（有机化学专业论文）纯水相reatsky反应的研究.pdf

中文摘要 r e f o r m a t s k y 和b a r b i e r - g r i g n a r d 反应是形成碳碳键的两个重要有机反应，在 有机合成中占有重要的地位，因此实现它们在水相中的反应就得到了越来越多的 关注。本实验中首次设计了r e f o r m a t s k y 反应的纯水相反应体系，不加任何有机 助剂及相转移催化剂，在锌粉的诱导下，实现澳代酮与醛在饱和氯化铵溶液中的 反应，并得到了很高的产率。实验中，采用2 , 6 二氯苯甲醛和3 , 4 ，5 三甲氧基苯 甲醛合成了两种未见报道的新化合物，并通过红外光谱、核磁共振氢谱、元素分 析对这两个化合物进行了结构表征。 通过分析提出了本反应体系可能的反应机理单电子转移( s e t ) 的机理。 溴代酮在金属表面形成自由基负离子，然后和醛反应形成碳碳键，最后通过酸化 生成目标产物。 本文还试图探索镁存在下的卤代烷烃与醛在水相体系中的加成反应，尝试了 镁诱导下的碘代烷烃与醛在不同浓度氯化铵溶液中的b a r b i e r - g r i g n a r d 加成反 应，虽然没有得到理想的结果，但是对今后的进一步研究开辟了道路。 此外，通过x 晶体衍射对3 ( 2 ，4 一二氯苯基) 3 - 羟基一1 一苯基一1 一丙酮( i ) 、3 一( 2 ，4 一 二氯苯基) 3 羟基1 ( 江呋喃基) 1 丙酮( i d 、3 - ( 3 羟基苯基) 3 羟基1 苯基1 丙酮 ( h i ) 和3 ( 4 氯苯基) _ 3 一羟基1 苯基1 丙酮o v ) n 个化合物的晶体结构进行了解析 和比较。 关键词：r e f o r m a t s k y 反应纯水相介质单电子转移机理结构解析 a b s t r a c t r e f o r m a t s k ya n db a r b i e r - g r i g n a r dr e a c t i o n 1 l et w oi m p o r t a n tr e a c t i o n so ft h e c a r b o n c a r b o nb o n df o r m a t i o na n dt h e ya r ep a r t i c u l a ri m p o r t a n ti no r g a n i cs y n t h e s i s s o ，t h es t u d yo ft h ea q u e o u ss y s t e mi so n eo ft h em a i nf o c u s e si nc h e m i c a lr e s e a r c h t o d a y t h ef i r s tt i m eap u r ew a t e rs y s t e mw a sd e s i g e n e d t h er e f o r m a t s k yr e a c t i o n c o u l dr u ns m o o t h l yn b r o m o a c e t o n ea n da r o m a t i ca l d e h y d em e d i a t e db yt h ez i n cd u s t w i t h o u ta n yo r g a n i cc o - s o l v e n ta n dp h a s e - t r a n s f e rc a t a l y s ti nt h i ss y s t e ma n dt h ey i e l d i sg o o d t w on e w c o m p o u n d sw e r es y n t h e z i s e da n dc h a r a c t e r i z e db yi r , 1 hn m r a n d e l e m e n ta n a l y s i s a np r i m a r ym e c h a n i s mo fs i n g l ee l e c t r o nt r a n s f e r ( s e t ) w e r ep r o p o s e dt h r o u g h t h ea n a l y s i s ar a d i c a la n i o ni sc o o r d i n a t e di nt h em e t a ls u r f a c ea n dr e a c tw i t ht h e a l d e h y d e t h ep r o d u c ti so b t a i n e db ya c i d i f i c a t i o nt h ei n t e r m e d i a t e t h eb a r b i e r - g r i g n a r d - t y p ec a r b o n y la l k y l a t i o nu s i n gu n a c t i v e da l k y lh a l i d e si n w a t e rw a si n v e s t l i g a t e d b u tt h e r ew a s h tp r o s p e c t i v er e s u l t s f u r t h e r m o r e ，s i n g l e c r y s t a lx - r a yd i f f r a c t i o nm e a s u r e m e n t so ff o u rc o m p o u n d s w e r ec a r r i e do u ti no r d e rt oe l u c i d a t et h es t r u c t u r e k e yw o r d s ：r e f o r m a t s k yr e a c t i o n ，p u r ew a t e rs y s t e m ，s e t , c r y s t a ls t r u c t u r e 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得鑫生盘翌或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：赵水 签字日期时年，月日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解苤鲞盘茎有关保留、使用学位论文的规定。 特授权盘注盘茎可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名芸艺幕， 签字日期：时年，月日 导师签名仑霸芳 签字日期：弘v j 年1 月2 一v 日 ， 天津大学硕士学位论文第一章前言 1 1 绿色化学 第一章前言 绿色化学是指利用一系列原理来降低或消除在化工产品设计，生产及应用中 有害物质的使用和产生。绿色化学，对环境无害的化学合成，防止污染的非传统 合成路线和无毒害设计，这些术语基本上描述的是同一概念。 绿色化学与传统化学并无本质上的区别，因为它同样信奉刨造性和创新性， 而这些创造性和创新性则一直是经典化学的核心。在追崇这些特性的时候，绿色 化学只是把一些需要考虑的问题加到那些传统上已被融入化学设计和方法的东 西之中。当处于设计阶段的时候，就应该考虑一个化学品或者化学过程对环境和 健康的影响，其所用的方法以及己被开发出来的技术是多种多样的。因为化学品 的种类和化学转化的种类是如此千变万化，被提出来对这些问题的绿色化学的解 决方法也是多种多样的。这些问题的解决方法可以分为以下几类。 1 1 1 绿色原料 一般来说，农业性原料和生物性原料是很好的非传统原材料。由于这些起始 原料的分子中的多数都含有大量的氧原子，用它来取代石油等起始原料可以消除 污染严重的氧化步骤。而且，基于这些起始原料的合成与基于石化原料的合成相 比，操作起来危害性也小得多。开发以生物材料为基础的非传统原材料不只限于 农产品，农业废弃物或生物质c o i o m a s s ) 。与食品无关的生物产品( 这些常常有各 种各样的木质素材料构成) 也可能会提供重要的非传统的原材料。f r o s t 报道了采 用葡萄糖作为原料的各种合成方法参照用生物技术调控合成莽草酸( s h l k l m e a c i d ) 的方法【1 , 5 j ( n 名r 自然界存在的许多芳香类化合物) ，可以合成一系列重要的和 需要大规模生产的化合物。如：对苯= 酚，邻苯二酚和己二酸。合成这些化合物 的传统的原料是可致癌的苯。使用葡萄糖替代苯的生物合成路线有助于减少使用 某些有明显毒性的试剂。这个合成方法也可以在水相中而不是在有机溶剂中进 行。 光也可以作为另一类非传统的原材料口j 。比如，在石油氧化过程中的重金属 试剂具有非常大的毒性并会致癌或破坏神经系统，最近发现的铲土合成方法可以 利用可见光去打重金属试剂来进行所需的化学转化。 利用可见光去打重金属试剂来进行所需的化学转化。 天津大学硕士学位论文第一章前言 在采用与环境友好的原料制备各种类型的化学产品方面已经取得了有意义 的进展。传统上，很多化学品的制备都是由于应用了与环境有害的，包括有毒性 的原料。同时，这种制备方法也在耗竭自然资源，对环境产生破坏。随着生物技 术，生物催化和生物合成的发展，用以生物为基础的原料替代一些从石油中衍生 的原料，在技术上已经是可行的。 1 1 2 绿色反应 t r o s t 曾提出“原子经济”的概念，即：在合成过程中，要使尽可能多的反 应物的原子转换到产物中，目的是减少不需要的副产物的原子数目。在 d i e l s - a l d e r 反应和醇醛缩合反应中只有少量，甚至没有副产物生成，这些都是 “原子经济”反应的例子。为了改进各类反应，t r o s t 开发了优异的过渡金属催 化剂。这部分工作已经在近期的综述论文中得到总结。m o n s a n t o 公司开发了一 条基于对氢的亲核取代反应的合成4 氨基二苯基胺的新路线。这条合成路线避 免了传统的苯的氯化反应，以及后续的硝化反应和氯被新的基团取代的亲核反 应。绿色化后的反应路线如下。 n 0 2v h 2 + 囝 + + ( c h 3 ) 4 n o h 百五一 h ，e a t 一h ，o +( c h 3 ) 4 n o h 这条合成路线避免了使用卤代的中间体。在四甲基氢氧化铵的存在下，加热 硝基苯和苯胺给出缩合产物的四甲基铵盐，得到的反应混合物经催化氢化生成 4 一氨基二苯基胺，而且甲基氢氧化铵可以再生。此外，m o n s a n t o 公司还开发了 一条合成d s i d a 的路线，该路线以铜催化的二乙醇胺的脱氢反应为基础。这条 合成路线具有内在的安全性，因为脱氢反应是吸热的，反应操作没有危险。这条 新路线的优点在于：避免使用氰化物和甲醛，工艺操作安全，总产率较高，合成 p眦太丫m pn夺z时 (如一0 旧 一o + 抖pn审从 一 旧 一 天律大学硕士学位论文 第一章前言 步骤较少，可连续生产。再把催化荆过滤后，产物的纯度很高，不必纯化或除去 废物就可以应用于后学的合成步骤。这个催化技术可应用于其他氨基酸如甘氨酸 的合成。同样，这是将伯醇转化成羧酸盐的通用方法，在制备很多农用化学品、 日用化学品、专用化学品和医药化学品方面也有潜在的应用。 l - 1 3 绿色催化剂 在前人的化学研究中，尤其是工业化学中的一些最大进展是发生在催化领域 里的。催化不仅提高了效率而且带来了与此相关的环境效益吼利用一些新的催 化剂，化学家们找到了避免使用大量试剂的各种办法。如从分子筛、杂多酸、超 强酸等新催化剂材料中开发固体烷基化催化剂，采用大空硅铝酸盐沸石、 m c m 一2 2 和m c m 5 6 新型沸石、高度脱铝的丝光沸石或b 沸石催化剂代替原有 的固体磷酸或三氯化铝催化剂等等。如果没有这些催化剂，将需要使用大量的试 剂来进行化学转化，不可避免的导致废物的增加。另一方丽，各种催化剂，如重 金属催化齐h ，有剧毒也是一个事实。 1 1 4 绿色溶剂 目前，在化工和学术研究两个方面，发展与环境友好的溶剂和反应条件都是 热点。这是因为传统的溶剂如：氯氟烃和挥发性的有机化合物会给环境带来严重 的问题，因而受到严格的限制。这个领域已经取得了创新的和多种多样的成果， 满足了对传统溶剂体系所规定的经济和法律的要求f 4 】。 绿色化学研究的一个重要方面使围绕着在进行合成转化时反应介质的选择。 因为化学合成的主要内容时基于溶剂化学，由此自然丽来的问题是“溶剂的使用 是否有必要? ”许多常用的溶剂中有一些是易挥发的有机化合物。当被排放到大 气中时，将会造成有害烟雾。这些溶剂被美国的洁净大气法列为要比避免的物质。 屠前，一些研究人员正寻找在各种无溶剂或绿色溶剂条件下进行的化学过程，而 这些过程以往是在有毒害的有机溶剂中完成的。 对于某一个特殊的合成路线，当己决定需要使用溶剂或因某种原因最好时使 用溶剂的时候，化学家将有几种选择。尽管传统的有机溶剂是人们熟知的，其性 能已很清楚也常常被使用，但是非传统溶剂，如水相体系、离子液体、固定化的 溶剂、树状聚合物和两亲性星状高分子以及超临界流体也己被越来越多的用于合 成。超临界流体是高压、低温下的气体。当对环境无害的气体被转化成超临界流 体，并用作溶剂时，将获得环境效益。一个很好的例予时超临界c 0 2 质正被用 作各种各样化学反应的溶剂。用超i 临界c 0 2 作溶剂，可以进行不对称催化、聚 合、自由基溴代等反应。 天津大学硕士学位论文第一章前言 尽管在选择采用的溶剂时最终还是要依据具体情况而定【6 1 ，但是有关非传 统溶剂也可被广泛用于各种化学品和各类反应的信息资料对进行基础研究的化 学家和进行工艺开发的化学家在最终做出决定时都是很有参考价值的。 水是自然界和生物体内最基本的物质。生物体内绝大多数有机或无机反应都 是在水相中进行的。与之相对应的是，实验室和工业上的有机化学反应绝大多数 是在有机溶剂中进行的。水通常难以作为有机反应的溶剂，其主要原因一是有机 试剂难溶于水，二是水的强亲核性以及碱性使得其对反应中间体具有破坏或去活 化作用。但是，在自然界中，特别是生命现象中，几乎所有的反应都是在水介质 中和常温条件下进行的，反应在各种酶催化下，条件十分温和。从水相反应开始 研究和模拟自然界中的化学反应，利用各种模拟酶催化反应，借以阐述生物化学 反应的机理，将进一步加深对生命科学的认识。 水作为有机反应的溶剂，其最显著的特点是，有机化合物在水相中的有些条 件下，具有憎水性( h y d r o p h o b i ce f f e c t ) ，而使反应难以进行。因此，针对水相中 的有机反应，有人提出“增益憎水性作用”( e n f o r c e dh y d r o p h o b i ci n t e r a c t i o n ) 的 概念，并建立了相应的数学模型，进而提出此种作用可以促使反应物和试剂尽量 减少与溶剂水分子之间的相互接触面积，使得有机分子的运动收到限制。进而反 应底物和水相溶剂之间产生比一般有机溶剂中根强的相互作用，使反应在水相中 得以进行【7 ，8 。许多在水相中进行的有机反应速度与在有机溶剂中的有明显的不 同，表现为立体化学方面，反应的选择性大大提高，反应速度加快及产率的提高 等等。例如，环戊二烯于甲基乙烯基酮的d i e l s a l d e r 反应，其水相反应立体选 择性要远远高于在有机相中的反应【9 】，而c l m s e n 重排反应在水中的反应速度比 在甲醇中快1 0 0 倍”。 1 - 2 水介质中进行的各种金属有机化学反应 有机金属试剂和羰基的反应已经广泛地应用与化学的各个领域中，以格氏试 剂和烷基锂试剂为代表的b a r b i e r - g r i g n a r d ，r e f o r m a t s k y ，g i l m a n 等反应都是形 成碳碳键最重要的反应之一【1 l 】。最初的b a r b i e r 反应是在镁存在的情况下，卤代 烃对羰基的加成反应。由于这一类反应的中间体对水汽敏感，一次反应必须在隔 绝水的条件下进行。直到1 9 7 7 年l d l l i n g e r 在研究锌诱导的b a r b i e r 反应是，发现 在含5 水的乙醇中回流，可以得到高烯丙基醇【1 “。以及后来l u c h e 和d a m i a n o 发现即使在含水的溶剂中，超声波仍然能够促进“和m g 金属有机中间体的生 成【1 3 】。随后越来越多的化学家把目光投入对水相中b a r b i e r 类型反应的研究。如 今的b a r b i e r 类型反应是指金属有机试剂原位产生，并且作为亲核试剂进攻亲电 天津大学硕士学位论文第一章前言 试剂( 主要是羰基化合物) 。但是，到目前为止，亲核试剂主要局限于烯丙基试剂， 为此，我们探索了金属有机中间体在水相与其他一些亲核试剂，如烷基卤代物， 溴代酮，溴代酯等的反应。 金属有机反应若在水相中进行，采用的金属应该对水是惰性的，至少在一般 条件下不和水起反应。另一方面，反应底物对水也应该是稳定的，这样才能保证 反应的正常进行。这一类金属有s n 、z n 、h 、g a 、p b 、s b 、b i 、c r 、m n 、等【1 4 】。 1 2 1 金属有机锡的水相b a r b i e r - g r i g n a r d 反应 n o k a m i 报道了第一个锡参与的羰基烯丙基化含物的烯丙基化反应i l ”。在1 ： 1 的乙醚一水两相体系中，在氢溴酸的催化下，烯丙基化反应的产率为7 3 ；而 在纯有机溶剂中，即使反应时间延长到十几个小时，产率都小于5 0 。最好的结 果是在1 0 ：1 的四氢呋喃一水体系中，在催化量的氢溴酸作用下，羰基化合物与 1 溴2 丁烯、锡粉、铝粉的反应得到了较高的产率( s c h e m e1 ) ，但是，同样条件 下，氯丙烯则不反应。 o 儿+ 夕，b r r f 、r ， s c h e m e1 金属有机锡的第一个b a r b i e r 类型的烯丙基化反应 在乙二醇单甲醚、水、乙酸( 1 0 ：5 ：1 ) 中，使用廉价的氯丙烯，在5 0 下反 应5 小时，也可以得到高烯丙基醇。提高反应温度即可以不加铝粉。2 一取代的溴 丙烯亦可以顺利地发生加成反应，且底物上的氰基或酯基均不受反应影响。溴甲 基丙烯酸酯与羰基化合物在s n a i 、s n c l 2 h o a c 或s n c l 2 a m b e r l y s l 5 的诱导下在 水介质中回流，可以得到重要的精细有机化工中间体o t - b 0 烯基吖一丁内酯( s c h e m e 2 ) 。 s n h r e f l u x s c h e m e2 锡诱导的b a r b i e r 反应以及随后的内酯化关环 。 超声波也能促进锡诱导的溴丙烯的b a r b i e r 反应r 丌。使用超声波后，不用铝 粉【16 】和氢溴酸反应即可顺利进行。将反应溶剂改为四氢呋哺一饱和氯化铵水溶液 。八 火心 天津大学硕士学位论文 第一章前言 可以大大提高反应产率。在完全中性的四氢呋哺一水体系中反应也可以进行。另 外，使用在s n c l 2 t i c l 3 作用下，溴丙烯( 或氯丙烯) 与醛加成可以得到很高产率。 在锡参与的羰基烯丙基化反应中，反应的区域选择性受反应条件的影响。在二氯 甲烷一水( 1 ：1 ) 体系中，当使用二氯化铜作催化剂时，主要得到7 一位的加成产物； 而不加催化剂时则主要得到a - 位加成产物( s c h e m e3 ) l l “。有趣的是，对于后者， 如果在体系中加入相转移催化齐u ( t b a i ) 时，则得到y 一位的加成产物，而且产物以 顺式为主。此规律同样适用于氯丙烯的b a r b i e r 反应。 o r 八h + r w m 而c 潮u c 2 ：2 c c a v t 丽 + 沙m c h 2 c l s n b r 删2 , r t 2 0 r av f 旺：7 = 9 1 ：9 ) s c h e m e3 取代烯丙基滇的b a r b i e r 类型反应的选择性 当烯丙基部分和羰基部分位于同一个分子内时，分子内反应也可以进行。在 乙醚一水体系中，在锡、铝和氢溴酸的作用下，可以得到关环的化舍物。此规律 对醛和酮都适合。 溶剂和温度对反应的区域选择性也有着重要的影响。当醛羰基和酮羰基共存 于同一个分子时，如果在乙醚一水体系中回流，可以选择性地于醛羰基发生加成 反应；而在乙二醇二甲醚一水体系中回流时，只选择性的同酮羰基发生加成反应。 ( s c h e m e4 ) 弋。拟h 每& u 汰 ，o 从h 套x 凡h s c h e m e4 锡诱导的羰基b a r b i e r 类型反应的区域选择性 弗 氏 天津大学硕士学位论文第一章前言 1 2 2 金属有机锌的水相反应 同锡相类似，在锌的诱导下，( 2 溴甲基) 丙烯酸乙酯或酮在饱和氯化铵四 氢呋哺中回流，可以得到q 甲烯基吖一丁内酯【2 0 】，产率4 7 9 8 【l 州；而在纯四氢呋 喃中，产率仅有1 5 左右。y 氧代羧酸酯也能发生类似的关环反应，产率5 5 7 7 。 在锌的诱导下，l ，3 二氯丙烯可与羰基化合物反应生成中等产率的共轭l ，3 丁二 烯衍生物1 2 ”；用3 碘2 氯甲基丙烯可大大提高产率，烯丙基化产物用酸处理得 到双烯化合物，用碱处理得到烯基环氧化合物( s c h e m e5 ) 【z 。 c ，点。齿r 弗_ 势 s c h e m e5 锌诱导的1 ，3 ，二氯丙烯的b a r b i e r 类型的反应 在水一甲苯回流的条件下，锌可以促进2 ，3 - 二氯一1 - 丙烯的烯丙基化反应；用 锡代替锌，则反应不能进行；若体系没有水，则反应也不能进行。用活化的锌粉 可以促进反应( s c h e m e6 ) t 2 3 1 。 f 1 o i z n a + 扒h 可蕊 s c h e m e6 锌促进的2 , 3 二氯1 丙烯的b a r b i e r 类型的反应 r 在饱和氯化铵水溶液一四氢呋喃体系中，在锌的诱导下，醛或酮与烯丙基卤 化物发生反应，得到较高的收率( s c h e m e7 ) 。 宵+ 呔今垫， r 3 u r 4 是 s a t n h 4 c l 厂r 面 s c h e m e7 锌诱导的羰基的b a r b i e r 类型的反应 从r 天津大学硕士学位论文第一章前言 一直以来，人们总是在探索不活泼卤代烃在水相和羰基化合物的反应，但由 于烷基卤代烃的活泼性较差，使得反应进行困难。但是，李朝军在2 0 0 3 年第一 次报道烷基卤代烷烃在水相中和羰基化合物的加成反应，使不活泼卤代烃的反应 得到了深化，也进一步深化了b a r b i e r 类型的水相反应。反应采用z n c u l 作催 化剂，在醋酸钾水溶液中，加入催化剂量的i n c l 作l e w i s 酸，实现了多种不活 泼烷基卤代烃与芳香羰基化合物的烷基化反应。实验中分别考察了伯、仲、叔三 种卤代烃反应，产率在3 0 8 5 ，其中以异丙基碘的产率最高( s c h e m e8 ) 。 r z n c u i 。e a t i n c l 。0 。0 。7 。m 。n 。a 。2 。c 。2 。0 4 砖弋 s c h e m e8 碘代烷与醛的水相加成 y i e l d ：8 5 该反应是对水相b a r b i e r 反应的一次重大突破，具有重要的意义。在此基础 上，我们进一步探索了相关的不活泼卤代烃在其它水相体系中的反应，取得了初 步的结果。 1 2 3 金属有机镁的水相反应 人们通常认为有机镁试剂的反应应该是在严格的无水、无氧条件下进行的， 水的存在会阻碍反应的正常进行。近年来随着采用不同的金属诱导水相反应的进 展，人们开始尝试有机镁试剂在水相中的应用。1 9 9 9 年，李朝军课题组报道 2 4 1 ， 用镁条在水相介质中可以诱导b a r b i e r - g r i g n a r d 类型的反应( s c h e m e 9 ) 。 m g km g 】2 b r o h 沁入i p h c h o m g n h a c lp 1 1 人a 1 l p h 7v 飞 s c h e m e9 镁诱导的水相b a r b i e r - g r i g n a r d 反应 在0 1 n 的n h 4 c 1 溶液中，芳香醛和烯丙基溴或烯丙基碘在镁条存在下可以 发生醛的烯丙基化反应生成醇，烯丙基化的产率在3 9 5 8 ，反应同时也生成了 片呐醇的产物( s c h e m el o ) 。 o r 人h + i a q1 n n h 4 c i 犬a + o r r 天津大学硕士学位论文第一章前言 s c h e m e1 0 水相金属有机镁与醛的加成 而当在纯水中反应时，产率只有2 8 ，醛的转化率也很低。分析证明，镁条 在纯水中时，由于镁条表面容易形成氧化膜，使单质镁不能充分外露，导致镁的 反应效率低。而在氯化铵溶液中，氯化铵的弱酸性使镁表明的氧化膜分解，保证 了镁的使用效率。在此基础上，他们也使用0 1 n 的h c l 作溶剂，但结果不如氯 化铵溶液好。在0 1 n 的h c i 溶液中，片呐醇的产率要高于烯丙基化的产率。 这个反应对传统的b a r b i e r - g r i g n a r d 反应是一个有益的补充和突破，而且对 阐明水相中金属有机反应的机理也具有重要的意义。同时该反应具有良好的化学 选择性，在脂肪醛和芳香醛共存时，只与芳香醛反应。当分子内同时具有上述两 种官能团时，选择性不变。 1 2 4 金属有机铟的各种水相反应 铟作为金属催化剂是参与水相反应比较理想的金属试剂。与锡、锌相比，不 需要酸性催化剂、加热、超声波等手段活化反应。这就使得其能够与对酸敏感的 物质( 如缩醛) 反应，但是由于反应过程中生成的铟盐是酸性的，因此必须对反应 过程进行控制。 1 9 9 1 年，l i 和c h a n t ” 报道了第一个铟诱导的在水中进行的b a r b i e r - g r i g n a r d 反应。与锡和锌相比，铟诱导反应不需要酸性催化剂、加热、超声波等手段作为 促进剂；反应在室温条件下平稳进行，也无需使用有机助溶剂。铟诱导的反应温 和，象缩醛这样很敏感的基团存在也不会影响反应；而在锌、锡或其它金属诱导 时，缩醛无法保留。铟诱导的b a r b i e r - g r i g n a r d 反应在水中即可进行，若在无水 t h f 中反应，则产率明显下降且副产物增多；用0 1 s i - 4 c 1 代替水可提高反应的 速率( s c h e m e1 1 ) “o j 。 ( c h 3 。) 2 c h c h 2 - i c h 3 +h 2 。= c h c h 2 b r 尘盟2 q ( c h 3 。) 2 c h c h 2 0 s c h e m e1 1 铟催化的烯丙基溴对酮的加成 2 。溴甲基丙烯酸( 酯) 与羰基化合物在铟诱导下可在t h f 一水体系下于室温顺 利进行烯丙基化反应；酯的反应产物为( a 一甲烯基) 吖- 丁内酯，酸的反应则需要经 p 天津大学硕士学位论文 第一章前言 盐酸处理得到产物，反应见s c h e m e1 2 。 b 吖r + 捌0 1 而i n ，r ，式人嗽等岭。 s c h e m e1 2 铟诱导的溴代酯与酮的反应 而且，2 卤甲基一3 - 卤丙烯与羰基化合物在铟的诱导下于水中反应可顺利得到 双烯丙基化产物，溴化物的活性比氯的高。而用1 , 3 二溴丙烯反应，则得到1 ，1 双烯嚣基化的产物f 2 7 t 2 8 ) ( s c h e m ej 3 ) 。 x x l 咄。一烈 r 2 r 2 o h o +一gr，翌(r1-c?七-2brhc=chch2br r 2c c h c h 2 + 一c r 1 兰二 c c h = r 2 s c h e m e1 3 铟诱导的双烯丙基化的反应 铟诱导下的烯丙基化静加成反应可以在于燥的玎盯或d m f 中进行，也可以 在水中或含水溶剂中进行。与锡和锌相比，锢在无溶剂的情况下仍然可以得到很 好的结果。尽管产率要比最适宜的溶剂要低一些。在铟促进的烯丙基加成反应中， 除了位阻特别大的底物( 如m e 3 s i ，m e 2 p h s i 或t - b u 在y 位) 外，反应都是t 一加成 ( s c h e m e1 4 ) 1 2 9 1 。即使是位阻比较大的异戊基溴，反应也是7 - 加成。t a b l e1 总结 了铟促进的各种烯丙基底物对羰基化台物的加成。 o h 一r - 。 v b r 蓑争l 叫l 一，m e ，o m e 2 ) 、 r c t - a t t a c k ( r = s i m e 3 ，s i m e 2 p h ，t - 】3 u ) s c h e m e1 4 铟诱导的烯丙基化反应的区域选择性 t a b l elb a r b i e r 类型反应中使用的烯丙基底物 天津大学硕士学位论文 第一章前言 21 0 3 1 弋，、酐 3 5 l e r 蚁，3 5 、c i 3 6 弋- c l c 吣 c 3 6 当烯丙基试剂含有熬合性质的官能团时( 如碳水化合物的衍生物1 ，可以得到 高官能团化合物，但是反应的非对映体不超过4 ；1 。 ，当烯丙基部分和羰基官能团在同一分子内时，也能发生分子内关环反应。烯 丙基试剂也可以加成至i 树脂键合的醛上，但是在这种情况下最好使用超声波。温 和的反应条件使得对碱不稳定的联合试剂的使用成为可能，这对其它金属而言是 不可能实现的。 2 0 0 3 年，s u g i 报道了在铟催化下小卤甲基环b 羰基羧酸酯的水相扩环反应。 ( s c h e m e1 5 ) p 7 】。反应中采用t a a 一水的混合溶剂( 2 ；1 ) ，铟的诱导下，室温反应 2 5 小时，即可以实现碘甲基环1 3 羰基羧酸酯的水相扩环，产率2 3 6 9 。 其中八元环和九元环的产率尤其高，其它产率相对低。而在同样条件下，将碘换 成溴时，扩环反应只能在有机相中发生反应，在水相中则不反应。 ! 望 t a a h ，o s c h e m e1 5 铟诱导的n 碘甲基环一1 3 - 羰基羧酸酯的水相扩环反应 裂 鸲 弭 一 1 2 3 4 5 6 ” 砣 儿 孔 ” 孔 队卜谕_ 乏 3 4 5 6 7 8 天津大学硕士学位论文第一章前言 1 2 5 其它金属诱导的水相反应 铋的活性比锌、铟等金属弱，但是它与锡比较相似，在铝粉【3 8 】和氢溴酸的促 进下，苯乙醛与溴丙烯在四氢呋喃一水体系中反应，产率9 0 。若使用纯的四氢 呋喃作溶剂，则产率大大下降。在氯化铵水溶液中，在铋的诱导下，醛可以与溴 丙烯直接作用得到高烯丙基醇。 铅和铬【4 0 】也可以用于水相b a r b i e r - g f i g n a r d 型反应，但是活性要低的多。报 道烯丙基铬化合物也可以和醛在水中进行烯丙基化反应( s c h e m e1 6 ) 。 p h c h o + ( t h e ) 3 c i c r ( c h 2 c h = c h 2 ) 2 里p h c h ( o h ) c h 2 c h = c h 2 r t s c h e m e16 铬参与的水相醛的烯丙基化 在水中，在氟化钾的参与下，锑3 9 ，4 ”、醛和溴丙烯室温下反应1 6 小时得到 高烯丙基醇，产率8 9 1 0 0 。该反应具有良好的化学选择性，酮则不反应( s c h e m e 1 7 ) 。 o o h 八h + 加晰s b ，k 曲f h 望or 人飞 s c h e m e1 7 锑诱导的醛的烯丙基化反应 在水相中，在铜的存在下，金属锰【4 科、氯丙烯和芳香醛室温反应8 个小时得 到高烯丙基醇，产率4 2 8 4 。相同条件下，脂肪醛则不反应。但分子内同时具 有上述两种官能团时，选择性不变。在纯水中，不使用任何催化剂或者超声波等 辅助手段，镓1 4 3 1 f 毙诱导醛、酮与溴丙烯的丙烯基化反应，得到很高的产率。在 s n c u 作用下，醛、酮也能与卤代丙烯的烯丙基化反应，产率也很高( s c h e m ei s ) 。 0 a ，八h + o h 舆h 争2 0 a ，l 飞 ，7 、 s c h e m e18s n c u 作用下的醛的烯丙基化 天津大学硕士学位论文 第一章前言 1 3 水相中的r e f o r m a t s k y 反应 r e f o r m a t s k y 反应是r e f o r r n a t s k y ，s n 在1 8 8 7 年发现的，是指旺卤代酯在 锌的诱导作用下与醛醌反应生成p - 羟基酸酯的反应，它进一步脱水可以得到q ，d 不饱和羧酸酯( s c h e m e18 1 。 x c h 2 c o o r 鱼x z n c h 2 c o o r o r a s c h e m e1 8 锌的诱导作用下的r e f o r m a t s k y 反应 反应中先生成有机锌化合物，然后对醛酮的羰基进行亲核加成。反应类似于 格林雅试剂对羰基的加成，因此最初r e f o r m a t s k y 反应是在惰性溶剂中进行的。 r e f o r m a t s k y 反应是形成碳碳键的类重要的反应，在这个反应中，底物醛酮的 羰基被转化成羟基，而卤代物中的羰基则保留在目标产物中，这就在产物中引入 了两种官能团，在有机反应中占有重要的地位，而且，当r e f o r m a t s k y 反应采用 不对称的底物时，反应可以生成一个新的手性碳，这为不对称合成提供了一个很 好的途径。因此，该反应成为许多药物中间体和天然产物全合成中的关键步骤【4 引。 1 9 9 3 年l i 和c h a n 两人将卤代酮的反应扩展到酯与醛酮的加成【4 5 】。他们用 仲和叔溴代酸酯和芳香醛酮反应，取得一定的结果，但是产率较低，而且脂肪醛 则不反应( s c h e m e1 9 ) 。 0 + r 八h 古r s c h e m e1 9 扩展的r e f o r m a t s k y 反应 此后，在1 9 9 7 年，b i e b e r l 4 6 1 实验室报道了羰基化合物的r e f o r m a t s k y 反应 的新的水相体系。分别采用固体氯化铵，饱和氯化钙混合液、饱和氯化铵固体高 氯酸镁混合液作溶剂，都得到了较好的结果。采用上述两种混和液代替水，是由 于该反应是属于放热反应，用饱和氯化钙溶液和高氯酸镁能够吸收反应放出的热 鼗 泌 天津大学硕士学位论文第一章前言 量，足反应向正向进行。而且，基于以前分析的反应机理，在该体系中，b i e b e r 还加入了过氧苯甲酰作为自由基反应的引发剂。 在b i e b e r 的报道中，在锌粉的存在下，加入过氧化苯甲酰，分别使用了不 同的芳香醛、n ，b 不饱和芳香醛、芳酮和脂肪醛与a 一卤代酯进行反应。结果表明， 只有溴代乙酸乙酯可以反应，而氯代和碘代乙酸乙酯在这个盐体系中是不反应 的。而且，a 溴代乙酸乙酯和叔溴代乙酸乙酯在反应中也表现了不同的反应活性， 叔溴代乙酸乙酯的活性明显比小溴代乙酸乙酯高。但是，该反应由于产物比较复 杂，副产物较多，分离比较困难，应用受到限制。 1 4 选题意义 r e f o r m a t s k y 和b a r b i e r - g r i g n a r d 反应虽然在有机相中得到了广泛的应用，占 有重要的地位，但是由于它们在有机相中的反应条件苛刻，需要在无水无氧条件 下操作，这使它们的应用受到的很大限制。尽管近年来，水相反应的研究有了一 定的进展，但由于反应过程中形成的中间体或过渡态在水介质中的活泼性，使得 它们的水相研究受到很大的阻碍，至今仍然未能完全实现它们在水相中的反应。 基于此，本实验分别探索了这两个反应在水介质中进行的情况。使r e f o r m a t s k y 的水相反应得到了进一步的发展，实现了在纯水相体系中实现醛与溴代酮的反 应，在反应产物中同时引入了两种官能团，生成一种新的羟基官能团。避免了有 机相中处理无水溶剂和无水无氧的繁琐操作过程。而且，本实验中实现了用廉价 的、商业锌粉诱导反应，不用预先活化，简化了实验步骤，缩短了反应时间。从 绿色化学的角度看，基本实现了绿色反应，达到了绿色合成的目的。 天津大学硕士学位论文第二章实验部分 第二章实验部分 2 1 主要的试剂来源及规格 2 1 1 试剂来源及规格 天津大学硕士学位论文第二章实验部分 2 1 3 测试仪器 p e r k i n e l m e r2 4 0 0 ce l e m e t a la n a l y z e r 元素分析仪；b o e t i u s b l o c k 熔点仪。 2 3 6 羟基丙酮系列化合物的合成 2 2 13 - 羟基。1 ，3 一二苯基1 丙酮的合成 日日 一7 b rz m ， 在5 0 m l 干燥的三口圆底烧瓶内，加入0 4 m l ( 4 m 0 1 ) 的苯甲醛和1 2 9 ( 6 m 0 1 ) 溴 代苯乙酮，然后加入预先配好的饱和氯化铵溶液2 0 m t ，常温搅拌1 0 m i n 后，加 入1 0 4 9 ( 1 6 r e t 0 0 1 ) 锌粉和微量1 2 的混合物。在三口烧瓶的一个边口装上温度计， 在中口加上回流冷凝管，加热反应至5 0 ( 2 5 5 ，在该温度下反应四个小时。 用t l c 检测反应( 展开剂体积比为乙酸乙酯：石油醚= 2 ：8 ，产物的r r = 0 3 1 ) ， 反应结束后，加2 m 的盐酸终止反应，将反应溶液的p h 值调至5 左右，混合物 用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，将有机相用饱和食盐水洗三次后，用无水硫 酸镁干燥除溶剂。柱色谱进行分离后得到黄色液体，产率7 5 。1 h n m r ( 4 0 0 m h z ， c d c l 3 ，p p m ) ：5 ( p p m ) 3 3 7 9 ( d ，2 h ，c h 2 ) ；5 3 5 2 ( t ，h ，c h ) ：7 2 0 7 6 0 2 ( m ， 1 0 h ，p h h ) 。i r ( k m r , c m 1 ) ：3 4 6 5 ，1 6 8 0 ，1 5 9 8 ，1 4 9 4 ，1 4 5 1 ，7 5 1 ，6 9 6 。 2 2 3 3 - ( 4 甲氧基苯基) 一3 一羟基- 1 一丙酮的合成 曰曰 龇。旷 s a t n h - c 16 o h0 。9 b 实验步骤与上述相似，将0 5 m l ( 4 m m 0 1 ) 茴香醛和1 2 9 ( 6 m m 0 1 ) 溴代苯乙酮一 同加入到5 0 m l 的三颈瓶中，然后加入2 0 m l 饱和氯化铵溶液，搅拌10 m i n 后加 入1 0 4 9 ( 1 6 m m 0 1 ) 锌粉和微量1 2 的混合物，装好实验装置，加热反应a 同样用 t l c 跟踪反应( 展开剂体积比为乙酸乙酯：石油醚= 2 ：8 ，产物的r f = o 3 7 ) ，反 应4 个小时后，加2 m 的盐酸终止。混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再将 询 。扩 天津大学硕士学位论文第二章实验部分 有机相用饱和盐水洗三次，用无水硫酸镁干燥除溶剂。用柱层析分离，得到深黄 色液体，产率7 8 。1 hn m r ( 4 0 0 m h z ，c d c l 3 ，p p m ) ：6 ( p p m ) 3 3 6 9 ( d ，2 h ， c h 2 ) ：3 8 1 3 ( s ，3 h ，一o c h 3 ) ；5 3 0 0 ( d d ，i h ，c 岣；7 2 6 0 7 9 6 7 ( m ，9 h ，p h h ) 。双( k b r ， e m l ) ：3 4 6 1 ，2 9 3 2 ，2 8 3 8 ，1 6 8 2 ，1 5 9 7 ，1 4 4 9 ，1 2 4 8 ，8 3 2 ，7 5 9 ，6 9 0 。 2 2 3 3 一( 3 一羟基苯基) - 3 一羟基1 一苯基一1 丙酮的合成 h o s a t n l c l6 将0 4 9 9 ( 4 m m 0 1 ) 3 一羟基苯甲醛和1 2 9 ( 6 m m 0 1 ) 溴代苯乙酮加入到三颈瓶中， 加入2 0 m l 饱和氯化铵溶液，常温搅拌1 0 m i n 后，加入t 0 4 9 ( 1 6 m m 0 1 ) 锌粉，搭好 实验装黉后加热，在5 0 5 5 下反应四个小时，反应过程中用t l c 检测( 展开剂 为乙酸乙酯：石油醚= 3 ：7 ，r f = 0 2 5 ) 。反应结束后，加酸终止，混合物同样用 乙酸乙酯萃取，合并后用饱和食盐水洗三次。加干燥剂过夜除溶剂，得粗品。用 柱层析分离。得到黄色固体。熔点测量值为1 0 4 1 0 5 ，产率7 2 。1 h n m r ( 2 0 0 m h z ，c d c l 3 ，p p m ) ：6 ( p p m ) 3 3 4 2 ( d ，2 h ，c i - 1 2 ) ；5 2 8 5 ( t ，h ，c 功； 6 9 3 8 7 9 5 3