（有机化学专业论文）有机催化的不对称aldol反应和oxadielsalder反应.pdf

硕士学位论文 m a s t e r st h e s i $ 中文摘要 有机催化是2 0 0 0 年后快速发展起来的不对称催化的一个新的分支，目前已成 为有机化学的研究热点。本文研究了用脯胺酰胺催化的不对称a l d o l 反应和吡咯烷 催化的o x a - d i e l s - a l d e r 反应来合成四氢吡喃酮类化合物，取得了满意的结果。 1 研究了有机催化的四氢吡喃酮和醛的不对称a l d o l 反应，高产率地得到了四 氢吡喃酮的衍生物。通过对反应条件的研究，最终得出，在- 4 0 ，四氢呋喃作为溶 剂，在反应体系中加入l o 当量的水，使用2 0m 0 1 的脯胺酰胺作为有机催化剂和 4 0m 0 1 的醋酸作为助催化剂为最佳的反应条件。得到了十四种具有光学活性的四 氢吡喃酮类化合物，所有化合物的结构都经过1 hn m r 、”cn m r 、元素分析表征 和确证。 2 研究了吡咯烷催化的芳香醛和西p - 不饱和酮的o x a - d i e l s - a l d e r 反应，合成 了不同取代基的四氢毗喃酮类化合物。通过研究催化剂、助催化剂、溶剂等参数对 反应的影响，得出该反应的最佳条件是：室温下，以二氯甲烷为溶剂，使用3 0t 0 0 1 的吡咯烷和3 0t 0 0 1 醋酸作为催化剂。并在此条件下合成了十种双取代的四氢毗喃 酮的衍生物。另外还对亚苄基丙酮和对硝基苯甲醛的不对称o x a - d i e l s - a l d e r 反应进 行了初步的研究，反应的对映选择性最高可达到5 2 。 关键词：有机催化剂，a l d o l 反应，岛a - 不饱和酮，o x a - d i e l s - a l d e r 反应 a b s t r a c t e n a n t i o s e l e c t i v eo r g a n o c a t a l y s i sh a sr e c e n t l yp r o v i d e dar e s e a r c ha v e n u ei nw h i c h t o e x p l o r et h ef u n d a m e n t a lc h e m i c a lp a r a m e t e r s s u c ha sr e a c t i v i t y , s e l e c t i v i t ya n d m e c h a n i s ma n di nd o i n gs oh a sl e dt ot h ed i s c o v e r yo fm a n yv a l u a b l er e a c t i o n sa n d c a t a l y s t s i nt h i sc o n t e x t , w ed o c u m e n tt h eo r g a n o c a t a l y t i ca s y m m e t r i ca l d o lr e a c t i o n sa s w e l la s0 x a - d i e l s - a i d e rr e a c t i o n s 1 ，r e a d i l yt u n a b l ea n db i f u n c t i o u a ll - p r o l i n a m i d e sa sn o v e lo r g a n o c a t a l y s t sh a v e b e e nd e v e l o p e da n dt h e i rc a t a l y t i ca c t i v i t i e sw e r ee v a l u a t e di nt h ed i r e c ta s y m m e t r i c a l d o lr e a c t i o n so fv a r i o u sa r o m a t i ca l d e h y d e sa n dt e t r a h y d r o p y r a n 4 0 n e t h er e a c t i o n c o n d i t i o n sh a v eb e e no p t i m a l i z e d h i g hi s o l a t e dy i e l d s ( u pt o9 6 ) ，e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s ( u pt o 9 9 e e la n da n t i d i a s t e r e n s e l e c t i v i t i e s ( u pt o 9 9 ：1d r ) w e r eo b t a i n e du n d e rt h e o p t h a a lc o n d i t i o n s a l lc o m p o u n d sw e r ec h a r a c t e r i z e db y1 hn m r , ”cn m r a n d e l e m e n ta n a l y s i s 2 s u b s t i t u t e dd i a n dt e t r a h y d r o p y r a nr i n g sa r cf r e q u e n t l ys t r u c t u r a lm o t i f si n b i o l o g i c a l l y a c t i v en a t u l 址p r o d u c t s h e r e i n , h i g h l yc h e m o s e l e c t i v e s y n t h e s i so f s u b s t i t u t e d1 e t x a h y d r o p y r a n - - 4 一o n e s ，v i ap y r r o l i d i n ec a t a l y z e do x a - d i e l s - a l d e rr e a c t i o n o f 瓯f l - a n s a t u r a t e dk e t o n e sw i t ha l d e h y d e s ，a r ed e s c r i b e d n l i sr e a c t i o np r o v i d e s s i x - m e m b e r e do x y g e n - c o n t a i n i n gh e t e r o c y c l e si ng o o dy i e l d s m o r e o v e r ，w ea l s os t u d i e d o r g a n o e a t a l y t i ca s y m m e t r i c o x a - d i e l s - a l d e rr e a c t i o n so f a l d e h y d e s w i t h仉 p u m a t u r a t e dk e t o n e s t h ee n a n t i o m e re x c e s so f t b ep r o d u c tw a su pt o5 2 k e y w o r d s ：o g a n o c a t a l y s t ，a l d o lr e a c t i o n ，a ，声一u n s a t u r a t e dk e t o n e s ， o x a - d i e l s - a l d e rr e a c t i o n 硕士擘位论文 m a s t e r st h e s i s 华中师范大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重声明；所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，独立进行研究工作 所取得的研究成果。除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或 集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在 文中以明确方式标明。本声明的法律结果由本人承担。 作者签名： 种嚷自日期：呻年月7 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权 保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借 阅。本人授权华中师范大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进 行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。同时授权 中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到中国学位论文全文数据库，并通 过网络向社会公众提供信息服务。 作者签名：哥藏字 日期：w 帝月7 日 导师签名：靠始 魄1 年6 月7 日 本人已经认真阅读“c a l l s 高校学位论文全文数据库发布章程”，同意将本人的 学位论文提交“c a l i s 高校学位论文全文数据库”中全文发布，并可按“章程”中的 规定享受相关权益。园塞途塞握銮压鲎压! 旦兰生i 旦二生i 旦三生蕴查。 作者签名：砷战守 日期峙月y 日 导师签名： 魄1 年6 月1 日 硕士擘位论文 m a s t e r si h e s i s 本论文主要创新点 1 设计并合成了一种新的、性能可调的、双功能的二级胺双酰胺有机催化剂。研 究表明，该催化剂能高效的催化僻吡喃4 酮和芳香醛的不对称a l d o l 反应，反 应的立体选择性和化学产率达到了同类研究的最好水平( d ru pt o 9 9 ：1 ，u pt o 9 9 ，y i e l du pt o9 6 ，d j 合成了十四种具有光学活性的四氢吡喃酮的衍生物。 2 实现了第一个二级胺催化的开链风, o - 不饱和酮和醛的o x a - d i e l s - a l d e r 反应。该 反应可以高化学选择性、高产率地合成四氢吡喃酮衍生物。初步探讨了有机催 化的、对映选择性的o x a - d i e l s - a l d e r 反应，其对映选择性最高可达5 2 。 i i i 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 1 1 典型的有机催化剂 第一章绪论 不对称催化是有机化学中最活跃、也是最具创造性地研究领域之一。近年来， 对映选择性的有机催化引起了化学家们的高度重视，已成为不对称催化研究的一个 新的方向l l l 。和传统的过渡金属催化、l e w i s 酸催化以及酶催化相比，有机催化具 有操作简单、成本低廉、废物排放量少且适合大规模工业化等特点，充分显示了其 原子经济性以及在化学键的选择性断裂和形成中的独特调控能力。实现有机催化的 关键是合理地设计，合成以及使用有机催化剂。目前使用最广泛的有机催化剂主要 是手性氨基酸、生物碱以及它们的衍生物 2 q 5 。根据已有的文献资料，我们初步将 现有的有机催化剂分为：1 ) 一级和二级胺催化荆 2 4 j ；2 ) 脲和硫脲催化剂1 5 】；3 ) 酮催化剂：4 ) 质子酸和二醇催化剂【1 2 - 1 5 】：5 ) 季铵盐和氮氧化物催化剂；以及6 ) 其他有机催化剂睁h 】。代表性的有机催化剂如图1 - 1 。 晦omg 露a r 1 - 1 工脯氨酸1 - 2 全璃纳碱1 - 3 手性羼酸 1 - 5 睬睦群嗣 意* - r 2 h r - n or i l ：弋，蕾 一n h ho h 1 - 7 瞌酸衍生暂 瞄- i n 矿舢r s ! - 9 脯胺酸衍生物1 1 0 髓胺酸衍生物 l 1 l 脯胺酸衍生钫 图1 - 1 一些典型的有机催化剂 ，b 肌姥 一 n h 童疽 i | 1 2 有机催化的不对称a l d o l 反应的研究概况 1 2 1 背景简介 a l d o l 反应是最重要的形成碳碳键的方法之一，可以通过醛和酮一步反应得到毋 羟基羰基化合物。具有光学活性的卢羟基羰基化合物在药物生产中有很广泛的应用 ”6 】。自从m u k a i y a m a 等人【1 7 】发现烯醇硅醚的不对称a l d o l 反应发生后，很多化学工 作者都在金属催化的不对称a l d o l 反应领域取得了突出的成绩【墙】，对于金属催化的 不对称a l d o l 反应，很多手性的金属催化剂都能很有效地催化间接的( 途径1 ) 或 直接的( 途径2 ) 不对称a l d o l 反应( 图1 - 2 ) 。由于大多数金属催化剂对水和空气 比较敏感，所以金属催化的不对称a l d o l 反应对实验操作要求比较苛刻，而且金属 催化剂还会污染环境。最近，随着有机催化的快速发展，有机催化剂本身具有的优 点如对空气不敏感，环境友好，高效等吸引7 众多化学工作者的兴趣。目前，关于 有机催化的不对称a l d o l 反应的报道较多，各种有机催化剂如脯胺酸、脯胺酰胺、 膦酰胺等都能有效的催化间接的或者直接的不对称a l d o l 反应，使用这些催化剂不 仅可以使反应的操作简单化，还可以合成高产率的具有光学活性的争羟基羰基化合 物。 途径1 冒。出葸csirz：3+0r-m-ch r i c hh a “a - r 33 一 2+ t t 修饰的酮作给体 途径2 o r ，儿c h 。 仃 0 h 八r 3 手性催化剂 手性催化帮 oo h r ，八足r 3 未修饰的酮作给体 图1 - 2 1 2 2 金属催化的不对称a l f l o l 反应 二十世纪九十年代，m u k a i y a m a 等人【1 明首次报道了使用金属锡和手性二胺配体 催化烯醇硅醚和醛的不对称a l d o l 反应( 图1 3 ) ，烯醇硅醚是高度活化的酮的衍生 2 蚨 硕士擘位论文 m a s t e r st h e s i s 物，它可以在手性催化剂的存在下和醛反应得到不对称a j d o l 反应产物。 s n i o t 0 2 。c h i r a ld l a m i n e 呈! ! ! ! ! 旦竺堕 c h 2 c | 2 。- 7 8o c s n ( o t f k ic h i r a ld l a m i n e 苎竺! 苎! ! 旦苎! 垦 c h 2 c b 7 8 0 c 图1 - 3 t m s oo r ，v 酽 o t b s t m s o 0 r ，人火r 2 o b n 金，银，钯等金属【1 9 , 2 0 , 2 1 1 的化合物也可以有效的催化间接的不对称a l d o l 反应或 者直接的不对称a l d o l 反应。这些催化剂都表现为金属和有较大取代基的手性配体组 成，通过金属和烯酵硅醚( 酮) 的配位作用活化底物，使之有效地和醛反应，并且 通过反应时过渡态的空间位阻效应来控制产物的立体构型。 金属催化的不对称a l d o l 反应底物的范围较窄，通常需要已经活化的酮即烯醇 硅醚和醛发生间接的不对称a l d o l 反应，而且同一种金属催化剂只适合一种类型的底 物的不对称a l d o l 反应。另外大多数金属催化剂都含有对空气敏感的且环境不友好的 过渡金属。所以使用金属催化的反应不仅对实验操作要求比较苛刻而且还会污染环 境。因此，合成一种新型的、无污染的、高效的、环境友好的催化剂催化不对称a l d o l 反应已成为当今化学工作者共同要解决的问题。 1 2 3 有机催化的间接的不对称a l d o l 反应 1 2 3 1 膦酰胺催化的间接的不对称a l d o i 反应 在第一个有机碱催化的间接的a l d o l 反应成功后，d e n m a r k d , 组 2 2 1 指出能催化不 对称a l d o l 反应的催化剂并非只限用金属催化剂。使用膦酰胺也可以催化不对称 a l d o l 反应，得到具有一个立体中心或者有两个立体中心的产物。 烯醇三氯硅醚是高度活化的酮的衍生物，在室温下和些醛自然发生反应，但 在- 7 8 此自发反应可以被完全抑制，因此，7 8 时在催化剂的存在下烯醇三氯硅 醚可以作为亲核试剂和醛反应。d e n m a r k d 、组使用膦酰胺作为催化剂成功的获得了 丙酮的衍生物( 烯醇三氯硅醚) 和苯甲醛的a l d o l 反应产物( 图l _ 4 ) 对于同样一 个反应体系只改变溶剂这一参数，就可以使得产物的绝对构型改变，使用同样一种 催化剂仅仅改变溶剂就可以得到两个对映异构体。 占 + h o 儿 r 占 + h o 几 一 邺甏+ 扩h 1 0 m 0 1 t - 1 2 c h 2 cj 2 。- 7 5 。c 2 饱和n a h c 0 3 承液 图1 4 溶剂y i e l d i )e e i l = 氯甲烷 9 2 矗5 ( s ) 丙艚 8 0 7 9 ( r ) 1 2 3 2 碳正离子催化的问接的不对称a l d o l 反应 c h e n d 嘲 2 3 1 设计的手性三芳基碳鲶离子作为一种新型的非金属l e w i s 酸催化剂 首次运用在m u k a i y a m a 类型的不对称a l d o l 反应( 图l - 5 ) ，该催化剂可以使反应原料 完全转化为产物，但是，产物的对映选择性不高，即使是位阻大的芳香醛，对映选 择性也不超过4 0 。 t t o m 0 1 1 - 1 3 c h 2 c 1 2 。- 7 8o c 2 a q h f i c h 3 c n 3 图1 - 5 o h o p h 扒鼠 y i e l d ：9 9 e e ：3 8 总之，间接的不对称a l d o l 反应需要使用活化的酮，如烯醇硅醚作为亲核试剂， 通常该类底物和醛反应所得的产物的对映选择性不是很高。因此，设计新的，高效 的，可以催化酮和醛的直接的不对称a l d o l 反应的催化剂是一项具有挑战性的工作。 1 2 4 有机催化的直接的不对称a l d o l 反应 1 2 4 1 脯氨酸催化的直接的不对称a l d o l 反应 2 0 0 0 年，l i s t 2 a 】、b a r b a s t m 等报道了使用简单的没有修饰的手性分子脯氨酸 4 飞 一 如 卧 州 b t t e矗 ohcp 吊 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 催化的直接的不对称a l d o l 反应( 图1 6 ) 。上脯氨酸催化的丙酮和不同的芳香醛的 反应，室温下可以得到高的产率和高的对映选择性的不对称a l d o l 反应产物。 o l h 3 c 7 、c h 30 ”裟煞邺从0ohh-rd m fd m s o r o rh 3 c v 、r y i e l du p t o ：9 7 e e u p t o ：9 6 图l - 6 在第一个三脯氨酸催化的不对称a l d o l 反应被证实之后，j o r g e n s e n 2 4 1 、r o d e 2 5 1 、 m a c m i l l a n1 2 6 j 及其他研究小组【2 7 】报道了使用三脯氨酸催化的不同的底物的不对称 朋d o l 反应。高收率地制备出了具有高非对映选择性和高对映选择性的产物。 1 2 4 2 脯氨酸催化的直接的不对称a l d o i 反应的机理 关于工脯氨酸催化的不对称a l d o l 反应( 图1 7 ) ，首先是脯氨酸上的氮原子亲 核进攻丙酮上的羰基碳发生亲核加成，之后再消去一分子的水得到中间体a ，a 再 异构化为烯胺中间体b ，b 是一种类似与烯醇硅醚形式的活性中间体，作为亲核试 剂和醛发生亲核加成反应，并通过过渡态c 来控制产物的立体构型。 一黟 奄“毁一ih o 融o r 6 八八r i u m 、砂r c h z o 卜簪 譬瓢一从oo h r + 瞄h 图1 7 5 眵q 硕士学位论文 m a s t e r st h e s l s 工脯氨酸催化的不对称a l d o l 反应，主要的缺点包括：1 ) l - 脯氨酸在大多数有 机溶剂中的溶解度太低，不利于低温下的条件优化；2 ) 需要大大过量的酮，否则 反应速度太慢；3 ) 需要较大的催化剂的用量( 2 0m 0 1 - 5 0t o o l ) 。此外，而且脯 氨酸催化的底物范围不是很广，尽管各种各样的醛都可以作为不对称a l d o l 反应的 受体，但给体的范围却比较窄，如果将丙酮换成苯丙酮，3 戊酮，甲基环己酮和甲 基异丙酮等都得不到预期的a l d o l 反应产物。 1 2 4 3 脯氨酸衍生物催化的直接的不对称a l d o l 反应 1 2 4 3 1 二级胺催化的直接的不对称a i d o l 反应 在上脯氨酸成功的催化了丙酮和醛的不对称a l d o l 反应之后，y a m a m o t o d 、组闭 设计了以脯氨酸为基础的光学活性二胺的催化剂，希望能有效的催化不对称a l d o l 反应( 图1 8 ) ，并能得到范围更广的产物，对于丙酮和对硝基苯甲醛的反应，在筛 选了不同的反应条件后发现使用下面的二胺和酸得到最好的催化效果，但是当它催 化苯甲醛和丙酮的反应时却不是最好的催化体系。同时发现，使用该类催化剂时， 得到的a l d o l 反应产物很容易脱一分子的水，得到副产物q 伊不饱和酮。 1 0h 峨 r r ”丽八j n + 八确 h n o ，多 n 0 2 y i e l d ：7 2 ，e e ：9 3 r 了州毗o 0 2 h n 0 2 y i e l d ：7 图1 - 8 1 2 4 3 2 脯胺酰胺催化的直接的不对称a l d o l 反应 很多化学工作者已经证明脯胺酸衍生物可以有效的催化不对称舢d o l 反应，最 近，脯氨酸衍生物作为手性催化剂的研究已经成为有机催化的研究热点，关于脯胺 酸衍生物催化的不对称a l d o l 反应的报道已有很多篇。龚流柱小组唧，本课题小组 【埘，以及z h a o 小组f i l 】等设计的脯胺酰胺类催化剂能有效的催化不对称a l d o l 反应， 得到高产率的具有光学活性的伊羟基酮类化合物。 龚流柱小组【9 】设计的脯胺酰胺类催化剂，可以将这一催化剂成功的运用于丙酮 6 毋 硕士擘位论文 m a 8 t e r st h e s i s 和一系列醛的反应( 图1 9 ) ，能获得相应的高产率和高对映选择性的不对称a l d o l 反应产物。但是当把丙酮换成环酮时，用此催化剂催化的不对称a l d o l 反应的结果并 不理想。 甜0 ：c 0 2 e t 罐t 型c h c l 3 - 2 , 5o c0 2 。 -l ，h 图1 - 9 y i e l d ：6 2 ，e e ：9 9 本课题小组【lo 】设计的一种新的、性能可调的、双功能的二级胺双酰胺有机催 化剂可以成功的催化环酮和不同醛的不对称a l d o l 反应( 图1 1 0 ) ，可以较高收率得 到高非对映选择性、高对映选择性的a l d o l 反应产物。 刚o ”+ 0 0 2 0 m e 搦1 1 7 2 0 m 0 1 a c o h c h c l 3 4 0 0 c 图1 1 0 oo h 拶u 慨 y i e l d ：8 1 e e ；9 7 1 2 4 3 3 多肽催化的不对称a i d o l 反应 近年，关于多肽催化剂催化的不对称a l d o l 反应也有报道，w e m 圮m e f s 小组鲫 使用多肽催化剂催化的丙酮和对硝基苯甲醛的反应( 图1 1 1 ) ，从反应结果看，使 用3 0m 0 1 l - 脯氨酸催化的丙酮和对硝基苯甲醛的反应，可以得到7 6 的对映选择 性，而使用多肽作为催化剂只需要lt 0 0 1 的用量就可以在很短的时间里得到很好的 反应结果。 7 时 硕士擘位论文 m a s t e r st h e s i s 叉+ 刚d 洲。 0 毗 c 0 2 h r l4 - 4 8h o h o 掣廖从 11 3 0m 0 1 )1 - 1 8um 0 1 y i e l d i ) ( 6 87 6 y i e l d i e e l l 9 98 0 图1 1 1 1 2 4 3 4 四位取代脯氨酸催化的不对称a l d o i 反应 用廉价的水p 0 】代替有机溶剂不仅可以降低实验成本，还可以减少化学试剃对环 境的污染，众多化学工作者在探索使用水代替有毒的有机溶剂的研究中作出了突出 的成绩。2 0 0 5 年，h a y a s h i d 、组1 3 l 】报道了用水作溶剂使用4 位o t b d p s 取代的脯氨酸 催化的环己酮和醛的不对称舢d o l 反应( 图1 1 2 ) ，在较短的时间内得到高收率、高 非对映选择性、高对映选择性的不对称a l d o l 反应产物。 厂_ 、 n k c o o h 0 0 + 刚”繁刚廖b 图1 1 2 y i e l d ：8 6 ，d r ：2 0 ：1 。e e ： 9 9 1 2 4 3 5 硫代脯氨酰胺催化的不对称a l d o l 反应 g r y k o m l 报道了使用硫代脯胺酰胺催化的不对称a l d o l 反应( 图1 1 3 ) ，使用硫 代脯胺酰胺催化剂可以有效的催化芳香醛和丙酮的不对称a l d o l 反应，但是该催化剂 只能催化有吸电子基的活性比较高的芳香醛和丙酮的反应，得到7 3 - 9 4 的对映选 8 硕士擘位论文 m a s t e r st h e s i s 择性。 o 刚h 2 0t 0 0 1 t - 2 0 4 0 c o z n y i e l d ：6 2 ：8 4 r l i 删i c h 3 p h h n h r 图1 1 3 总之，有机催化的直接的、间接的不对称a l d o l 反应是近几年有机化学研究的热 点，使用手性催化剂的反应特点是可以使用非手性的起始物，通过手性催化剂和反 应底物之间的相互作用得到有对映选择性的产物，可以使用的手性催化剂包括光学 活性的膦酰胺、简单的氨基酸以及氨基酸的衍生物等。 1 3 有机催化的0 x a - d i e is _ a i d e r 反应 1 3 1 背景简介 d i e l s - a l d e r 反应f 3 珂是一种重要的合成六元环化合物的方法，通过改变亲二烯体 和二烯体的取代基，可以合成不同种类型的六元环化合物，同样d i e l s a l d e r 反应提 供了制备萜烯类化合物的合成方法，推动了萜烯化学的发展。现在d i e l s a l d e r 反应 已经从实验室走向工业领域，并在工业操作中获得广泛应用，利用这一反应可制备 初许多工业产品，其中包括染料、药剂、杀虫剂、润滑油、干燥油、合成橡胶和塑 料等。 o x a - d i e l s - a l d e r 反应可以合成一系列的含氧六元杂环化合物，尤其是合成取代 的二氢或者四氢吡喃酮类化合物，该类化合物是许多药物分子和具有生物活性的天 然化合物( 图1 - 1 4 ) 的重要的结构单元p 4 ，目前已经有很多篇文献报道过关于合成 六元含氧杂环的方法，最常见的合成方法就是通过l e w i s 酸催化使d a n i s h e f s k y s d i e n e 和醛的o x a - d i c l s - a l d e r 反应得到，而用有机催化的方法合成含氧六元杂环化合 物的报道却比较少。 9 。人 + 硕士擘住论文 m a s t e r st h e s l s r a q a d o n e 图1 1 4 1 3 2l e w i s 酸催化的o x a d i e l s - a l d e r 反应 d a n i s h e f s k y l 3 5 】首次报道了使用镧系元素l e w i s 酸催化的o x a - d i e l s - a l d e r 反应 ( 图1 - 1 5 ) ，虽然得到产物的对映选择性比较低，但是为以后化学工作者在l e w i s 酸催化的o x a - d i e l s - a l d e r 反应的研究奠定了基础，因为他首次使用活化的酮作为亲 二烯体，所以这种酮又称为d a n i s h e f s k y 烯。 x 呲 p h ) - o y ：佣。 p h ) - o 广- o m e o b 图i 1 5 使用k w i s 酸催化的o x a - d i e l s - a l d e r 反应，可以合成一系列的含氧的六元杂环 化合物，但是，大多数l e w i s 酸对空气或者水很敏感，所以很多使用l e w i s 酸催化 的反应都要求无水无氧条件下进行。因此，需要寻求一种对空气对水都很稳定的活 性高的有机催化剂催化o x a - d i e l s - a l d e r 反应，来合成高收率，高对映选择性的含氧 六元杂环化合物。 1 3 3 有机催化的o x a d i e l s - a l d e r 反应 随着有机催化的快速发展，近年，关于有机催化的o x a - d i e l s - a l d e r 反应已有文 1 0 献报道，目前报道较多的方法是氨基酸衍生物催化和氢键催化。 1 3 3 1 氨基酸衍生物催化的o x a - d i e l s - a i d e r 反应 2 0 0 3 年，j o r g e n s e n d 、组【3 6 l 报道了使用脯氨酸衍生物催化的o x a - d i e l s 趾d e r 反应 ( 图1 - 1 6 ) ，室温下，较短的时问内就可以得到较高的收率和好的对映选择性的 o x a - d i e l s - a l d e r 曼应产物。 e了t h + 了p h 嘞舶 丽10r e e l 1 - 2 1 妙i e t 棚。 _ 。_ _ _ 。_ _ _ _ _ 。“一 jl c h 2 c 1 2 吃，y h y i e l d ：6 9 ，e e ：8 4 图l - 1 6 e 冷_ 。 啄m 。 一 i 1 3 3 2 氢键催化的o x a - d i e l s a l d e r 反应 r a w a l d 、组【1 捌首次报道使用二羟基化合物( t a d d o l ) 催化的d a l l i s h c f s k y 烯和 醛的o x a - d i e l s - a l d e r 反应( 图1 1 7 ) ，通过催化剂和醛的氢键来活化底物，之后再和 d a n i s h e f s k y 烯发生o x a - d i e l s - a l d e r 反应得到含氧的六元杂环化合物，再经过一步简 单的后处理得至t l - - 氢毗喃酮类化合物。 o t2 2 1 - 2 2 2 祟珀p 孙a 丽c c i , c h 2 c i l 2 - t o l u n e 。u “ 彳丽；o 磊琵忑_i 工 n 图1 1 7 y a m a m o t o 和r a w a l 等人鲫用b a m o l 作为催化剂也可以利用分子间的氢键催化 o x a - d i e l s - a l d e r 反应( 图1 1 8 ) ，得到高的产率和很好的对映选择性。 p 丫o h 丫、z ob 硕士学位论文 m a $ t e r st h e s i s t b s o , , 护 l h ”v 9 “ o 1 2 0 t 0 0 1 1 2 3 - 8 0o c ，t o l u n e 2 a c c i ，c h z c i z - t o l u n e - 7 8 。c ，3 0m l n y i e l d ：8 4 ，e e ：9 9 a r - 4 - f - 3 5 - e t z c 6 h 2 1 2 3 图1 1 8 2 0 0 5 年，s i g m a n t j 、组f 3 8 j 使用的嚼唑啉类衍生物催化的o x a d i e l s - a l d c r 反应( 图 1 - 1 9 ) ，同样是利用分子问的氢键来活化底物，并通过分子问的空间立体作用控制产 物的立体构型。 2 0 t 0 0 1 t 私 协l u n e 5 5 0 c 2 c h 2 c 1 2 ，c h 3 c o c i 珀o c o 八i p p h u y i e l d ：6 2 ，b e ：9 0 图l - 1 9 1 3 3 3 手性二胺催化的o x a - d i e l s a l d e r 反应 2 0 0 s # ! ，m i k a m i p 9 1 等人报道了使用手性二胺催化的脑l i s h e f s 灯烯和醛的 o x a - d i e l s - a l d e r 反应( 图1 2 0 ) ，得到比较高的收率和高的对映选择性。 o m e o 1 0 m o t 1 - 2 5 + n 卯n 茅 t i p s o 忒- o 。 y l e m ：6 7 e e ：8 7 1 - 2 5 图1 - 2 0 1 2 n 矿o h f 、z 的限 ，、 好 o i 多 卧7斟 譬h - l 、丽 什 w 删 唧 i 胁 两 矿。 扇 硕士学位论文 m a s t e r 8t h e s i s 总之，o x a - d i e l s - a l d e r 反应可以合成一系列的含氧的六元杂环化合物，尤其是 合成取代的二氢或者四氢吡喃酮类化合物，该类化合物是许多药物分子和具有生物 活性的天然化合物的重要结构单元。目前，关于有机催化的o x a - d i e l s a l d e r 反应的 报道还很少，而且有机催化的底物范围也很窄，因此，研究新的有机催化的 o x a - d i e l s - a l d e r 反应来合成含氧的六元杂环化合物已成为有机化学的研究热点。 1 4 课题的提出与内容的确定 近年，有机催化成为有机化学的一个新的分支，在很短的时间里迅速发展起来， 成为有机化学的研究热点。有机催化的优点包括：反应条件温和，后处理简单、不 污染环境等，因而吸引了很多化学家的研究兴趣。含氧六元杂环是很多药物和具有 生物活性天然化合物的结构单元，尤其是四氢吡喃酮类化合物是很多复杂化合物重 要的结构单元，在过去几十年里，人们报道了很多种关于合成四氢毗哺酮类化合物 的方法，但是，很多方法都要用到含有过渡金属的l e w i s 酸，用此方法通常涉及到 昂贵的催化剂，复杂的试验操作及后处理，较长的反应时间，低的产率，同时还会 污染环境。而用有机催化不仅实验操作简单，还可以避免上述缺点，同样也能得到 很好的反应结果。 在总结文献和结合本课题组研究工作的基础上，我们拟使用我们设计的双功能 的，可调的脯氨酸衍生物催化四氢毗喃酮和醛的不对称a l d o l 反应，以期获得一系 列四氢吡喃酮类化合物。我们将重点探讨催化剂、溶剂以及温度等对a l d o l 反应的 影响，为获得高立体选择性的a l d o l 反应提供一个新的方法。 另外，我们拟探讨有机催化的开链珥伊不饱和酮和醛的o x a - d i e l s - a l d e r 反应， 为今后进一步研究不对称有机催化的o x a - d i e l s - a l d e r 反应提供了一定的工作基础。 参考文献 【1 】( a ) d a l k o ，p i ；m o i s a n , l e n a n t i o s e l e c t i v eo r g a n o c a t a l y s i s a n g e w c h e m i n t 晟 2 0 0 1 ，4 0 , 3 7 2 6 - 3 7 4 8 ( b ) m e t h o t , j l ；r o u s h , w i ln u e l e o p h i l i ep h o s p h i n e o r g a n o e a t a l y s i s a d v s y n t h c a t a l 2 0 0 4 ，3 4 6 , 1 0 3 5 - 1 0 5 0 ( c ) d a l k o ，p i ；m o i s a n , l i nt h eg o l d e na g eo f o r g a n o c a t a l y s i s a n g e w c h e m i n t e d 2 0 0 4 ，4 3 ，5 1 3 8 - 5 1 7 5 ( c ) s e a y a a , j ；l i s t b a s y m m e t r i co r g a n o e a t a l y s i s o r g b i o m 0 1 c h e m 2 0 0 5 ，3 ， 7 1 9 7 2 4 【2 】( a ) “s t ，b ；l e r n e r , r a ；b a r b a s ，c f ，1 1 1 p r o l i n e - c a t a l y z e dd i r e c ta s y m m e t r i c a l d o lr e a c t i o n s za m c h e m s o c 2 0 0 0 ，j 2 z2 3 9 5 - 2 3 9 6 ( b ) s a k t h i v e l ，k ；n o t z , w ；b l l i ，t ；b a r b a s ，c f ，a n l i n oa c i dc a t a l y z e dd i r e c ta s y m m e t r i ca l d o l r e a c t i o n s ：a b i o o r g a n i ea p p r o a c h t o c a t a l y t i ca s y m m e t r i c c a r b o n - c a r b o n b o n d - f o r m i n gr e a c t i o n s ja m c h e m , s o c 2 0 0 1 ，1 2 3 ，5 2 6 0 - 5 2 6 7 ( c ) n o t z , w ； t a n a k a , f ：b a r b a s ，c f ，e n a m i n e b a s e do r g a n o c a t a l y s i sw i t hp r o l i n ea n d d i a m i n e s ：t h ed e v e l o p m e n to fd i r e c tc a t a l y t i ca s y m m e t r i ca l d o l ，m a n n i e h , m i c h a e l ，a n dd i e l s a l d e rr e a c t i o n s a c e c h e m r e s 2 0 0 4 ，3 7 , 5 8 0 5 9 1 ( d ) c h o w d a r i ，n s ；r a m a e h a r y ，d b ；b a r b a s ，c f ，o r g a n o c a t a l y s i si ni o n i c l i q u i d s ：h i g h l ye f f i c i e n tl p r o l i n e - c a t a l y z e dd i r e c ta s y m m e t r i cm a n n i c hr e a c t i o n s i n v o l v i n gk e t o n ea n da l d e h y d en u c l e o p h i l e s s y n l e t t2 0 0 3 ，1 9 0 6 - 1 9 0 9 【3 】( a ) s o n g ，j ；w a n g ，y ；d e n g ，l n l em a n n i c hr e a c t i o no fm a l o n a t e s 诵t l ls i m p l e l r n i n e $ c a t a l y z e db yb i f u n c t i o n a lc i n c h o n aa l k a l o i d s ：e n a n t i o s e l e c t i v es y n t h e s i so f 卢a m i n oa c i d s j = a m c h e m s o c 2 0 0 6 ，j 强6 0 4 8 6 0 4 9 ( b ) w a n g ，y - q ；s o n g ，j ； h o n g , r ；l i ，h ，m ；d e n g ，l a s y m m e t r i cf r i e d e l c r a f t sr e a c t i o no fi n d o l e sw i t h i m i n e sb ya no r g a n i cc a t a l y s t j a m c h e m s o c 2 0 0 6 ，1 2 8 ，8 1 5 6 - 8 1 5 7 由w a n g ， j ；l i ，h ；z u , l s ；j i a n g , w ；w a n g , w o r g a n o e a t a l y t i c ，e n a