（有机化学专业论文）醛的不对称硅氰化反应及不对称baylishillman反应.pdf

醛的不对称硅氰化反应及不对称 b a y l i s h i l l m a n 反应 摘要 在醛的不对称硅氰化反应中，从d 樟脑出发，设计并合成了一类新的具有 游离酚羟基的手性环状膦酰二胺( + ) e 和( + ) - d 。通过重结晶的方法培养了三个手 性环状膦( 磷) 酰二胺的单晶，对它们进行了x 光衍射晶体结构分析，并确定 了它们的绝对构型。 考察了此类手性磷试剂作为配体催化剂在醛的不对称硅氰化反应中的催化 效果。对反应条件如催化剂用量、反应温度、反应底物及催化剂结构等进行了优 化选择。结果表明，此类手性磷化合物有较好的催化活性。以( + ) d 为配体催化 剂，邻甲氧基苯甲醛为反应底物，得到9 8 3 的对映选择性。 在合成( + ) c 和( + ) d 的过程中，研究了正丁基锂作用下磷酰基从氧到碳的重 排反应，确定该重排反应的动态立体化学对磷原子来说是构型保留，并深入讨论 了该重排反应的机理。 在不对称b a y l i s h i l l m a n 反应中，从多种便宜易得的手性源出发合成了5 类 手性活化烯。在m e 3 n h 2 0 溶剂体系中，研究了它们的不对称b a y l i s - h i l l m a n 反 应，取得了较好的不对称诱导效果。其中，丙烯酸薄荷醇酯与醛的反应，d e 值 最高可达9 8 4 ：n d 苯乙基丙烯酸酰胺与醛的反应，非对映选择性高达9 7 4 。 将s a l e n 钴f i i ) 配体与叔胺作为催化剂共同催化b a y l i s h i l l m a n 反应，得到 具有一定旋光值的产物。 关键词：不对称硅氰化反应，手性磷配体，不对称合成 不对称b a y l i s h i l l m a n 反应 a s y m m e t r i cs i l y l c y a n a t i o na n d a s y m m e t r i cb a y l i s - - h i l l m a nr e a c t i o no f a l d e h y d e s a b s t r a c t i n t h er e s e a r c ho fa s y m m e t r i cs i l y l c y a n a t i o n ，ah o v e lc l a s so fc h i r a l c y c l o p h o s p h o n o d i a m i d e s ( + ) ca n d “) dc o n t a i n i n ga f r e ep h e n o l i ch y d r o x y lg r o u p w e r ed e s i g n e da n ds y n t h e s i z e ds t a r t i n gf r o md - c a m p h o r t h r e ec r y s t a l so ft h e o p t i c a l l ya c t i v ec y c l i cp h o s p h o r o d i a m i d a t e sa n dp h o s p h o n o d i a m i d ew e r ep r e p a r e db y r e c r y s t a l l i z a t i o n t h ea b s o l u t ec o n f i g u r a t i o n so ft h e s ec o m p o u n d sw e r ed e t e r m i n e d v i ax r a yd i f f r a c t i o na n a l y s e s t h ec a t a l y t i ca c t i v i t yo ft h ec h i r a lp h o s p h o r u sc o m p o u n d si nt h ea s y m m e t r i c s i l y l c y a n a t i o no fa r o m a t i ca l d e h y d e sw a si n v e s t i g a t e d t 1 l ei n f l u e n c eo fd i f f e r e n t f a c t o r s ，s u c hi a sa m o u n to fc a t a l y s t ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，s u b s t r a t ea n ds t r u c t u r eo f c a t a l y s t ，o nt h ee n a n t i o s e l e c t i v i t yo ft h er e a c t i o nw a sa l s od i s c u s s e d i tw a sf o u n dt h a t t h i st y p eo fc h i r a lp h o s p h o r u sr e a g e n th a sg o o dc a t a l y t i ca c t i v i t yf o rt h ea s y m m e t r i c s i l y l c y a n a t i o nr e a c t i o n w h e no - m e t h o x y b e n z a l d e h y d ew a su s e da ss u b s t r a t e ， e x c e l l e n te n a n t i o s e l e c t i v i t y ( 9 8 3 ) w a so b s e r v e di nt h ep r e s e n c eo f ( + ) 一da sl i g a n d c a t a l y s t t h ep 一0t op cr e a r r a n g e m e n tu p o nt r e a t m e n to fc y c l o p h o s p h o r o d i a m i d a t e sw i t h 一b u “w a ss t u d i e d c r y s t a l l o g r a p h i cs t u d yr e v e a l e dt h a tt h i sr e a r r a n g e m e n tr e a c t i o n p r o c e e d e dw i t ht o t a lr e t e n t i o no fc o n f i g u r a t i o na tt h ep h o s p h o r u sa t o m f o rt h ea s y m m e t r i cb a y t i s h i l l m a nr e a c t i o n ，f i v ec h i r a la c t i v a t e da l k e n e dw e r e s y n t h e s i z e ds t a r t i n gf o r i nr e a d i l ya v a i l a b l ec h i r a ls o u r c e sa n dt h e i ra s y m m e t r i c i n d u c t i o na b i l i t yi nt h ea s y m m e t r i cb a y l i s h i l l m a nr e a c t i o nw e r ee x a m i n e d i n m e 3 n h z o s o l v e n ts y s t e m ，( 一) 一m e n t h y la c r y l a t ea n dn a - p h e n y l e t h y la c r y l a m i d ew e r e f o u n dt ob eh i f 出l ye f f e c t i v et ot h ed i a s t e r e o s e i e c t i v eb a y l i s h i l l m a nr e a c t i o n t h e c o r r e s p o n d i n gc h i r a la d d u c t sw e r eo b t a i n e dw i t hh i g hd i a s t e r e o m e r i ce x c e s s e s ( u pt o 9 8 4 a n d9 7 4 d e r e s p e c t i v e l y ) e n a n t i o m e r i c a l l y e n r i c h e da d d u c t s w e r ef o r m e di nt h e a s y m m e t r i c b a y l i h i l l m a nr e a c t i o ne m p l o y i n g ( s a l e n ) c o ( i i ) c o m b i n e dw i t ht e r t i a r ya m i n e sa s c a t a l y s t s k e yw o r d s ：a s y m m e t r i cs i l y l c y a n a t i o n ，c h i r a lp h o s p h o r u sc o m p o u n d s ，a s y m m e t r i c b a y l i s - h i l l m a nr e a c t i o n ，a s y m m e t r i cs y n t h e s i s 南开大学元素所二零零四届博士学位论文 l 口 距今一百五十多年前，有机立体化学的开山鼻祖之一l o u i sp a s t e u r 曾预 言：“宇宙是非对称的，如果把构成太阳系的全部物体置于一面跟随着它们的各 种运动而移动的镜子前面，镜子中的影像不能和实体重合。生命由非对称作 用所主宰。我能预见，所有生物物种在其结构上、在其外部形态上，究其本源都 是宇宙非对称性的产物。”一百多年来科学技术的发展，完全证明了上述论断的 正确。今天，人们都已认识到手性是人类赖以生存的自然界的本质属性之一，生 命现象中的化学过程都是在高度不对称的环境中进行的。所以，构成机体的物质 大多数具有一定的空间构型，如天然的糖为d 构型，氨基酸为l 构型，而蛋白 质和d n a 的螺旋结构均为右旋异构体。另外，许多手性化合物的两个对映体的 生物活性往往不尽相同，有时甚至截然相反。如药物( s ) t h a l i d o m i d e 为镇静剂， 而( r ) - t h a l i d o m i d e 则会导致畸胎；治疗关节炎的( s ) 一p e n i c i l l a m i n e ，其( r ) 一异 构体是致突变剂：a s p a r a g i n e 的r 体有甜味，而s 体则是苦的。这就要求具有 手性的医药、农药、食品添加剂等的生产逐渐向光学纯的方向发展。 o h 1 c i h 三o o h h 2 - n c o h 2 c v c o c - - c 1 1 2 。l 72 h h 3 p 占h ，黝伽 酬x h 掣1 c h 3 h 剁 h t h a l i d o m i d e p e n i c i l l a m i n e a s p a r a g i n e 在过去很长一段时间内，光学纯物质只能靠生物、酶或拆分的方法获得。近 年来，随着新的合成方法【2 一川和先进的分析技术刚的出现，人们可以通过不对称 反应直接合成具有某些特定构型的光学纯物质。 自1 9 世纪f i s c h e r 迸行了氢氰酸和糖的反应用，得到了不同比例的氰羟化物 异构体，开创了不对称反应的研究领域以来，至今已有1 0 0 年的历史，不对称 反应的发展经历了以下4 个阶段： ( 1 ) 手性源( c h i r a lp 0 0 1 ) 的玎i 对称反应：手性源底物经彳i 对称反应进入新 的手性产物中： 】u，1 h 口 南开大学元素所二零零四届博士学位论文 ( 2 ) 手性助剂( c h i r a la u x i l i a r y ) 的不对称反应：藉助于手性助剂与反应底物 作用而成为手性中问体，再经不对称反应得到新的反应中间体，中间体释放出手 性助剂得到目标手性产物，手性助剂可回收： ( 3 ) 手性试剂f c h i r a lm a g e n o 的不对称反应：在非手性底物反应过程中加 入手性试剂，得到反应产物为新的手性化合物，而手性试剂能部分被回收： ( 4 ) 手性催化反应( c h i r a lc a t a l y t i cr e a c t i o n ) ：在非手性底物进行不对称反 应时加入少量的手性催化剂，使它与反应底物或试剂形成高反应活性的中间体， 催化剂作为手性模板控制反应物的对映面，经不对称反应得到新的手性产物，而 手性催化剂在反应中循环使用，达到手性增值( c h i r a l i t yi n c r e m e n t ) 或手性放大 ( c h i r a l i t ya m p l i f i c a t i o n ) 的效果。 不对称反应( 1 ) 一( 3 ) 是化学当量的反应，而( 4 ) 则是催化量的反应，对 于生产大量手性化合物来讲是最经济和实用的技术。催化不对称合成具有较多优 点：能促进自然界没有的反应：产物的手性可通过配体的改变而调节；可 以利用不为酶所接受的反应底物；生产容量大；产物的分离和催化剂的回收 相对来说较为容易( 酶在油相中或近油相中常常不工作) 1 8 1 。近3 0 年来，在有 机化学领域中最重要的突破之一是不对称催化的发明和应用。近年来手性药物工 业的迅速崛起，也促进了不对称催化领域的迅速发展。三位有机化学家k n o w l e s ， s h a r p l e s s ，r o y o f i 由于在此领域中的许多开创性工作而荣获2 0 0 1 年诺贝尔化学 奖。 。 不对称催化合成的核心问题是如何设计并合成高对映选择性和高催化活性 的催化剂。其中，手性配体是手性催化剂产生不对称诱导和控制的源泉【9 1 。据现 有的经验1 1 0 】，不对称诱导效果较好的手性配体应能在催化活性中心周围构造一种 特别的空间环境，以调整反应物分子的空间取向，形成特定的反应通道，控制反 应进程，从而达到高立体化学选择性的目的。优秀的手性配体除了与中心金属有 恰当的配位作用外，配体分子中的其它部位或官能团与反应底物分子之间的次级 相互作用也很重要。因此，手性配体的研制便成为解决核心问题的关键【1 “。多年 来，人们已经合成了种类繁多的手性配体，从配位原予的种类来看，主要有氨、 氧、磷、硫以及它们的组合；从配位原予多少来看，有单齿、双齿、三齿和多齿 之分。各类手性催化剂被用于从具有手性或非手性的前体化合物生成大量旋光性 2 南开大学元素所二零零四届博士学位论文 的化合物。近年来，合成化学家已经发展了许多催化不对称合成反应，此类反应 能以较高的对映体选择性把前手性底物转化为手性产物。这些进步给学术研究与 有机合成工业带来了巨大的影响。 本文选择了其中两类反应，即醛的不对称硅氰化反应及不对称 b a y l i s - h i l l m a n 反应作为研究对象。下面分别叙述。 第一部分醛的不对称硅氰化反应 1 选题依据 1 1 文献综述 光学活性氰醇是一类具有广泛用途的有机合成中间体，它的两个官能团经过 多步转化，可以合成一系列光学纯的手性化合物，如a 羟基酸【1 2 , 1 3 1 ，n 一羟基醛 【1 4 j ，n 羟基酮【1 4 l ，b 一羟基胺1 1 3 , 1 4 | ，o 氨基酸【1 5 】等。氰醇也是合成许多药物的 起始原料，如心血管扩张药物d i l t i a z e m l 。另外，氰醇还是一些天然产物和农 药的重要组成片段。例如，糖苷杏仁苷2 1 1 7 】和拟除虫菊酯系列杀虫剂之一的杀灭 菊酯3 【1 8 】等。 芸磕，产芸碟一譬秽 7k 。 芸芸蒜， 芸榉1 i s 南开大学元素所二零零四届博士学位论文 2 3 心a h 氰醇的合成方法有许多种，其经典的合成路线是通过k c n 和醛或酮加成来 获得，这个方法已有1 0 0 多年的历史，然而这些方法合成的化合物都是外消旋的， 如果要得到旋光活性产物还必须进行拆分。为解决这个问题，后人发展了很多不 对称合成方法，主要包括生物合成法和化学合成法。三甲基硅氰与醛、酮的不对 称硅氰化反应作为化学合成的主要方法，引起了广大化学家的关注，开发了许多 新的配体催化剂，其化学表达式如下： o r 1 凸r 气h ) + m e 3 s i c n 0 h l * l e w i sa c i d r i 亡r 2 ( h ) c n 该反应通常情况下需要l e w i s 酸催化才能进行，所用的l e w i s 酸主要有 1 1 c 1 4 、1 1 ( 0 一p c ) 4 、a i c l 3 、s m c l 3 等。如果在反应中引入手性试剂，使其与l e w i s 酸形成配合物，将得到具有光学活性的氰醇。 目前文献报道的手性催化剂主要有手性磷试剂，手性s c h i f f 碱，手性二醇( 酚) 以及手性胺等。它们通常是由天然手性化合物麻黄碱、樟脑、l 氨基酸以及合 成的化合物双萘酚、环己二胺等衍生而来。例如化合物4 的合成【1 9 | ： 巾啄m 鞠塑! 坠! ! 黔弦 一诧7 8 m ：峻。m u s 咚c i , e t 3 n 撒 些旦马”2 怒：哞囝婴娶，p h 愈汐 b u ，o ，n 3 ，。! ：；：】i i 的8 9 ，。：。，。：l 埯 南开大学元素所二零零四届博士学位论文 关于机理方面的研究，目前还不是很多，m a s a k a t s u 工作组以联萘二酚的衍 生物为催化剂对其反应机理进行了研究1 1 9 】。关键中间体6 存在作为辅助剂的氧化 瞵与金属铝之间的络合作用，立体构型上允许醛从直立位进入，形成了三角双锥 构型。同时，t m s c n 与双萘酚侧链上的氧化瞵作用，转移氰根离子给醛，从而 生成了s 构型的产物。 现将近年来报道的手性催化剂及其催化效果列于表1 表1 、手性配体催化的不对称硅氰化反应 催化剂配体用量产率e e 结构l e w i s 酸 r e f n o ( m o l )( ) ( 构型) 8 q j 9 。 4 0 t i ( o - i p r ) 4 8 9 9 8 ( r ) 2 0 6 hoh m e o h 厂 9 剐 4 0 t i ( o i p r ) 4 8 9 7 8 ( s ) 2 0 、v m e 1 0 p 建厂 4 0 t i ( o i p r ) 4 8 5 7 6 ( r ) 2 0 o o h 南开大学元素所二零零四届博士学位论文 on 1 1 毋弹”h 4 0 t i ( o i p r ) 4 7 9 9 3 ( s ) 2 0 1 2 啡醅。 4 0 t i ( o i p r ) 4 8 6 9 2 ( r ) 2 0 6 h oh m e 1 3 膨：幻 4 0 t i ( o i p r ) 4 8 3 5 2 ( r ) 2 0 u 如。 m e 1 4 铲：扛p h 4 0 t i ( o i p r ) 4 8 9 4 7 ( s ) 2 0 n o 。，n 1 5 i n 渤o o h 4 0 t i ( o i p r ) 4 9 29 0 2 1 m d j p i l 哟举 b u 3 p ( o ) 1 699 7 9 9 ( s ) 1 9 筻 m e p ( o ) p h z p 旷、孙 p h r n 矍，人，o 1 7 8 叫u 9a 1 c l ，9 6 8 0 ( s ) 2 2 0 1 t 乳。 1 82 0 t i ( o i p r ) 4 9 2 7 2 ( s ) 2 3 含伽 盼。 1 91b u l i9 6 5 6 ( s ) 2 3 分伽 断呲 2 01 0 l a ( o b u ) 3 7 7 7 1 f s ) 2 4 鲤。 6 南开大学元素所二零零四届博士学位论文 p hp h 2 1 0 。- 一产。o h 1 0 0 z r ( o b u t ) 4 6 3 8 5 ( r ) 2 5 p hp h 2 2 ，愈 4 0 r i ( o - i p r ) 4 7 2 9 2 ( s ) 2 6 p h vn o h p h o h 2 3廖2 0 t i ( o - i p r ) 4 8 8 2 9 ( s ) 2 7 孙y “c f 瀑 p h o i l r 2 2 4厨甜2 0 t i ( o - i p r ) 4 3 8 9 02 2 8 52 8 随“洲 r 6 ，、o h r 2 2 5 翻 2 0 t i ( o i p r ) 4 7 7 9 5 ( r ) 2 9 ， o h q 2 6“2 2 x i ( o i p r ) 4 3 0 9 5 6 0 7 2 ( s ) 3 0 8 。- 弋。 3 1 。：矗：l 两。 2 0 t i ( o - i p 0 4 3 0 8 2 5 8 4 ( r 、 3 4 3 2 硅：茗h o r 器i2 2 t i ( o - i p r ) 4 9 27 23 5 h 0 r l 3 3嚣一搬1 0 t i ( o i p r ) 4 9 0 8 4 ( s ) 3 6 3 4 烈 2 0a l c l ，1 0 09 63 7 歌。取。 3 5 o 矿n i ln h o 1 7 t i ( o - i p 0 4 7 7 4 ( r ) 3 8 苓 命。积。 3 6 o 矿n hn h o 1 7 t i ( o i p r ) 4 6 2 9 7 ( s ) 3 8 否 从表1 中可以看出，1 1 5 是手性磷催化剂，1 6 2 1 是手性二醇( 酚) ，2 2 - 2 5 是手性s c h i f f 碱及其类似物，2 6 - 3 3 是s a l e n 配体，3 4 - 3 6 是手性二胺，它们的结 构都比较简单，易于制备，表现出较好的对映选择性，从中我们可以发现一些规 律： a 、对于手性磷化合物而言，均含有碱性的磷氧双键官能团和酸性的羟基官 能团，并且其催化活性大小与其结构有很大的关系，一般而言，空间位阻较大的 催化剂，其对映选择性也较好，如化合物8 ( 9 8 e e ) 与化合物1 3 ( 5 2 e e ) 的比较； 从表中我们还可以看到具有手性磷中一t l , 的配体比含有c 2 对称轴非手性磷的配体 表现出更好的催化效果，例如化合物8 ( 9 8 e e ) 与化合物1 4 ( 4 7 e e ) 的比较： b 、在二醇( 酚) 类化合物中引入l e w i s 酸和l w e i s 碱双官能团能唰时活化 南开人学元索所二零零四届博- i ：学位论文 亲电试剂和亲核试剂，使得不对称两导效果大大提高，例如化合物1 6 ( 9 9 e e ) ： c 、对于手性s c h i f r 碱及s a l e n 试剂，芳环上的取代基结构对其影响较大， 一般当取代基为特丁基时，对映选择性较好；近年来，在s a l e n 配体的苯环上引 入了叔戊基，从而大大提高了此类催化剂的对映选择性，例如化合物 3 0 ( 9 2 9 7 e e ) ；对于s a l e n 配体来说，中心金属离子的改变列其影响较大，例如 化合物2 6 至化合物2 9 的比较： d 、化合物的构型对反应的影响较大，例如化合物3 5 和3 6 ，它们是一对非 州映异构体，但化合物3 5 几乎没有对映选择性( 4 e e ) ，而化合物3 6 表现出高 的刘映选择性( 9 4 e e ) 。 1 2 工作设想及思路 通过文献查阅和总结，我们发现，虽然人们对醛的硅氰化反应进行了大量的 工作，丌发出许多新配体，但还有很多方面需要进步的研究，如寻找催化效果 更好、催化剂用量更少、反应条件更温和的新配体，尤其在有机磷催化剂方而还 有许多可以改进的地方。因此，我们选择醛的不对称硅氰化反应作为研究刈象。 本实验室的前期工作中发现，由( ) 苯乙胺为手性源合成的带有活泼酚羟 基的环瞵酰胺化合物1 5 ，与t i ( o i p r ) 4 组成的催化剂在芳醛的硅氰化反应中是一 类较好的催化剂，其不对称诱导效果最高可达9 0 【2 1 i ，因此我们想在此基础上 进一步改进有机磷催化剂的结构，提高催化剂的活性和对映选择性。 从d 一樟脑出发合成得到的( + ) 或( 一) d a i b 手性氨基醇类化合物是最早在不对 称催化反应中得以应用的催化体系之一( 3 引，尤其在醛的烷基化反应中表现出高的 催化活性，但很少见到将磷原子引入此类手性源的报道。最近儿年我们实验室曾 经对以d 一樟脑为手性源合成的一批手性磷化合物进行过研究，在反应中表现出 较好的不列称诱导效果( 4 0 l 。另外，从文献报道中还可以看到，订：多好的于性配体 催化剂往往含有游离羟基或氮上连有氢原子的胺基，它们易于ol e w i s 酸的金幅 原予形成催化剂的酸性中心，便于与底物瞪发生联系。如果存配体分子的适当部 位义存在磷酰基( ) = p 三) ，其氧原了的来共用电f 对将起到l e w i s 碱t ? j d ：j t j 、 再：这炎催化剂。亿既有l e w i s a c i d 巾也、，又具有l e w i sb a s en l 、，：jl a l b i ? 催化剂，这足类新剖的手性双。自能团催化剂，已受到人们的普遍天“l 。 南开大学元素所二零零四届博十学位论文 w 之，r “ r n ，。h l ? 7 0 d 、“ 1 5 d a i b n ( c h 3 ) 2 0 h 基r 以上情况，我们打算从d 一樟脑出发，设计类新的具有游离酚羟基的、 磷原子的构型确定的手性环状膦酰二胺c 和d ，这也是一类具有双自能团的l a l b 型催化剂。随后，将考察它们与t i ( o i p r ) 。组成的催化剂体系在芳醛与三甲基硅 氰的反应中的催化效果。 手性磷配体c 和d 的合成线路如下： 弱且旋 o d - c a m p h o r c 0 2 h ! k 0 2 h 广 h 呲c h 2 眇p h 篇i 2 ) 分离非埘映体l 1 1p h c h o j ) n a b h 4 yr 卧y 厂卟 弹吒0 a ，旦群心 p h ( r ) 、p h ( s ) o ho h t + ) - “船。而- d ：a r 龟 j 旦 n od e s i r e d p r o d u c to b t a i n e d a ：a r = p h b ：a r = - n p 蘸 南开大学元素所二零零四屑博十学位论文 2 手性催化剂的合成 2 1 仪器和试剂 b r u k e r a c p 3 0 0 型核磁共振仪，t m s 为h n m r 内标，8 5 h 3 p 0 4 为”p n m r 外标，c d c l 3 作溶剂。比旋光值用p e r k i n e l m e r3 4 1m c 型旋光仪测定。元素分 析用y a n a c oc 、h 、nc o r d e rm t - 3 型元素分析仪测定。熔点用y a n a c om p 一5 0 0 型熔点仪测定。温度讣和压力计未经校l 卜。硅胶为青岛海洋化r 厂生产的硅胶 ( 2 0 0 3 0 0 目) 。所有溶剂均根据文献方法经过无水处理。 2 2 实验部分 2 2 1 ( + ) 顺式一1 ，2 ，2 一三甲基- 1 ，3 - 环戊二酸的合成4 2 型旦! ， f e s 0 4 - 7 h 2 0 c o o h o o h u 在装有温度计、回流冷凝管的5 0 0 m l 的四门瓶中加入l g ( 0 0 0 3 6 m 0 1 ) 七水硫 酸亚铁，1 9 9 ( 01 2 5 m 0 1 ) d 樟脑，8 5 m l 水和1 8 0 m l6 5 - 6 8 的硝酸，搅拌下升温至 1 0 0 1 0 5 ，回流3 0 小时，冷至室温，有白色同体析出，抽滤，分别以2 1 0 m l 水洗涤，干燥后重1 0 4 9 ，将母液倒回反应瓶中，再加入2 0 9 ( 01 3 2 m 0 1 ) d 樟脑， 6 0 m l 硝酸，重复以上操作，得1 2 2 9 产品。将母液倒回反应瓶中，再加入 2 0 9 ( 0 1 3 2 m 0 1 ) d 一樟脑，6 0 m l 硝酸，操作同卜，得产品1 6 6 9 。总共得产品3 92 9 ， 产率4 9 9 。m p 2 0 2 2 0 5 ，( 文献值：y i e l d 5 35 ，mp2 0 4 - 2 0 5 ) c q d ：0 - + 4 4 5 ( c1 0 ，e t o h ) c 2 2 2 ( + ) - j 顷式i ，2 ，2 一三甲基一1 ，3 环戊二胺的合成m c o o h 型些 ， 0 ( ) h i2 s 。水1 n h ， 一 h ， 南开大学元素所二零零四届博士学位论文 在配有温度计、回流冷凝管的5 0 0 m l 四口瓶中，加入2 0 o g ( 0 1 m 0 1 ) ( + ) 顺 式一1 ，2 ，2 - 三甲基一1 ，3 - 环戊二酸，2 0 0 m l 氯仿和6 0 m l 浓硫酸，电磁搅拌下升温至 5 5 6 0 。c ，分批加入1 8 6 9 ( 0 2 8 6 m 0 1 ) 叠氮化钠，加完后，继续在该温度下反应 至无气体产生冷却至室温，以饱和氢氧化钠中和至强碱性，室温静置过夜，抽 滤，以2 3 0 m l 氯仿洗涤滤渣，滤液分出有机相，水相以2 3 0 m l 氯仿提取， 合并有机相，以无水硫酸镁干燥，减压脱去溶剂得粗产品1 2 ，9 9 ，产率9 0 8 ， 产物未经提纯即用于卜一步反应。 2 2 3 ( + ) - 顺式n ，n 二亚苄基一1 ，2 ，2 三甲基1 ，3 环戊二胺的合成 y 贰芝2 + c h 。去 y 厂，f n = c i i 锣k n = c h 爸 在2 5 0 m l 四口瓶中加入7 1 l g ( 0 0 5 m 0 1 ) ( + ) 顺式1 ，2 ，2 一三甲基一1 3 一环戊二胺， l0 0 m lf = _ | 苯和少许划甲苯磺酸( o5 9 ) ，室温下滴加1 0 6 9 苯甲醛的4 0 m l 甲苯溶 液。滴加完后，升温至8 0 8 5 。c 反应8 小时。减压脱去溶剂后得浅黄色粘稠物 1 4 2 9 ，产率8 92 。hn m r ( & ，c d c l 3 ) ：o 9 1 ( s ，3 h ，c h 3 ) ，o9 6 ( s ，3 h ，c h 3 ) ，12 2 ( s 3 h 、c h 3 ) ，1 6 6 24 0 ( m ，4 h ，2 c h 2 ) ，3 5 7 ( d d ，1 h ，j = 1 7 3 2 h z ) ，7 3 8 77 6 ( m ， 1 0 h a r o m ) ，8 2 6 ( s ，2 h ，2 c h ) 。 2 2 4 ( + ) - 顺式一n ，n 二苄基一1 ，2 ，2 三甲基1 ，3 一环戊二胺的合成 於菇暂i n a b h 4 於泛：碧 在1 0 0 m l 叫口瓶中加入3 1 8 9 ( 00 1 m 0 1 ) n ，n 一二二亚苄基1 ，2 , 2 一三甲基一1 ，3 - 环戊 二胺，4 0 m t 氯仿，在室温下分批加入l1 4 9 ( o 0 3 t 0 0 1 ) 硼氢化钠，加完后继续搅 拌1 0 分钟，然后升温军6 0 6 5 ，加热回流反应1 0 小时。冷却至守温后用2 h ，i 盐酸渊至强酸。p ：，分出水相，有机相用蒸馏水沈涤，合并水相，再用1o 氢氰化 钠调至强碱性，氧仂提取，合并有机桐，无水硫酸镁r 燥。过滤，：7 4j y , 税去溶剂， 粗产物经硅胶柱层忻提纯( 2 0 0 3 0 0f 1 硅胶，石油醚乙酸乙酯梯度淋洗) ，得泼 南开大学元素所二零零四届博士学位论文 黄色油状物2 2 9 ，产率6 7 8 。1 hn m r ( 6 ，c d c l 3 ) ：1 0 0 ( s ，3 h ，c h 3 ) ，10 4 ( s ，3 h c h 3 ) ，1 1 6 ( s ，3 h ，c h 3 ) ，1 3 9 - 2 1 8 ( m ，6 h ，2 c h 2a 1 1 d2 n h ) ，28 8 ( d d ，1 h ，1 49 7 h z ) 3 6 6 39 2 ( m ，4 h ，2 c h 2 ) ，7 2 8 - 7 3 6 ( m ，1 0 t t a r o m ) 。 2 2 5 o 一萘基磷酰二氯的合成 o h o p c i 2 + p o c l 3 骂鳓 将2 16 9 ( 01 5 m 0 1 ) 啦一萘酚、6 8 7 m l ( 0 7 5 m 0 1 ) 三氧氧磷和0 5 9 氯化钠加入至 2 5 0 m l 的反应瓶中，加热回流反应1 0 小时后，蒸去过量的三氯氧磷，再减压蒸 馏收集2 2 4 - 2 2 6 28 0 k p a 馏分3 5 4 9 ，产率7 84 ，n d l 6 = 1 6 0 2 8 。( 1 i t ：1 9 9 2 0 1 2 6 7 k p a ，n d 2 215 9 6 0 ) 周法合成o - 苯基磷酰二氯，减压蒸馏收集13 乳i 4 0 2 8 0 k p a 馏分，产率 8 01 ，n d m = 15 2 8 0 。( 1 i t ：1 0 8 1 1 2 2 6 7 k p a ，n d 2 51 5 2 l o ) 2 2 6o 芳基环状磷酰二胺酯a 与b 的合成 o | |e t ，n a 肿c 1 2 _ 赢i 一 + a ：a r = p h b ：a r = n p 在1 0 0 m l 四口瓶中依次加入3 2 2 9 ( 00 1 m 0 1 ) n ，n 一二苄基1 ，2 ，2 三甲基一l ，3 环 戊二胺，4 0 m l 二氯甲烷和2 4 9 ( 00 2 4 m 0 1 ) 三乙胺，搅拌下用冰盐浴冷却至o 以 卜，缓慢滴加0 0 1 2 m o l 的芳氧基磷酰二氯，滴加完后自然升至室温，继续搅拌 2 4 小时，反应完后，有机层依次用蒸馏水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁r 燥， 过滤，减压脱去溶剂，粗产物经硅胶柱层析提纯，得到一对非对映异构体。其一 为白色固体；另一个为黄色粘稠物。 ( + ) 一a ，白色固体，j “率2 5 3 陋 5 7 8 ”* 5 3 3 ( c - 1 ，c i t c i j ) ： ( ) - a 黄色粘稠物，产率5 5o ：i “h 8 ”一3 2 ( c - i j ，c h c ) ： ( + ) 一b ，白色固体，产率2 4 5 ： 。【1 姗”+ 3 9 9 ( c - 1 ，c t i c l 3 j ； 南开大学元素所二零零四届博士学位论文 ( ) 一b ，黄色粘稠物，产率6 1 6 ；( 】5 7 8 1 2 2 1 ，5 ( c = 1 ，c h c l 3 ) 。 2 2 7 正丁基锂的制各【4 5 】： n c 4 h 9 c 1+ l i n c 4 h 9 1 。i 在装有恒压滴液漏斗( 内装4 8 m ln c 4 h 9 c 1 和3 0 m l1 1 一c 6 h 1 4 ) 、回流冷凝管 ( 卜端与真空操作线相连) 的5 0 0 m l 三口瓶中加入1 1 0 m ln c 6 h 1 4 ，体系置换为 氮气气氛。然后剪入6 9 锂。再次将体系置换为氮气气氛。从漏斗中一次性加入 2 0 m ln c 4 h 9 c i 的n c 6 h 1 4 溶液，小心加热以引发反应。反应引发后，于1 小时 内缓慢将n c 4 h 9 c l 的n c 6 h 1 4 溶液滴加入反应瓶。滴加完毕，搅拌，待溶液变成 清亮的紫色表明反应完全，室温搅拌2 小时，过夜使沉淀完全折出，将上层清液 转移入储存瓶，经标定产物浓度约为18 m o l l 的正丁基锂的己烷溶液。 2 2 8 目标化合物( + ) 一c 与( + ) 一d 的合成【4 6 印1 旦竺生! ， a r t h f ( 一) - a ：a r 2 p ht + j o ( 一) - b ：a r = n p( + ) 一d 氮气保护下，往1 0 0 m l 反应瓶中加入5 1 9 ( 1 0 m m 0 1 ) ( 一) 一b ，及6 5 m l 干燥的四 氢呋哺，冷至7 8 。c 以下，缓慢滴入1 5 m l ( 1 8 m 己烷溶液) 的m 丁基锂溶液，滴加 完后在此温度下继续反应15 分钟，然后让体系自然升至室温。用5 0 m l 饱和氯化 铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取( 3 3 0 m 1 ) ，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤， 减压脱去溶剂，粗产物经硅胶柱提纯( 2 0 0 3 0 0 目硅胶，石油醚乙酸乙酯梯度淋 洗) ，得到白色同体( + ) 一d 1 1 6 9 ，转化率2 2 7 ，产率5 4 2 ， c + 7 8 ” + 72 ( c = 1 c h c l 3 、。 同法合成化合物f + ) - c 转化率3 0 6 ，产率6 2 9 ， c q s n “十52 ( c 二- 二1 ，c h c i j ) 。 遗憾的是用化合物( + ) 一a 及( + ) 一b 进行此重排反应叫，未能得到目标化合物。 羚( 癸 南开大学元素所二零零四届博士学位论文 表2 、部分产物的1 h n m r 谱数据 化合物1 hn m r ( d , p p m ) 0 7 4 ( s ，3 h ，c h 3 ) ，0 9 2 ( s ，3 h ，c h 3 ) ，1 1 7 ( s ，3 h ，c h 3 ) ，1 7 6 2 7 5 ( m ，4 h ， ( + ) - a c h 2 c h 2 ) ，2 8 8 ( d d ，1 h ，j p h = 2 7 6 n z ) ，4 0 7 - 4 7 0 ( m ，4 h ，2 c h 2 p h ) ， 7 1 9 7 3 7 ( m ，1 5 h ，3 c 6 h 5 ) o 7 8 ( s ，3 h ，c h 3 ) ，o 9 7 ( s ，3 h ，c h 3 ) ，1 4 0 ( s ，3 h ，c h 3 ) 1 7 0 - 2 4 5 ( m ，4 h ， ( - ) - a 2 c h z ) ，2 8 8 ( d d ，1 h ，j p n = 2 6 7 h z ) ，3 9 0 4 8 9 ( m ，4 h ，2 c h 2 p h ) ， 7 0 6 - 7 4 9 ( m ，1 5 h ，h a r o m ) 0 7 8 ( s ，3 h ，c h 3 ) ，0 9 7 ( s ，3 h ，c h 3 ) ，1 2 4 ( s ，3 h ，c h 3 ) ，1 8 7 - 2 7 6 ( m ，4 h ， ( + ) - b c h 2 c h 2 ) ，2 9 4 ( d d ，1 h ，j p h = 3 3 0 h z ) ，4 1 5 4 6 9 ( m ，4 h ，2 c h 2 p h ) ， 7 1 4 8 2 4 ( m ，1 7 h ，h a r o m ) 0 8 4 ( s ，3 h ，c h 3 ) ，1 0 5 ( s ，3 h ，c h 3 ) ，1 5 9 ( s ，3 h ，c h 3 ) ，1 7 0 2 4 3 ( m ，4 h ， o - b c h 2 c h 2 ) ，2 9 8 ( d d ，1 h ，j p h = 2 7 2 h z ) ，3 9 8 4 9 2 ( m ，4 h ，2 c h 2 p h ) ， 7 1 1 8 3 0 ( m ，1 7 h ，h a r o m ) 0 7 9 ( s ，3 h ，c h 3 ) ，0 9 2 ( s ，3 h ，c h 3 ) ，1 4 1 ( s ，3 h ，c h 3 ) ，1 7 9 2 7 5 ( m ，4 h ， ( + ) c c h 2 c h 2 ) ，2 9 9 ( d d ，1 h ，j p h = 2 4 8 h z ) ，3 8 4 4 4 9 ( m ，4 h ，2 c h 2 p h ) ， 6 8 0 8 o o ( m ，1 4 h ，h a r o m ) ，1 1 9 6 ( s ，1 h ，o h ) o 8 0 ( s ，3 h ，c h 3 ) ，0 9 2 ( s ，3 h ，c n 3 ) ，1 4 7 ( s ，3 h ，c h 3 ) ，1 8 2 2 7 5 ( m ，4 h ， ( + ) - d c h 2 c h 2 ) ，2 9 9 ( d d