，并为养蚕业的发展和病虫害防治提供了武器。7 0 年代维生素d 的活性代谢产物的研究使人们对这类化合物在人体中重要的生理作用有了全新 的认识。7 0 年代末新型甾体植物生长调节剂一油菜甾醇内酯的发现为提高农作 物产量和质量带来了机遇。进入9 0 年代，人们从植物和海洋生物中相继分离和 鉴定了许多具有全新结构特点的甾体皂苷、吡嗪双甾体、多胺甾体和甾体多羟基 硫酸酯等化合物，它们往往具有独特的生理作用，特别是具有较强的抗癌活性， 这已引起许多甾体化合家、生物学家和医学家极大的研究兴趣【2 1 。 近年来，越来越多的具有特殊生物活性的甾体化合物被分离出来。如从油 菜花粉中分离得到具有植物生长调节作用植物生长激素b r a s s i n o l i d e 及其类似 物【3 1 、t d 3 及其类似物【4 1 、以e c d y s o n 为代表的昆虫蜕皮激素类化合物【5 1 、 以w i t h a f t r i na 为代表的具有抗肿瘤活性的w i t h a n o l i d e 类化合物【6 1 、海洋多羟 基甾体分子( p o l y h y d r o x y s t e r o i d s ) 【7 】、从海洋寄生虫c e p h a l o d i s c u sg i l c h r i s t i 的虫 体内分离得到具有抗肿瘤生物活性的天然吡嗪双甾体化合物c e p h a l o s t a t i n1 t 引，和 同样具有生物活性的r i t t e r a z i n e 类化合物【8 】以及近几年刚刚发现的具有良 好的抗h i v 病毒活性的c l a t h s t e r o l1 9 1 ( f i g u r e1 0 1 ) 。新型天然甾体化合物的大 量出现和甾体化合物生物学研究工作的迅猛发展为甾体化学学科不断注入新 的血液。 第一章前言上海师范大学硕士论文 h o n i ， h 0 l a 2 5 d i h y d r o x y v i t d 3 1 2 甾体药物的发展 f i g u r e1 0 1 典型甾体分子 正是伴随着甾体化合物的特性的发展和发现，甾体药物也开始被广泛地 用于治疗风湿性关节炎、心脏病、阿迪森氏病、红斑狼疮、肿瘤疾病等，在 控制人口过度增长中用作避孕药。这类药物有些虽然可直接从天然界获得， 但是一般含量少，并且提取困难，如每9 0 千克牛睾丸仅得睾丸素1 5 毫克； 从1 5 吨的猪卵巢中仅能得到1 2 毫克雌二醇：1 0 0 0 吨尿液只能提取1 千克雄 2 上海师范大学硕士论文第一章前言 酮激素。由此看来，直接从天然界大量获得具有应用价值生理活性甾体化合 物存在困难，同时还会遭遇资源缺乏的问题。而从基本化工原料人工合成这 类具有应用价值生理活性物质，一般合成路线冗长、反应步骤繁多、合成效 率低下。利用自然界某些动植物体中含有的甾族化合物，对它们的基本骨架 加以改造，是目前获得到各种不同类型的具有应用价值生理活性物质和甾体 药物的最佳途径。 研究发现，自然界中甾体皂甙元主要集中于单子叶植物，特别是以百合 目为中心的薯蓣科、龙舌兰科、百合科、延龄草科。人们已从植物中提取的 皂甙元有1 0 0 多种，其中我国薯蓣皂甙元资源丰富，产量位居世界前列。甾 体皂甙元，如薯蓣皂甙元；( d i o s g e n i n ) 、剑麻皂甙元；( t i g o g e n i n ) 、蕃麻皂甙元 ( h e c o g e n i n ) 等甾体药物- r q l , 的基本原料【1 0 】( f i g u r e1 0 2 ) d l o s g e n l n s a r s a s a p o g e n l nh e c o g e n l n f i g u r e1 0 2 甾体药物工业的基本原料 按照一般利用甾体皂甙元策略，首先需要降解甾体皂甙元成为甾体2 0 - 酮或 甾体1 7 酮。对于具有侧链的甾体化合物合成，多数从甾体2 0 酮或1 7 酮出发， 再通过延长碳链进行目标分子的合成。目前使用最广泛的降解方法是m a k e r 等 3 第一章前言 上海师范大学硕士论文 人在1 9 3 9 年报道的方法【1 1 曲】，即在高压釜中，将甾体皂甙元和乙酸酐加热到2 0 0 裂解成假甾体皂甙元，再经铬酐氧化以及消除反应，得到孕甾酮( 以d i o s g e n i n 为例) 。( s c h e m e1 0 1 ) 雠可嚣青 i 甾体药物及甾体生物活性分子i a ，n h 2 0 h h c i ；b ，p - a c e t a m i d o b e n z e n e s u l f o n y lc h l o r i d e ；c ，k 2 c 0 3 ，m e o h s c h e m e1 0 1 甾体皂甙元经典利用方法 以上降解方法虽经后人改进，但仅仅局限在反应试剂上部分变换和反应条件 的优化，对反应步骤未作根本的变化。这一降解方法的缺点在于乙酸酐裂解反应 需要高温高压条件，铬酐氧化反应对环境污染严重，皂甙元f 环降解得到的六碳 片段没有被利用。 为了解决以上存在的问题，我们课题组发展了用双氧水氧化降解甾体皂甙元 成为孕甾一1 6 ，2 0 - 醇( p r e g n a n 一1 6 ，2 0 - d i 0 1 ) 、甾体内酯( s t e r o i d a ll a c t o n e ) 、孕烯酮 ( p r o g e s t e r o n e ) 和雄甾1 6 ，1 7 醇( 锄d r o s t e n 1 6 ，1 7 d i 0 1 ) 的方法【1 2 1 。，新的降解方法不 仅消除了经典降解方法存在的环境污染问题，同时提高了甾体皂甙元的利用度和 降解产物的收率。 新降解方法所得到的产物，如孕甾1 6 ，2 0 醇、孕烯酮、甾体内酯和雄甾1 6 ，1 7 醇可以通过改变降解的条件得到很好的控制。例如：t i g o g e n i n 用3 0 h 2 0 2 降解 4 上海师范大学硕士论文第一章前言 得到孕甾1 6 ，2 0 醇，加入催化量的碘即可使降解反应朝着生成甾体内酯的方向进 行。( s c h e m e1 0 2 ) 少 j 小乙c f f t l g o g e n i n p s e u d o - t i g o g e n l n s c h e m e1 0 2 双氧水氧化降解甾体皂甙元 然而，从分子水平上考虑资源的合理利用、遵照原子经济性的原则进行 资源性化合物的化学转化，传统降解的方法并不是最佳选择。尤其是对于从甾 体皂甙元合成具有相同碳骨架的甾体生物活性分子而言，反复的增减碳原子数 目，不但加大了合成的难度，也不符合原子经济型原理，为了提高化合物资源 利用度，我们小组近十几年来一直致力于如何合理利用甾体皂甙元的研究。我 们小组的陈丽君硕士、王静硕士、唐晓梅硕士，王玉春硕士、陈艳平硕士，许 启海博士等人1 1 3 d 9 l 已经进行过利用甾体皂甙元资源完整的骨架合成具有二十七 碳原子的甾体分子如o s w - 1 、c e p h a l o s t a t i n l 等的探与研究。 例如陈艳平硕士利用剑麻皂甙元完整碳骨架完成了1 5 氧代二氢胆固醇的 合成1 1 8 】( s c h e m el0 3 ) 5 。6 0 第一章前言上海师范大学硕士论文 s c h e m e1 0 31 5 氧代二氢胆固醇的合成 许启海博士则利用薯蓣皂甙元完整骨架完成o s w 1 和偏诺皂甙元的合成 ( s c h e m e1 0 4 ) 【1 9 1 。 s c h e m e1 0 4 徐启海博士工作 在此工作的基础上，同样以甾体皂甙元的完整骨架为原料，陈丽君硕士完成 t 5 ，6 双氢o s w 1 、5 ，6 双氢偏诺皂甙元，5 ，6 双氢偏诺单糖皂甙的合成【1 3 】 ( s c h e m e1 0 5 ) ；王静硕士改进了o s w 1 及偏诺皂甙元的合成路线【1 4 l ；唐小枚硕 士完成了澳洲茄胺( s o l 硒o d i n e ) 的合成【1 5 1 ；王玉春硕士完成了1 口，2 5 二羟基维生素 6 上海师范大学硕士论文第一章前言 d 3 的形式合成【1 6 】；覃鸿健硕士完成了2 2 一去氧- o s w 1 ( 2 2 d e o x y g e n o s w 1 ) 的合 成并对1 2 羟基o s w 1 的合成进行了研究( s c h e m e1 0 6 ) 1 1 7 1 。 s c h e m e1 0 5 陈丽君硕士工作 酬l a s o d l e h ，2 5 - b d 珀母v i t d 3 s c h e m e1 0 6 以薯蓣皂甙元为原料合成的各种分子 1 0 偏诺皂甙元的研究进展 偏诺皂甙元( p e n n o g e n i n ) 首先由r e m a r k e r 等从延龄草( t r i l l i u m ) 中分离 得到的【1 9 1 ，后来发现许多百合科( l i l i a c e a e ) 植物中均含有该皂甙( f i g u 1 0 3 ) ， 7 第一章前言上海师范大学硕士论文 重楼属( p a r i s ) 植物中的含量更为可观。著名国药一云南白药系列产品的主要植 物资源都是重楼属植物。重楼属植物全世界共有2 4 种，分布于亚欧大陆的热 带及温带地区，我国有1 9 种，南北都有，主产西南部，比较常见的是七叶一 支花( p a r i sp o l y p h y l l as m i t h ) t 2 0 1 。 r o r = h 。p e n n o g e n i n p e n n o g e n i n 矿呼咖o l l p e 咖g e n i n f i g u r e1 0 3 偏诺皂甙元及偏诺皂甙 由于偏诺皂甙显著的抗肿瘤活性、良好的药用前景以及它从自然界获取的 困难( 天然产物中含量很少) ，利用廉价易得的分子合成偏诺皂甙有着重要的意 义。然而，目前国内外对偏诺皂甙的合成研究却鲜有报道。我们小组的许启海 博士【2 1 】和朱伟明博士【捌分别用薯蓣皂甙元完整骨架和薯蓣皂甙元的降解产物e 环内酯为原料完成了对偏诺皂甙元的合成，而陈丽君硕士1 1 3 】贝l j 利用剑麻皂甙元 的骨架结构完成了对5 , 6 双氢偏诺皂甙元的合成。 陈丽君硕士以剑麻皂甙元出发经过1 0 步，以3 7 收率完成了5 , 6 双氢偏 诺皂甙元的合成，具体合成路线如下( s c h e m e1 0 7 ) 。 8 上海师范大学硕士论文 第一章前言 a c h 5 , 6 - d i h y d r o p e n n o g e n l n s c h e m e1 0 7 陈丽君5 ，6 双氢偏诺皂甙元的合成 许启海博士则以薯蓣皂甙元出发，经过1 2 步以7 5 的总收率完成了偏诺 皂甙元的合成，具体合成路线女i t ( s c h e m e1 0 8 ) 。 p e n n o g e n l n s c h e m e1 0 8 许启海博士的偏诺皂甙元合成路线 9 第一章前言上海师范大学硕士论文 朱伟明博士则以较长的步骤，更低的收率( 0 6 ) 完成偏诺皂甙的合成，合 成路线如下( s c h e m e1 0 9 ) ： p e n n o g e n l n 三 l s m v 认u l t s c h e m e1 0 9 朱伟明博士的偏诺皂甙元合成路线 相对于朱伟明博士的路线，许启海博士和陈丽君硕士的这两条合成路线 更加遵照原子经济性的原则，提高了化合物资源利用度，且路线简洁，更易 合成。但是，许启海博士和陈丽君硕士两条合成中用到了剧毒物质，四氧化 锇，价格昂贵而且不具备环保性。所以以价格便宜，原料易得的薯蓣皂甙元 为原料，利用其完整骨架和既有官能团合成偏诺皂甙元仍有许多问题需要我们 解决。 1 0 上海师范大学硕士论文第二章偏诺皂甙元的合成研究 第二章偏诺皂甙元的合成 偏诺皂甙元是中药重楼的重要组成部分，而且也是其药用成分的主要组 成部分。它与薯蓣皂甙元的结构差别仅仅在于其e 环中c ( 1 7 ) 位多了一个羟基 官能团，故我们拟利用甾体皂甙元完整骨架合成c 2 7 甾体分子的策略，着手 进行偏诺皂甙元的合成。 2 1 研究背景 在我国，重楼属植物普遍存在，如著名国药一云南白药系列产品的主要植 物资源都是重楼属植物。重楼药用历史悠久，具有清热解毒、消肿止痛、凉 肝定惊、止血强心、抗生育、抗微生物等功效1 2 3 1 ，药理学研究表明甾体皂甙 是其活性成分，其中薯蓣皂甙和偏诺皂甙是主要存在形式，近年来的研究表 明，偏诺皂甙是其主要活性成分。王强等利用薄层扫描法测定了九种重楼属 植物中偏诺皂甙元的含量，仅仅是微量约0 3 8 1 2 4 1 。由此可见，重楼植物中药 用活性成分含量不高，一般的中药质量并不高。 由于市场对云南自药系列产品需求量的不断增加，所需野生植物的挖掘 量也在逐年增加，大量挖掘野生植物不仅加剧了云南白药系列产品所需植物 资源的匮乏，也造成了严重的植被破坏。虽然通过人工种植、良种培养是解 决此问题的途径之一，但是目前此方面的研究工作尚未取得突破性进展，因 此自然界的重楼资源正面临着严重危机【2 们。 人工合成偏诺皂甙元及其糖甙化合物不仅可以解决目前含偏诺皂甙元及 其糖甙化合物的重楼植物资源的匮乏问题，减小生产云南白药系列产品对维 持生态平衡产生的压力，还有助于白药系列产品的现代化标准的制定和产品 质量的控制，从而实现此类中药产品的现代化。由于薯蓣属植物生长周期短， 产量高，便于规模性种植，故利用丰产的薯蓣皂甙元来合成偏诺皂甙元有利 于资源的充分合理利用。 第二章偏诺皂甙元的合成研究上海师范大学硕士论文 2 2 反合成分析及合成路线设计 比较偏诺皂甙元与薯蓣皂甙元的结构( f i g u r e2 o i ) ，不难看出二者之间的 结构差异仅仅在于前者比后者在其c ( 1 7 ) 位多了一个羟基官能团。1 7 一羟基螺甾 烷类化合物合成的关键在于c 1 7 羟基的引入，国内外在这一领域开展合成研 究的不多瞄l ，其方法一直没有得到很好的解决。正如前言所述，直接利用甾 体皂甙元完整骨架合成带侧链甾体化合物的策略罕见报道f 2 6 1 。 h h f i g u r e2 0 1 偏诺皂甙元与薯蓣皂甙元结构比较 从薯蓣皂甙元合成偏诺皂甙元理论上可以通过远程官能化方式进行【2 7 1 ， 但是已报道的甾体远程官能化反应一般对底物的结构要求非常高，并且反应 选择性差、收率较低【2 7 。】( s c h e m e2 0 1 ) ，制备意义不大( b a n o n 反应例外，但 是对底物的结构则有较为严格的要求) 。 s c h e m e2 0 1 以天然丰产的薯蓣皂甙元为起始原料，基于以下反合成分析，我们设计 了相应的合成偏诺皂甙元的路线。 上海师范大学硕士论文第二章偏诺皂甙元的合成研究 o o m o m s c h e m e2 0 2 汤小虎博士的c e p h a l o s t a t i nl “北片段 合成路线 汤小虎博士【2 8 】曾经在合成c e p h a l o s t a t i n1 北片段”的合成研究中合成了一 种与偏诺皂甙元极其相似的化合物，路线如图( s c h e m e2 0 2 ) ，其中关闭e 环关 键步骤用到了s h a r p l e s s 环氧化。这给我们很大启示，那么我们能否先构建 c 1 6 ( 1 7 ) 弼d , 键，然后对高烯丙醇直接进行s h a r p l e s s 环氧化，并同时关闭e 环 呢? 根据这种关环策略，我们给出了合成目标分子的反合成分析i ( s c h e m e 2 0 3 ) 。 s c h e m e2 0 3 反合成分析i 基于上述反合成分析i ，我们设计了合成路线a ( s c h e m e2 0 4 ) 第二章偏诺皂甙元的合成研究上海师范大学硕士论文 s c h e m e2 0 4 合成路线a h 这条路线我们可以预见的可能困难有以下两种：首先对三羟基化合物进行选 择性保护c 3 和c 2 6 羟基时，有可能将c ( 2 2 ) 位的羟基同时保护。其次，在对 c 1 6 ( 1 7 ) 双键进行s h a r p l e s s 环氧化时，由于此时c ( 2 2 ) 位的羟基是高烯丙位的， 反应活泼性较差，环氧化和关环可能存在一定的困难。 如果遇到第一种情况，我们考虑先将c 3 的乙酰氧基水解脱除，同时保护 c ( 3 ) 和c ( 2 6 ) 位的羟基后，再进行c 2 2 羰基的还原( s c h e m e2 0 5 ) s c h e m e2 0 5 物5 但是这样修正以后，合成路线增长。基于这样的考虑，我们对以上路线 重新修饰加工，设计出合成路线b ( s c h e m e2 0 6 ) ，即先构筑c - 1 6 ( 1 7 ) 双键， 进行c - 2 2 羰基的还原后，再选择性保护c ( 3 ) 和c ( 2 6 ) 位的羟基。 1 4 上海师范大学硕士论文 第二章偏诺皂甙元的合成研究 s c h e m e2 0 6 合成路线b h 我们研究小组许启海博士的论文1 2 1 】中曾经提过，化合物1 1 在弱碱条件下 极容易异构化。所以我们推测在用锂铝氢还原c 2 2 羰基的时候，c ( 2 0 ) 位的角 甲基也可能发生异构化( s c h e m e2 0 7 ) 。 s c h e m e2 0 7 在合成路线a 中，由于先还原c 2 2 羰基，再构造c 1 6 ( 1 7 ) 的双键，c ( 1 6 ) 位硫缩酮位阻较大，增大了c ( 2 0 ) 位角甲基的稳定性，故可以避免c ( 2 0 ) 位角 甲基的异构化问题。但是路线b 则有可能出现这样的问题，对于产物的分离 纯化，和随后的s h a r p l e s s 环氧化进行都不利。尽管如此，e h 于相对于路线a 来说，路线简洁，故还是值得尝试。 虽然汤小虎博士之前相似的经验给了我们很大启示，但是高烯丙位活性 第二章偏诺皂甙元的合成研究上海师范大学硕士论文 不高，它的s h a r p l e s s 环氧化反应产率并不高。由此，我们又重新考虑e f 关 环新思路，给出了合成目标分子的反合成分析策略( s c h e m e2 0 8 ) 。 p e n n o g e n l n s c h e m e2 0 8 反合成路线i i 基于反合成分析，我们设计了合成路线c ( s c h e m e2 0 9 ) ： h s c h e m e2 0 9 合成路线c 1 6 上海师范大学硕士论文 第二章偏诺皂甙元的合成研究 这里同样可能碰到三羟基化合物的c ( 3 ) 和c ( 2 6 ) 位羟基选择性保护的问 题，解决办法如上述所示，先水解c ( 3 ) 的乙酰基，将c ( 3 ) 和c ( 2 6 ) 位羟基用 叔丁基二苯基硅基( t b d p s c l ) 保护后，再进行c ( 2 2 ) 位羰基的还原。 另外，将c ( 2 2 ) 位的乙酰氧基水解脱除再氧化成酮的过程中，c ( 2 2 ) 位的羟 基有可能与c ( 1 6 ) 位的羰基缩合形成一个五元环的半缩酮。如果在实际探讨路线 c 过程中真的碰到这种问题，可以考虑尝试先将c ( 2 2 ) 位的羟基用甲磺酰基 ( m s o ) 保护。由于甲磺酰氧基是一个较容易离去的基团，这样可以将c ( 1 6 ) 位羰基还原成羟基后，用氢化钠使c 0 6 ) 位羟基成氧负离子去进攻c ( 2 2 ) 位而使 m s o 离去，从而完成e 环的构建。基于这样的考虑，我们设计出路线d ( s c h e m e 2 1 0 ) 。但是这条合成路线仍然存在着一个隐患，那就是在进行d a v i s 氧化的过 程中，由于甲磺酰基这个基团极易消去，有可能使c ( 1 6 ) 位的甲磺酰基保护基离 去。 h t b d s c h e m e2 1 0 合成路线d 合成策略i 和合成策略i i 都保持薯蓣皂甙元的完整碳骨架不变，充分体 现了原子经济性的原则，而且相对许启海博士完成的路线来说，我们避免了 剧毒物质四氧化锇的使用，经济且环保。 1 7 第二章偏诺皂甙元的合成研究 上海师范大学硕士论文 2 3 偏诺皂甙元的合成 2 3 1 按照合成路线a 合成偏诺皂甙元 2 3 1 1 化合物2 4 的合成 s c h e m e2 1 1 化合物2 3 与溴的反应 根据之前所设计的合成路线a ，需要将薯蓣皂甙元e f 环打开，并且同时 在c ( 1 6 ) 位引入羰基，我们采用了通过o x o n e 氧化在c ( 1 6 ) 位引入羟基再开环 的方法。由于o x o n e 氧化对羟基和碳碳双键都有影响，会增加反应的复杂性， 所以必须先对薯蓣皂甙元的c 3 羟基和c 5 ( 6 ) 双键进行保护。薯蓣皂甙元在乙 酸酐和吡啶中进行乙酰化可以定量得到薯蓣皂甙元3 b 乙酸酯( 2 3 ) 【1 4 l 。当薯蓣皂 甙元3 b 乙酸酯( 2 3 ) 在二氯甲烷溶剂中与1 2 克分子未处理的液溴反应时，t 1 1 2 显示出极性十分相似的三个点，通过柱层析分离，得到了三种产物：加成产物5 a ，6 b 二溴代薯蓣皂甙元3 b 乙酸酯( 2 4 ) 、c ( 2 3 ) 位溴代产物5a ，6 8 ，2 3 b 三溴代 薯蓣皂甙元- 3 b 一乙酸酯( 2 5 ) 和5a ，6 b ， ( s c h e m e2 1 1 ) 。查阅众多文献【2 9 _ 3 4 1 ， 2 3 a - 三溴代薯蓣皂甙元3 b - 乙酸酯( 2 6 ) 我们对溴加成反应做了具体的探讨。 薯蓣皂甙元- 3 b 一乙酸酯( 2 3 ) 与溴只发生加成反应时，理论上应该有两者产物5 a ，6 8 二溴代物和5 6 ，6a 二溴代物。文献报道f 3 5 】主要反应产物为5a ，6 1 3 二溴 代物，但没有相关的h n m r 数据。我们根据两个分子的h n m r 谱图作出以 下分析。 1 8 上海师范大学硕士论文第二章偏诺皂甙元的合成研究 5a ，6 1 3 ，二溴代物 h h 5 6 ，6a - 二溴代物 f i g u r e2 0 2 化合物2 4 关键部分结构示意 5a ，6 1 3 二溴代物分子中，c 6 氢与c 7 双氢的立体构型之间关系是e a 和e e ， 在h n m r 谱图上应该呈现出三重峰。而5 1 3 ，6a 二溴代物分子中，c 一6 氢与c 7 双氢的立体构型之间关系则是a a 和a e ，故在h n m r 谱图上应该为四重峰。我们 所获得的溴代产物2 4 的h n m r 谱【d ：4 8 2 ( t ，j = 3 3h z ，1 h ，6 h ) 】表明其c 6 h 为平 伏键( e 键) ，结合溴加成反应机理，5 ，6 二溴代物被指定为5 a ，6 b 二薯蓣皂甙 元3 b 乙酸酯( f i g u r e2 0 2 ) 。 b rh 化合物2 5化合物2 6 f i g u r e2 0 3 两种异构化合物2 5 和2 6 关键部分结构示意 化合物2 5 和2 6 的构型根据其1 hn m r 谱c z 3 h 的偶合常数进行指定。5a ，6 1 3 ， 2 3 1 3 三溴代物分子中，c 2 3 氢与c 2 4 双氢的立体构型之间关系是e a 和e e ，在 h n m r 谱图上应该呈现出三重峰；而5 a ，6 b ，2 3a 三溴代物分子中，c 2 3 氢与 c 2 4 双氢的立体构型之间关系则是a a 和a e ，故在h n m r 谱图上应该为四重峰。 化合物2 5 的1 hn m r 谱【4 1 7 ( t ，j = 2 8h z ，1 h ，2 3 一h ) 】显示为三重峰，指定为5a ， 6 b ，2 3 b 三溴代物。化合物2 6 的1 hn m r 谱【4 ，1 7 ( d d ，j - - 3 6h za n d8 4h z ，1 h ， 1 9 第二章偏诺皂甙元的合成研究上海师范大学硕士论文 2 3 h ) 】显示为四重峰，故指定为5a ，6 8 ，2 3 a 三溴代物( f i g u r e2 0 3 ) 。 当使用未进行处理的液溴时，液溴部分变质产生溴化氢和次溴酸，导致反应 体系成为酸性，从而引起了薯蓣皂甙元f 环缩酮烯醇化。溴与烯醇双键加成产生 c ( 2 3 ) 位直立键和平伏键两种溴代产物。根据以上分析，我们首先尝试了不同溶 剂对此反应的影响，然后，无论是二氯甲烷，三氯甲烷，还是四氢呋喃和乙酸， 我们都得到了同样的结果，即化合物2 4 ，2 5 和2 6 的混合物。排除溶剂影响，我 们在上述反应体系中加入催化剂量的酸或碱，考察了溶液酸碱性对反应的影响 ( t a b l e2 0 1 ) 。从t a b l e2 0 1 中可以看出在反应体系中加入催化剂量的有机碱三 乙胺和氧化环己烯可以阻止c ( 2 3 ) 位溴代产物的生成，以优异的收率得到唯一产 物2 4 ；加入浓盐酸增加反应体系的酸性后，则可以大幅度提高c ( 2 3 ) 位溴代产物 2 5 和2 6 的收率。 t a b l e2 0 1t h ee f f e c to fu s e dd i f f e r e n ta d d i t i v e so nt h es e l e c t i v i t yo fr e a c t i o n 注：1 溶剂为三氯甲烷，且溶剂和液溴均未纯化处理。 2 e n t r y1 的收率由1 h n m r 确定。 在追踪反应中，我们发现一个值得关注的现象。在以t h f 为溶剂，使用处 理后的液溴进行反应时，t l c 追踪显示，反应一段时间内并没有出现副产物。 而当滴加液溴至过量后，就开始出现副产物。由此我们确信，液溴过量会导致副 反应的发生，就是说液溴的用量对反应也有影响( t a b l e2 0 2 ) 。从t a b l e2 0 2 中 可以看出当液溴的量为1 1 克分子时， c ( 2 3 ) 位溴代产物的生成被抑制，以9 7 的收率得到单一产物2 4 。随着液溴的量增加，化合物2 4 的量逐渐减少，化合物 2 5 和2 6 的量则逐渐逐渐。当液溴的量增加至2 克分子时，全部转化为c ( 2 3 ) 位 溴代产物。 上海师范大学硕士论文第二章偏诺皂甙元的合成研究 t a b l e2 0 2t h ee f f e c to f u s e da m o u n to fb r 2o nt h es e l e c t i v i t yo fr e a c t i o n 注：1 溶剂为二氯甲烷，且溶剂和液溴均经过纯化处理。 2 e n t r y2 、3 的收率由1 h - n m r 确定。 根据以上分析，我们不难看出，酸性体系有利于副产物产生，只有同时控制 液溴的质量与当量才能达到最佳效果。成功的溴加成反应必须注意以下几点： ( 1 ) 液溴的质量，即纯度要过关。通常我们使用的液溴包装都是上层水封过 的，使用时最好进行纯化处理。 ( 2 ) 对此类含活泼氢的底物，一定要控制好液溴的当量。 ( 3 ) 溴加成反应速度很快，一定要控制好液溴滴加速度，一般控制在 2 3 秒滴。 ( 4 ) 保证溶剂尽量少的酸性，最好进行溶剂处理。 为了验证我们的猜测，我们还作了相关的辅助实验。在确定副产物的结构后， 我们考察了在二氯甲烷溶剂中，浓盐酸催化下两种副产物的转化( s c h e m e2 1 2 ) 。 但遗憾的是，无论是在室温下反应1 6 小时，还是在回流条件反应5 小时，转化 都没有发生。我们估计可能是e 环c ( 2 2 ) 位上的角甲基对竖直键取代的底物2 5 起 到稳定作用。 s c h e m e2 1 2 除此之外，我们还考察了薯蓣皂甙元溴加成副产物5 ，6 ，2 3 三溴代薯蓣皂 2 1 第二章偏诺皂甙元的合成研究上海师范大学硕上论文 甙元3 b 乙酸酯的脱溴反应。参照m o n r o ee w a l l 的文献【3 4 1 ，将化合物2 5 与2 6 在醋酸溶剂中分别与锌粉回流反应，几乎以定量收率得到溴全部脱除的产物2 3 。 当以k i 为还原剂川，在乙醇中回流反应时，则生成c ( 5 ) ，c ( 6 ) 位溴被脱除的产物 2 7 和2 8 ( s c h e m e2 1 3 ) 。 s c h e m e2 1 3 化合物2 5 和2 6 的选择性脱溴反应 2 3 1 2 甾体骨架e f 开环反应 制得化合物2 4 后，再通过o x o n e 氧化在其c ( 1 6 ) 位引入羟基后再进行开 环。o x o n e 氧化可以把醚键a h 氧化为羟基【蚓，关于其机理非常复杂。o x o n e 氧化剂主要成分是2 k h s 0 5 k h s 0 4 k 2 s 0 4 ，其中最主要的活性成分k h s 0 5 。 o x o n e 氧化剂具有良好的特性，如稳定性高不易分解，市场价格较低和易来源 得，另外它相对于其他很多氧化剂来说无毒环保。正应为如此，o x o n e 氧化剂 越来越受到有机合成者的亲赖。o x o n e 氧化剂用途广泛，可以氧化双键和羰基 等许多官能团，f i g u r e2 0 4 显示了o x o n e 氧化剂的一些作用f 3 7 1 。 r 3 n + - o r c 0 2 hr c 0 2 m e 0 q r ( r o ) 3 br 3 p = or c 0 2 h f i g u r e2 0 4o x o n e 氧化剂通常用途 上海师范大学硕士论文第二章偏诺皂甙元的合成研究 化合物2 4 的o x o n e 氧化反应主要是通过o x o n e 与丙酮在乙二胺四乙酸 二钠盐e d t a n a 2 缓冲溶液中现场生成的过氧丙酮( d m d o ) 进行的。反应过 程中，需要每天加入大量的o x o n e 氧化剂和钠盐，反应至第四天的时候，发现 仍有大量原料存在，但反应却不再进行了。分析原因，很可能是反应体系发生了 盐析效应( 盐析一般是指溶液中加入无机盐类而使溶解的物质析出的过程) 。所 以停止反应，将体系的有机溶剂旋干，过滤水溶液除去无机盐后，重新加入丙酮 和二氯甲烷，以及e d t a n a 2 的水溶液，同时补加o x o n e 氧化剂和n a h c 0 3 ，最 终问题得以解决，以8 7 的产率得到化合物1 ( s c h e m e2 1 4 ) 。 c h 2 c 1