（有机化学专业论文）铜催化不对称分子内oh键插入反应研究.pdf

中图分类号： u d c ： 铜催 c o p p e r c a t a l 南开大学研究生院 二o o 年五月 南开大学学位论文使用授权书 根据南开大学关于研究生学位论文收藏和利用管理办法，我校的博士、 硕士学位获得者均须向南开大学提交本人的学位论文纸质本及相应电子版。 本人完全了解南开大学有关研究生学位论文收藏和利用的管理规定。南开大 学拥有在著作权法规定范围内的学位论文使用权，即：( 1 ) 学位获得者必须 按规定提交学位论文( 包括纸质印刷本及电子版) ，学校可以采用影印、缩印或其 他复制手段保存研究生学位论文，并编入南开大学博硕士学位论文全文数据库； ( 2 ) 为教学和科研目的，学校可以将公开的学位论文作为资料在图书馆等场所提 供校内师生阅读，在校园网上提供论文目录检索、文摘以及论文全文浏览、下载 等免费信息服务；( 3 ) 根据教育部有关规定，南开大学向教育部指定单位提交公 开的学位论文；( 4 ) 学位论文作者授权学校向中国科技信息研究所和中国学术期 刊( 光盘) 电子出版社提交规定范围的学位论文及其电子版并收入相应学位论文 数据库，通过其相关网站对外进行信息服务。同时本人保留在其他媒体发表论文 的权利。 非公开学位论文，保密期限内不向外提交和提供服务，解密后提交和服务同 公开论文。 论文电子版提交至校图书馆网站：h t t p ：2 0 2 1 1 3 2 0 1 6 1 ：8 0 0 1 i n d e x h t m 。 本人承诺：本人的学位论文是在南开大学学习期间创作完成的作品，并已通 过论文答辩；提交的学位论文电子版与纸质本论文的内容一致，如因不同造成不 良后果由本人自负。 本人同意遵守上述规定。本授权书签署一式两份，由研究生院和图书馆留存。 作者暨授权人签字：宋晓光 2 0 1 0 年5 月2 3 日 南开大学研究生学位论文作者信息 论文题目 铜催化不对称分子内。一h 键插入反应研究 姓名宋晓光学号 2 1 2 0 0 7 0 6 0 1 答辩日期2 0 1 0 年5 月2 8 日 论文类别博士口学历硕士团硕士专业学位口高校教师口同等学力硕士口 院 系 骶 化学学院 专业 有机化学 联系电话 1 3 7 5 2 3 0 9 4 7 7e m a i l n e o m e t e o r m a i l n a n k a i e d u c n 通信地址( 邮编) ：天津市卫津路9 4 号南开大学元素所( 3 0 0 0 7 1 ) 备注：是否批准为非公开论文否 注：本授权书适用我校授予的所有博士、硕士的学位论文。由作者填写( 一式两份) 签字后交校图书馆。 非公开学位论文须附南开大学研究生申请非公开学位论文审批表。 南开大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下进行研究工作所 取得的研究成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文的研究成果不包 含任何他人创作的、己公开发表或者没有公开发表的作品的内容。对本论文所 涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本 学位论文原创性声明的法律责任由本人承担。 学位论文作者签名： 塞晓光2 0 1 0 年5 月2 3 日 非公开学位论文标注说明 1 根据南开大学有关规定，非公开学位论文须经指导教师同意、作者本人申 请和相关部门批准方能标注。未经批准的均为公开学位论文，公开学位论文本 说明为空白。 论文题目 申请密级 口限制( 2 年)口秘密( 1 0 年)口机密( 2 0 年) 保密期限2 0 年月日至2 0年月日 审批表编号批准日期 2 0 年月日 限制- k2 年( 最长2 年，可少于2 年) 秘密1 0 年( 最长5 年，可少于5 年) 机密2 0 年( 最长1 0 年，可少于l o 年) 我们设计了三条合成路线，从简单易得的原料出发，以较高的总收率合成 了一系列n 羟基仿重氮酯( n = 5 ，6 ，7 ) 。我们从n 碘代烷基硅醚( n = 3 ，4 ，5 ) 出发，在碱的作用下和乙酰乙酸酯经亲核取代，生成2 取代的1 ，3 二羰基化合物， 而后在氟离子作用下脱除硅醚保护基，最后再通过r e g i t z 重氮转移反应得到重 氮底物。 一一 、， 我们使用螺环双嗯唑啉铜络合物作为催化剂，对不对称分子内o h 键插入 反应进行了研究。通过对反应条件的优化，我们发现以c u o t f t o l u e n e l r 2 为金属 前体、以慨，s 固f b u s p i r o b o x 为配体、以n a b a r f 为添加剂，可以很好地催化 不对称分子内o h 键插入反应，取得最高9 8 收率和最高9 7 e e 的对映选择 性。这个反应有着广泛的底物适用性，对侧链中的官能团也有很好的耐受性， 可以方便的合成手性四氢呋喃2 甲酸、四氢吡喃2 甲酸和异色满3 一甲酸等多种 重要的2 羧基环醚衍生物。 本文共合成了5 4 个新化合物，这些新化合物均通过1 hn m r 、1 3 cn m r 和 高分辨质谱的鉴定，并通过x 射线单晶衍射确定了分子内o - h 键插入产物的绝 对构型。 关键词：不对称催化分子内o - h 键插入螺环双嗯唑啉配体手性2 一羧基环醚 a b s t r a c t ab s t r a c t c h i r a l2 - c a r b o x y lc y c l o e t h e ra n dt h e i rd e r i v a t i v e sa r et h ek e yb u i l d i n gb l o c k si n t h es y n t h e s i so fc h i r a ld r u g sa n db i o l o g i c a la c t i v i t ym o l e c u l e s ，a n do fg r e a tv a l u ei n o r g a n i cs y n t h e s i s t r a n s i t i o n m e t a l - c a t a l y z e da s y m m e t r i c o hb o n di n s e r t i o n r e a c t i o np r o v i d e sa ni d e a la p p r o a c hf o rp r e p a r i n gc h i r a l2 - c a r b o x y lc y c l o e t h e r s i n r e c e n ty e a r s ，g r e a td e v e l o p m e n t sh a v eb e e na c h i e v e di nt h et r a n s i t i o n - m e t a l c a t a l y z e d a s y m m e t r i ci n t e r m o l e c u l a ro hb o n di n s e r t i o nr e a c t i o n h o w e v e r , t h ec a t a l y t i c a s y m m e t r i ci n t r a m o l e c u l a r0 一hb o n di n s e r t i o nr e a c t i o nr e m a i n su n k n o w n i nt h i s c o n t e x t w er e p o r tt h ef i r s t c o p p e r - c a t a l y z e da s y m m e t r i ci n t r a m o l e c u l a ro _ h b o n d i n s e r t i o nr e a c t i o n b yu s i n gs p i r o b o x c u - n a b a r fa sc a t a l y s t ，t h ei n t r a m o l e c u l a r o hb o n di n s e r t i o nr e a c t i o no fo h y d r o x y a - d i a z oe s t e r sp r o c e e d e ds m o o t h l yt o p r o v i d e c h i r a l 2 - c a r b o x y lc y c l o e t h e r i n g o o dy i e l d s w i t he x c e l l e n t e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s a ne f f i c i e n t a p p r o a c hw a sd e s i g n e df o r t h es y n t h e s i so f 抄h y d r o x y 一一d i a z o e s t e r sf r o mr e a d i l ya v a i l a b l ec o m p o u n d s s t a r t i n gw i t hn i o d o a l k y ls i l y l e t h e r ( n23 ，4 ， 5 ) ，v a r i o u so fd i a z oc o m p o u n d sw e r eo b t a i n e d i n g o o dy i e l db yn u c l e o p h i l i c s u b s t i t u e n tw i t ha c e t o a c e t a t e ，d e p r o t e c t i o no fs i l y lg r o u p s ，a n dr e g i t zd i a z ot r a n s f e r t h ec o p p e r - c a t a l y z e d a s y m m e t r i c i n t r a m o l e c u l a ro hb o n di n s e r t i o no f c o - h y d r o x y - 0 【d i a z oe s t e r sw a ss t u d i e d a f t e rs y s t e m a t i co p t i m i z a t i o no f t h er e a c t i o n c o n d i t i o n s ，w ef i n a l l ya c c o m p l i s h e dt h ef i r s tc a t a l y t i ca s y m m e t r i ci n t r a m o l e c u l a r o hb o n di n s e r t i o nr e a c t i o nw i t h h i g hy i e l d s ( u p t o 9 8 哟a n de x c e l l e n t e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s ( u pt o9 7 ) b yu s i n gc o p p e rc o m p l e x e so f ( s a ，s 回一t b u s p i r o b o x i nt h ep r e s e n c eo fn a b a r fa sa d d i t i v e t h i sr e a c t i o nh a db r o a ds u b s t a n c es c o p ea n d g o o dt o l e r a n c eo ff u n c t i o n a lg r o u pi nt h es i d ec h a i n ，a n dp r o v i d e dad i r e c ta p p r o a c h f o r p r e p a r i n gc h i r a l2 - c a r b o x y lc y c l o e t h e r s i nt h i sc o n t e x t ，5 4n e wc o m p o u n d sw e r es y n t h e s i z e d ，a n da l lo ft h e mw e r e i d e n t i f i e db y1 hn m r 1 3 cn m ra n dh r m sa n a l y s i s t h ea b s o l u t ec o n f i g u r a t i o no f o n e p r o d u c tw a sd e t e r m i n e db ys i n g l ec r y s t a lx r a yd i f f r a c t i o n k e yw o r d s ：a s y m m e t r i c 2 - c a r b o x y lc y c l o e t h e r 目录 目录 第一章前言1 第一节金属卡宾对x - h 键插入反应概述2 1 1 1 过渡金属催化的卡宾转移反应概述2 1 1 2 金属卡宾对c h 键和s i h 插入反应研究进展4 1 1 3 金属卡宾对x h 键插入反应研究进展9 第二节立题思想2 0 第二章铜催化不对称分子内o h 键插入反应研究2 3 第一节底物设计与合成2 3 第二节反应条件的优化2 6 2 3 1 配体的比较2 7 2 3 2 金属前体的比较2 8 2 3 3 溶剂的比较2 9 2 3 4 温度的比较3 0 2 3 5 添加剂的比较。3 0 2 3 6 催化剂用量比较3 l 2 3 7 其它配体比较3 2 第三节底物范围研究3 3 第四节产物绝对构型的确定3 6 第三章总结3 7 第四章实验部分3 9 第一节仪器与试剂3 9 4 1 1 实验仪器3 9 4 1 2 溶剂和试剂3 9 v 目录 第二节底物及配体的合成3 9 4 2 1 配体及其它原料合成3 9 4 2 2 底物合成4 l 第三节反应研究6 8 4 3 1 铜催化不对称分子内o - h 键插入反应标准操作。6 8 4 3 2 铜催化不对称分子内o - h 键插入反应产物数据分析6 8 第四节产物单晶培养及绝对构型的确定7 4 参考文献7 7 致谢8 5 个人简介。8 7 前言 第一章前言 手性，即分子或物体在经历各种旋转操作之后、仍不能与其镜像重合的一 种性质，如同人的左右手一般，故而称为手性。它是自然界中普遍存在的一个 基本特征。宏观如贝壳的螺纹总是沿左旋或是右旋的方向展开，微观如天然氨 基酸都是三构型、天然糖均为d 构型。相反构型的手性化合物在非手性环境中 具有相同物理、化学性质，比如相同的熔点、沸点和红外、核磁波谱，以及在 反应中表现出相同的反应活性等；但在手性环境中则可能表现出不同甚至完全 相反的性质，比如相反的旋光值，或者在与手性化合物反应时表现出不同的反 应活性等。 手性化合物广泛存在于医药、农药和香料等领域中，尤其在医药方面，在 2 0 0 7 销售额最高的前1 0 0 种药物中，手性药物就达到了4 2 个。手性药物与体内 受体之间的作用就如手和手套一样，只有构型匹配的药物才能对人体发挥疗效， 而构型不匹配的药物可能不仅没有疗效，甚至存在严重的副作用。例如抗组胺 药物扑尔敏( e h l o r p h e n i r a m i n e ) ，其右旋体的药效为左旋体的1 0 0 倍；而治疗妊娠 反应的酞胺哌啶酮( t h a l i d o m i d e ) ，其( 固对映异构体具有镇静止吐作用，而( $ 对映异构体则会导致胎儿畸形。为此，1 9 9 2 年美国食品和药物管理局( f d a ) 公布 了手性药物管理指南，要求对于外消旋体药物，必须详细说明其所含对映异构 体各自的药理作用及毒性。 因此，如何获得光学纯的手性化合物就成为人们研究的一个重要方向。目 前，获得光学活性化合物的方法主要有以下几种： 一、从天然产物中分离：如氨基酸、糖类、生物碱等； 二、外消旋体拆分：在手性拆分试剂的存在下，将外消旋体拆分为两种异 构体，这是人们目前获得光学活性化合物的主要方法； 三、不对称合成，又主要包括以下几个方面： 生物合成：以微生物或酶为催化剂，高效、高选择性的合成光学产 物； 手性源合成：从光学活性的化合物出发，经过一系列转化，合成新 的手性化合物： 不对称催化：用手性催化剂将潜手性化合物转化为具有特定构型的 1 在 工业化 络合物 自 乙酯( 物催化 用于手 s h a r p l e s s 、w s k n o w l e s s 和r n o y o r i ，以表彰他们在这一领域所作出的杰出贡 献，这同时也体现了不对称催化在化学中的重要地位。 第一节金属卡宾对x h 键插入反应概述 1 1 1 过渡金属催化的卡宾转移反应概述 卡宾是有机化学中非常重要的一类中间体，具有很高的反应活性，可以发 生多种类型的反应。其中，自由卡宾：c r 2 拥有单线态和三线态两种自旋态，其 本身并不能稳定存在，在反应中很难进行控制。而金属可以通过络合将其稳定， 生成相应的金属卡宾l 。m = c r 2 ：f i s c h e r 卡宾和s c h r o c k 卡宾。f i s c h e r 卡宾可以 认为是单线态卡宾中的孤对电子和低氧化态的后过渡金属之间形成配位键，因 此卡宾碳上带有部分正电荷，具有亲电性；而s c h r o c k 卡宾则可以认为是三线态 卡宾中的两个单电子和高氧化态的前过渡金属之间形成共价键，因此卡宾碳上 带有部分负电荷，具有亲核性t 2 ( 图1 1 ) 。 2 的金属卡宾( n o n h e t e r o a t o m s t a b i l i z e dm e t a lc a r b e n e s ) 。对比这两种f i s c h e r 卡宾， 前者更适合参与化学计量的反应，而后者更容易实现催化循环，并且很容通过 过渡金属分解重氮化合物来制备：重氮化合物与过渡金属发生反应，脱掉一分 子氮气，生成活性的金属卡宾中间体，金属又在亲核试剂的进攻下解离，完成 卡宾转移的过程，并参与到下一次的催化循环中。无杂原子稳定的金属卡宾具 有亲电性，可以广泛地应用于x _ h 键插入反应、环丙烷化反应以及生成叶立德 的反应等1 3 j ( 图1 2 ) 。 3 t oc = c ( c y c l o p r o - p a n a t i o n ) t oa r h ( a r o m a t i c c y c l o a d d i t i o n ) a d d i t i o n ”h 儿 r 7 、r y l i d e f o r m a t i o n i ii n s e r t i o n i t oo - h ，s - h ，n - h ，p - h t oc - h ，s i - h ro rr = a l k y l ，a r y l ，h ，c o z ，s 0 2 r ，c n ，n 0 2e t c s ：2e l e c t r o n r i c hs u b s t r a t e m = c u 。r h ，f e ，p d ，c o ，r u ，p t ，n ie t c 图1 2 金属卡宾转移反应 【1 ，2 - i n s e r t i o n ( s t e v e n s r e a r r a n g e m e n t ) 【2 ，3 - s i g m a t r o p i c r e a r r a n g e m e n t d i p o l a rc y c l o a d d i t i o n 在金属卡宾参与的众多反应类型当中，x - h 键( x = c ，s i ，n ，o ，s ，s e ，pc t c ) 插入反应是非常重要的一类，具有反应活性高、原子经济性好等特点，是有机 合成中形成c _ x 键的重要方法并且有着广泛的应用。 1 1 2 金属卡宾对c _ h 键和s i _ h 插入反应研究进展 金属卡宾对c h 键的插入反应可以生成新的c - c 键，因此在有机合成中有 着重要和广泛的应用。现在普遍认为金属卡宾对c h 键的插入反应是一个协同 过程，旧键的断裂和新键的形成同时完成【3 1 ( 图1 3 ) 。 4 a b 手h + d 1 9 4 2 年，m 年，m c k e r v e y 等【5 】用脯氨酸铑( r h 2 ( s - b s p ) 4 ) 催化体系，才首次实现了不对称 c h 键插入反应，可是只得到1 2 e e 的对映选择性。1 9 9 2 年，他们嘲利用同样 的催化体系，在合成异色满( i s o c h r o m a n ) 类化合物时得到了高达8 2 e e 的对 映选择性( 图1 4 ) 。 牟s 0 2 卧箐 o r h 2 ( s - b s p ) 4 c h 2 c 1 2 8 2 e e 图1 4 不对称分子内d - h 键插入反应 k 讲0 1 r h h 此后，i k e g a m i l 7 1 、d a v i e s 8 】和d o y i e 3 a 】等又发展了一系列的手性羧酸双铑和 手性酰胺双铑催化剂，并成功将其用于不对称分子内c - h 键插入反应中，对于 很多底物都取得了大于9 0 e e 的对映选择性【9 j 。 分子内不对称c - - h 键插入反应，由于有着很好的化学选择性和区域选择性， 很容易构筑手性产内酯或内酰胺结构，因此在天然产物的全合成中有着很好的应 用。1 9 9 6 年，d o y l e 等【1 0 】将铑催化的分子内不对称c h 键插入反应应用到天然 产物( + ) a r c t i g e n i n 的全合成中，取得了高达9 5 的区域选择性和9 4 e e 的对映 选择性( 图1 5 ) 。 5 ， o 3 e o 。q 图1 5 利用分子内不对称c h 键插入反应合成( + ) - a r c t i g e n i n 不对称分子间c h 键插入反应主要集中在有官能团活化的c _ - h 键上面。 1 9 9 9 年，d a v i e s 掣】使用脯氨酸铑( r h 2 ( s - d o s p ) 4 ) 催化体系，在芳基重氮酯 对四氢吡咯弘位c h 键不对称插入反应中，取得了最高9 4 e e 的对映选择性和 9 4 d e 的非对映选择性。当以二氢吡啶和哌啶为底物时，对映选择性和非对映 选择性都有明显降低。之后，d a v i e s 掣1 2 】将底物扩展到四氢呋喃，取得了高达 9 7 e e 的对映选择性，但是非对映选择性很低( 图1 6 ) 。 0 + p h 人n 2 c 。2 m e g 挥险坩0 1 r h r h 2 ( s - d o s p ) 4 一p h c 0 2 m e 6 0 d e 9 7 e e 图1 6 分子间杂原子伽位的不对称c - h 键插入反应 2 0 0 1 年，d a v i e s 等【1 3 】又用r h 2 ( s - d o s p ) 4 催化体系，实现了芳基重氮酯对烯 丙位c - - h 键的分子间不对称插入反应，取得了最高达9 8 e e 的对映选择性和中 等的非对映选择性。2 0 0 5 年，他们用这一催化体系又完成了烯基重氮酯对同一 6 h p s o d 一 $ 一 “一a堕愀 ”一动 1 i r 叫忱 c 2 甜 n 儿 玉 一 曲 a 针 + 珈 厂、甜 b n 一 = x 从上面的例子我们可以看出，高对映选择性的c - h 键插入反应，大多是通 过铑催化剂来实现的，而铜催化剂在该类反应中却很少取得好的结果。直到2 0 0 6 年，m a y o r a l 等【1 5 】以吸附在硅酸镁锂凝胶上的双嗯唑啉铜络合物为催化剂，才 首次实现了铜催化的不对称分子间c _ h 键插入反应，取得了8 8 e e 的对映选择 性，但是非对映选择性依然很低( 图1 8 ) 。 o + p h 八n 2 c 。：m e c a t 一p h c 0 2 m e 5 0 d e 8 8 e o p 敞h 匪受圃囹 图1 8 铜催化不对称分子间c - h 键插入反应 2 + 同c h 键插入反应一样，一般认为s i h 键插入反应也是经历一个协同过 程。至今，高对映选择性的不对称s “键插入反应的例子依然不多。1 9 9 6 年， d o y l e 等【1 6 】利用双铑催化剂( r h 2 ( 5 s - m e p y ) ) 首次实现了不对称s i - h 键插入反 应，取得了4 7 c e 的对映选择性( 图1 9 ) 。 7 前言 n 2 p h j l c 0 2 m e + i ，h p h t 。 r h 2 ( 5 s - m e p y ) 4 4 7 e e 图1 9 首例不对称s i _ i 键插入反应 r h 2 ( 5 s - m e p y ) 4 19 9 8 年，p a n e k 等1 刀使用双亚胺铜络合物催化体系将这一反应的对映选择 性提高到8 3 e e ( 图1 1 0 ) 。 p h 八n 2 c 。批+ 吖一0 p h 八c 0 2 m e + p h s i 之 c u o t f ，l 。 , s i m e 2 p h 火 l p h c 0 2 m e 。 8 3 e e 图1 1 0 铜催化不对称s i _ h 键插入反应 2 0 0 8 年，我们小组使用自己发展的螺环双亚胺配体，在弘芳基重氮的不 对称s i h 键插入反应中，取得了高达9 9 e e 的对映选择性。但使用骆烷基重 氮时，收率和对映选择性都明显降低( 图1 1 1 ) 。 r 。i o 5t 0 0 1 c u ( o t f ) 2 ”r s i - h 塑掣 r i o s ir 矿沁 n 沁a r u pt o9 9 e o a r22 , 6 - c 1 2 c 6 h 3 图1 1 1s i d i m - c u 催化不对称s h 键插入反应 2 0 1 0 年，k a t s u k i 等【1 9 1 发现s a l e n i r 催化体系在芳基重氮和骆烷基重氮的 不对称s i _ h 键插入反应中取得了高达9 7 9 9 e e 的对映选择性( 图1 1 2 ) 。 8 n - - h 、o h 、s h 、s e h 、p _ h 键等高极性键进行插入，但与前者的协同机理 不同的是，后者更倾向于认为是经过叶立德转移的过程进行。首先生成亲电的 金属卡宾，然后r 2 x h 对金属卡宾进行亲核进攻，生成叶立德，然后氢从杂原 子转移到羰基上，进而催化剂离去，得到插入产物【3 】( 图1 1 3 ) 。 o m e t a ic a t a l y s t r 刚 n 2 o r 婶n r 1 弋 r 2 、h o r y ，r 2 南 - m b 图1 1 3x h 键插入反应机理 o r 弋黪h 南 r 2 j h 、6 r 犍疗i r 1 r 2 早在1 9 5 2 年，y a t e s 掣2 0 1 就报道了铜卡宾的n - h 键插入反应，但直到1 9 7 8 年，m e r c k 实验室将其用于抗生素t h i e n a m y c i n 的合成中时( 图1 1 4 ) ，n - h 键插入反应才逐渐引起人们的重视。 9 2 ，1 0 0 y i e l d 3 6 7 y i e l da n d5 y i e l dc hi n s e r t i o np r o d u c ta 4 ，3 9 y i e l d ，o n l yt h ec hi n s e r t i o np r o d u c tb 令c 啪令c 啪 n h r l n h r 图1 1 5 分子内c h 插入反应和n _ h 键插入反应的竞争 19 9 6 年，m c k e r v e y 等【2 3 1 以扁桃酸铑( r h 2 ( s - m a n d e l a t e ) 4 ) 为催化剂，首 次实现了不对称的n h 键插入反应，取得了4 5 e c 的对映选择性；但该反应的 化学选择性并不好，同时会有c - h 键插入和肛氢消除两种副产物生成( 图1 1 6 ) 。 1 0 图1 1 6 不对称分子内n - h 键插入反应 2 0 0 7 年，我们小组【2 4 】以螺环双嗯唑啉配体( s p i r o b o x ) 和铜的络合物作为 催化剂，在四( 3 ，5 二( 三氟甲基) 苯基) 硼酸钠( n a b a r f ) 的存在下实现了重氮丙 酸乙酯对芳胺的不对称n - h 键插入反应，取得了高达9 8 e e 的对映选择性。这 是首例高对映选择性的n - h 键插入反应( 图1 1 7 ) 。 o 、r + r o r = m e ，e t ，t b u 5t 0 0 1 c u c i 呲捌羔盛竺：竺竺 p h p h 0 h 2 0 1 2 ( s a ，s , s ) - p h s p i r o b o x n a b a r f h n o 、r o u pt o9 6 & u p t o9 8 e e e o n a 图1 1 7s p i r o b o x c u - n a b a r f 催化不对称分子间n _ h 键插入反应 随后，f u 等【2 5 】报道了伊芳基重氮酯对酰胺的不对称n _ h 键插入反应。他们 以含二茂铁结构的二联吡啶配体铜络合物为催化剂，取得了最高9 5 e e 的对映 选择性( 图1 1 8 ) 。 前言 o8 m 0 1 ( + ) - b p y * o 叭p o 电u + b 0 c n h 2 6m o d l c e r a g s - i b f 6 = 扒少o f b u n 2 n h b o c u p t 0 8 9 & u p t o9 5 e e 图1 1 8b p y * - c u 催化不对称分子间n - h 键插入反应 过渡金属催化的s h 键插入反应是在1 9 5 2 年被发现的【2 0 1 ，但一直以来，对 该反应的不对称催化研究却没有取得太大进展。1 9 9 0 年，b r u n n e r 等【2 6 报道了首 例不对称s h 键插入反应，但是只取得了1 4 e e 的对映选择性。2 0 0 9 年，我 们小组f 2 7 】发现s p i r o b o x c u n a b a r f 体系同样适用于劳重氮酯对s h 键的不对 称插入反应，并取得了最高8 5 e e 的对映选择性，这也是迄今为止该反应取得 的最好结果( 图1 1 9 ) 。 5 m 0 1 c u c i n 2 6m 0 1 ( s a j s ，s ) - p h - s p i r o b o x s a t r 0 、r i + a r 八s h 血删紫 一r 0 、r o o r = m eo ra r ，r = m e ，t b uo rb n u pt o9 1 & u p t o8 5 e e 图1 1 9s p k o b o x c u 催化分子间不对称s - h 键插入反应 与氮、硫同族的磷、硒也可进行x h 键插入反应。1 9 8 0 年t h o m a s 等【2 8 1 报 道了铑催化的s p h 键插入反应；1 9 9 0 年，p o l o z o v 掣2 9 1 报道了铜催化的o f - 重氮 酮对亚磷酸二甲酯的p - h 键插入反应( 图1 2 0 ) 。 1 2 若 ；挚 1 9 5 0 年，r e i c h s t e i n 掣3 2 1 使用氧化铜作为催化剂，完成了甾体类重氮酮对甲 醇的d _ h 键插入，以8 5 的收率得到了萨甲氧基酮。而使用氧化银作为催化剂 时，却只能得到w o l f f 重排的产物( 图1 2 1 ) 。 2 c u o m e o h h 8 5 y i e l d 图1 2 l 早期铜催化分子间d h 键插入反应 1 9 5 2 年，y a t e s 掣2 0 1 发现在青铜的催化下，苯甲酰基重氮甲烷可以和多种醇 ( r o h ，r = m e ，e t , f b u ，c 6 h 1 3 ) 反应，以中等收率得到相应的烷基醚。当和苯酚 反应时，除了生成相应的o h 键插入产物外，还会有较多的弘邻羟苯基苯乙酮 生成，而后者很容易发生环化脱水，生成苯并呋喃衍生物( 图1 2 2 ) 。 1 3 前言 o p h 儿n 2 + p h o h c ub r o n z e o p h 儿o p h 6 3 y i e l d + 卧 l 一囝p h 2 6 y i e l d 图1 2 2 青铜催化对苯酚o - h 键的插入反应 1 9 7 3 年，t e y s s i 6 等【3 3 】发现醋酸铑( r h 2 ( o a c ) 4 ) 也可以有效地催化重氮乙酸 乙酯的分解，并完成对水和醇的o - h 键插入反应，以高收率生成相应的弘羟基 和仿烷氧基乙酸乙酯。随后，他们又研究了酚和烯醇的o h 键插入反应，同样 能以高收率得到相应的骆酚氧基乙酸乙酯和呋喃甲酸衍生物( 图1 2 3 ) 。之后， 醋酸铑和其它双铑催化剂开始在o - h 键插入反应中得到广泛应用，并逐渐成为 该反应中最重要的金属催化剂。 n 2 h 距t o r o h r h 2 ( o a c ) 4 r = h 。e t ，p r ，f b u ，p he t c o r h 住t o 8 2 9 0 y i e l d h n 2 啁+ o o h 蚍i 。雩i h oo e t + 从一i 焱il 八夕 、l 图1 2 3r h 2 ( o a c ) 4 催化分子间o - h 键插入反应 e t 0 2 c 旷孓 八纷 6 8 y i e l d 当重氮化合物含有肛氢时，在过渡金属的催化下往往会发生卢氢消除 ( f l - e l i m i n a t i o n ) ，生成相应的磁卢不饱和羰基化合物，这是0 一h 键插入反应中 的一个主要副反应。1 9 9 4 年，m o o d y 等【3 4 】详细研究了铑催化的弘重氮苯丙酸乙 酯对水的o - h 键插入反应，当改变双铑催化剂中的配体时，插入产物和消除产 物的比例会发生明显的变化：配体的吸电子性越强，消除产物越多( 图1 2 4 ) 。 1 4 图1 2 4 铑催化的o - h 键插入反应和卢氢消除反应的比例关系 与不对称催化c h 键插入反应的迅速发展相比，过渡金属催化的不对称 o _ h 键插入反应在很长时间内没有取得突破。直到1 9 9 7 年，l a n d a i s 等 3 5 1 才首 次实现了不对称分子间o h 键插入反应，即双铑催化剂催化的萨重氮苯丁烯酸 甲酯与水的不对称o h 键插入反应，但是只取得了8 e e 的对映选择性( 图1 2 5 ) 。 在之后的十年里，这方面的研究一直没有取得突破。 n 2 p h 八八c 0 2 m e h 2 0 ，r h 2 ( 5 s - m e p y ) 4 o h p h 妙c 。2 m e 5 9 & 8 e e 图1 2 5 首例不对称分子间o _ h 键插入反应 r h 2 ( 5 s - m e p y ) 4 2 0 0 6 年，f u 等m 实现了首例高对映选择性的o h 键插入反应。他们以双 氮杂二茂铁配体铜络合物为催化剂，催化骆芳基重氮酯对醇的不对称o - h 键插 入反应，取得了最高达9 8 c c 的对映选择性。他们还尝试了对苯酚和水的不对 称o - h 键插入反应，但对映选择性都很低，只有1 1 e c 和1 5 e e ( 图1 2 6 ) 。 1 5 _ _ n 2 r 价洲e n 2 价洲e + 2 0m 0 1 c u ( o t f ) 2 3 8m 0 1 ( + ) - b i s a f + t m s c h 2 c h 2 0 h 羔巫型k r 2 0m 0 1 c u ( o t f ) 2 3 8m 0 1 ( + ) - b i s a f p h o h 垒：q 堡垒! 丝蔓2 q o m e 2 0m 0 1 c u ( o t f ) 2 + h 2 0 量：垦巫q ! 丝【b 旦! 墨e - o m e u p t o9 8 & u p t o9 8 e e o p h o m e 5 6 & 1 1 e e o h o m e 5 5 & 1 5 e e 图1 2 6 首例高对映选择性不对称分子间o - h 键插入反应 ( + ) - b i s a f 最近，我们小组以螺环双嗯唑啉铜络合物为催化剂，实现了一系列萨重氮 酯对酚、醇和水的不对称o h 键插入反应，在上述各类反应中都取得了很高的 对映选择性( 最高达9 9 6 e e ) 。我们还发现螺环双嗯唑啉配体和铁的络合物也 能很好地催化毋重氮芳基乙酸酯对醇和水的o h 键插入反应，并且表现出比其 它过渡金属更高的对映选择性【3 刀( 图1 2 7 ) 。 a r o h + r 1 h 2 0 + r 1 n 2 n 2 o o 5m 0 1 c u c l 6m 0 1 ( s a ，s ，s ) - p h s p r i b o x o r 2 曼竺型丝型呈曼垒生 5 am s ，c h 2 c 1 2 ，r t o r 2r 2 = m e ，e t 。t b u o r 1 - m e ，u p t 0 8 7 a n d 9 9 6 e e e t ，o n l yf l - e l i m i n a t i o np r o d u c to b t a i n e d 5 m 0 1 c u s 0 4 6m 0 1 ( s a ，s ，s ) 一p h - s p r i b o x o r 2 塑型c h c i 嚣4 0 f _ c 一h o 孙 。 o r 2r 2 = m e ，e t ，i p r , b n o u p t 0 9 2 & u p t 0 9 4 e e 幽驯丽1 ) c u ( 州a c a c 鼬) 2 懈触柏nc 他 ( 8 + h o ( c h 2 ) 1 2 0 hj ) w o 州i s h n e r r e d u 柏n 掣，z 守h 2 ) 1 2 乇念n ， 图1 2 8 分子内h 插入反应用于合成大环醚类化合物 r a p o p o r t 2 2 】和m o o d y 3 明等使用醋酸铑作为催化剂完成了一系列五元、六元、 七元甚至八元环醚的合成。在使用大位阻的叔丁醇时，收率几乎不受到影响。 而当底物的碳链逐渐增长时，则会有c - h 键插入的产物生成( 图1 2 9 ) 。 1 7 前言 r o o o c 0 2 m e b b 2 ( q 垒璺k b e n z e n e r c 0 2 m e b b 2 【q 垒璺k b e n z e n e 墅2 1 q 丝k - c h 2 c 1 2 o c 0 2 m e r r = h ，n = 1 ，1 0 0 y i e l d 2 ，5 7 y i e l d 3 ，7 8 y i e l d r = m e ，n = 3 。7 2 y i e l d o + o 3 1 y i e l d5 y i e l d o 4 1 y i e l d 图1 2 9r h 催化分子内q m 键插入反应 m o o d y 等【4 0 】在随后的研究中，又发现双铑催化剂在配体不同时会表现出不 同的化学选择性。当使用醋酸铑时能够选择性地生成o h 键插入产物；当使用 全氟丁酰胺铑时则选择性地生成对