（有机化学专业论文）格氏试剂对环氧化合物的不对称开环反应研究.pdf

ab s t r a c t ab s t 旧ct t 五 e n n g 一 o p e n i n g o f e p o x i d e bynuc l e ophi l e i s one o f the b as icm e t h o d too b ta in al coh o l c o m p o und s w 1t hm u lti p l e c hi ral c e n t e r s . e s p e s c i al lyw h e no r g 刀 a o m e t a l l i c s re age n tsare appl i ed as n u l e o p h l l es，new c ar b o n . c a r b o nb o n ds are c 。 拙枉 u c t e d s i mul tane o usl y.hithis t ra n s fo n n a t i 0 几th eas y nun e t ri c ri n g 一 o p ening o f o x a b i c y l i c a 1 k e n e s p ro v i des m e t h o d o l o g y tofo n n c y c l i c al cohol ， w hi chis o f hi ghl m port a n cein 。 rg 面c s y n t h e si s .h o w e v e 几 m o st o rg ano m e ta 1 1 ic r e a g e n ts app 1 ie d in the m e ta l 一 c a t a l y ze dring。 伴 川 ng of o x a b l c vlical k e n e sm ai n l yare o r g ano 滋 nc， “ g a n o al uml numand o rg anobo ric re age l l ts . incon s t r as t ， g d gnar d re age n t ， the m o st p o p u laro 唱 ano n l e l a l l i c r e 昭e nti n o rg 耐c s y n t h e s i s ， i s b a r e l y ap p l i e d i n this t i on. in th i sd i s s e d a t i o 氏 we d e m o n s t r a t et h es 邯ces s fui ri ng o p e m n go fo x abi c y c l i c 目 k e n e s 初thg ri g naidr e a g e n tsinthe p r e s e n c e ofc o p p e r c o m p 1 exofmo nod e n1 at e sp i ropho s p h o r o u s l ig ands. f i rstl y，the m o nod e n t a t e sp i rop h o sp h o r 田 旧 i di teli g a n d ( 剐15)一 s i p h o s 一 p ewas c hose nasc hi ral l i g a n di n c o p per 心 a t a l y z e d asy m m e t ri c ri n g 一 o p e n l n g o f o x abi c y c l i c 目 k e n e s 咐thg ri gnar d re agent. 丁 b c re a c t 1 0 n can t ake pl ace ata 而ldc o n d iti 叽 朋d the ri ng o pen l ng p r o d u c ts 一 a l k y l at ed cycl ical co hoiswe比a 佃i n e dingood 如 el ds ， exc el l ent ant l 一 se le c t i v iti esand g o ed e n a n t i o se l 已 比 i vi te s . t b is isthe 6 r ste x 别 m p l e of e n a n t i o se le ctiveri n g 一 。 沐n l ngre a c t i ono f oxabic yl ical k e n e s withg ri gnar d re a g e n ts . f oro b ta i n 1 llg hi ghr cac t 1 v ity andhi ghe n ant 1 o s e 1 e c t 1 v ity，we deve1 o peda s erie s o f e l e c tr o n- ri chmonod e n ta t e spirop h o s p h o rus l i g and s s it c p s . l i g an d s s i tcp s h o w v e 卿 hi g hre 解 t i v i t i es ande n ant 1 o s e 1 e c t i v iti e si nthe ri ng o p e n l n gr e a c t i o no f 。 x abi cycl ica 】 k e n e s 诫thg ti g i1 ar d re a g e n tsu n d e r th e 0 p l 1 m i z edre 朗 t i oncon d i t fo ns ， t h e c a ta l y stc 侧 s 1 t c p s c anper fo rm t h e r e a c t 1 on ata l o wc a ta 1 y stl o a d i n g ( s/ c upot 1 0 ， 0 0 0 ) 明dinhi gh e n ant io s e l e c t i v iti e s ( eeup to9 8o/o) t h i s i s the bestre s ult 比 p o rt e d in而s re a c t i on k 即 w ord: c o p p e t c 山l y s i s ， as y n u n e t r i c 一ng. 。 沐n in g ，g 对 g n ar dre a g e n t ，oxabic yclic a 胶nes， p h o s p h o ro usl i g and . 南开大学学位论文版权使用授权书 本人完全了 解南开大学关于收集、保存、使用学位论文的规定， 同意如下各项内容:按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版 本;学校有权保存学位论文的印刷本和电子版，并采用影印、缩印、 扫描、 数字化或其它手段保存论文; 学校有权提供目 录检索以及提供 本学位论文全文或者部分的阅览服务; 学校有权按有关规定向国家有 关部门或者机构送交论文的复印件和电子版; 在不以赢利为目的的前 提下，学校可以适当复制论文的部分或全部内容用于学术活动。 学位论文作者签名 .飞 沙 。 夕 : 众 砷 年f月 ， 召 日 经指导教师同意，本学位论文属于保密在 啼 年解密后适用 本授权书。 指导教师签名: 解 密 时 间: 学位论文作者签名 拟 年 月 多 。日 南开大学学位论文原创性声明 本人郑重声明: 所呈交的学位论文， 是本人在导师指导下， 进行 研究工作所取得的成果。 除文中己经注明引用的内容外， 本学位论文 的研究成果不包含任何他人创作的、 己公开发表或者没有公开发表的 作品的内容。对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集 体， 均已 在文中以明确方式标明。 本学位论文原创性声明的法律责任 由本人承担。 学 位 论 文 作 者 签 名 :耘伞 夕 。 7 年 厂月万 日 第一章 前言 第一章 前言 1 . 1 不对称催化反应概述 手性，是指分子或物体与其镜像在经历等同 翻转等操作之后不能完全重叠 的事实，恰恰就像人的左手和右手。手性是自 然界普遍存在的特征，如天然氨 基酸都是l 一 构型的，而存在于生物体内的糖类均为d 一 构型。互为镜像的 对映体 分子一般具有相同的熔沸点、红外和核磁波谱行为等物理性质，但在生物活性 方面却往往大相径庭， 这在药物开发方面就显得尤其重要。 例如: 抗炎类药物异 布洛芬， 其渴一 异构体在血液中 12 分钟就可以 达到有效浓度， 而消旋体则需要 30 分钟。而二十世纪六十年代的反应停 ( t ll a l i d omi de)事件更加说明手性化合 物的 对映异构体在生 物活性方面的 差异: (r ) 一 反 应停是很好的镇静药物， 而其阎- 异构体则对胎儿具有强烈致畸作用。 1 9 92年美国 食品医药管理局f d a发布了 手 性药物指导原则，新规定要求，所有在美国上市的消旋体类新药，生产者均需 提供报告，说明药物中所含的对映体各自 的药理作用、毒性和临床效果。这大 大增加了消旋体药物的开发成本，从而促进了手性药物的发展。全世界手性药 物的年销售额由1 9 93年的3 56亿美元， 增至2 0 05年的17 0 0 亿美元， 达到药物总 销售额的 三分 之一 2 . 除了 在药物开发方面的 应 用， 手 性化合物还在香 料、 食品 添加剂、农药、手性液晶材料和手性高分子材料等诸多方面也有着越来越广泛 的用途。因此，如何获得光学活性的手性化合物己 经成为有机化学研究的一个 重 要内 容 3 ， 在手性 合成的 众多 方法之中， 不 对 称 催 化合成是最活跃的 研究 领域。 不对称催化合成指用少量的手性催化剂将大量的潜手性物质对映选择性地 转化为特定构型的手性产物。不对称催化合成从其本质上符合 “ 绿色化学”的 宗旨，相对于其它合成手性化合物方法，具有很高的原子经济性，而且在反应 的 可操作性、 环境保护和大规模生产方面都有明 显的 优越性。因此，自 二十世 纪六十年代末被发现以来，不对称催化合成研究发展迅速，并且已经被成功的 应用于工业生产。 早在1 9 72年， 心。 wles 等人4 开发的r h/ d i pam p 催化剂成功地应用于合成 治疗帕金森综合症特效药 l 一 多巴胺的工艺中，这也是最早实现工业化的不对称 催化合成工艺，而且该工艺至今仍在使用 ( 图1 1 ) 。 第一章 前言 ac o 、 介厂 洲 / c o ，h m e o 尸 夭 洲n o c o m e r h ( ( 一 ) 一 d i p a m p ) c iz h z ， 0 4m p a . 5 0 %m e o h aco丫 、 2 扮尹 coz “ m e o 尸 权洲n h c o m e 9 5 % e e “ “ c ， 日 0 力飞龙 0 日 h口v 图1 1 孟山 都公司办多巴 胺生产工艺 n o y o n 等 人 5 开 发的 双 麟 配 体b in ap在 薄 荷 醇的 工 业 合 成中 得 到 成 功 应 用 。 目 前日 本工 止 郎 a g o 公司的薄荷醇生产线每年的生 产规模超过了1 5 00吨， 占 据了 世界薄荷醇市场的三分之一，这是不对称催化合成在工业化应用中最为成功的 例子之一 ( 图1 .2 ) 。 尹。 、 、 氏 厂 长/ 、 n o zir h v (5) 一5 .， p n e 饭 h 犷 0 劝日 吸h 州 吸 、 乡入、 图 1 .2 日 本喇恤雌。 月/ 、 、 (-) m e nt h oi 公司薄荷醉生产过程 s l la x p les s 等 人 6 开 发出 酒 石 酸 和ti的 络 合 物 催 化 烯 丙 醇 类 底 物 的 不 对 称 环 氧 化工艺， 该工 艺在治 疗心血管的 手性药 物 固一 心 得安的不对称合成中 得到 成功 应用 ( 图1 .3 ) 。 第一章 前言 岁 、/ o hc un 祀neh y d 阳 p e r o x id e o ho 今龟 ar 一 扣 洲 、 龟 门oh 渝 笃 料 户 多人、 尹 多 心得安 图1 . 3 ( 习 . 心得安的不对 称合成工艺 近40年来，不对称催化合成发展迅速， 各种各样的手性配体层出不穷。与 此同时，各国 化学家在不对称催化反应研究中 取得了 越来越多的经验， 对反应 的机理和手性配体在反应中所起作用有了更深入的了解。因此，越来越多的不 对称催化反应得以出现，为更多的不对称催化合成实现工业化提供了基础。 1 . 2亲核试剂对环氧化合物催化不对称开环反应概述 在很多手性化合物中往往不只存在一个手性中心，因此化学家希望能够以 很少几步转化就可以高选择性地得到具有多个手性中心的化合物。对环氧化合 物进行不对称开环，一般可以在一步反应中同时形成两个或两个以上的手性中 心，是合成多手性中心醇类化合物的重要方法。 环氧化合物是有机合成中最重要、应用最广泛的合成中间体之一，此类化 合物可以很容易地通过烯烃氧化或 diel s 一 ald er环化制备。由于环氧化合物中存 在着环张力与极化碳氧键，所以很容易发生开环。在这一转化中，存在着区域 选择性，非对映选择性和对映选择性等诸多选择性问题。因此，寻找高效的催 化剂，高选择性地进行环氧化合物的不对称开 环反应是一项具有挑战性的工作。 对环氧 化合物进行不对称开环的研究开始 于二十世纪八十年代。19 80 年， d av ies 和woll o w i tz 7 使用麻黄碱作为手性催 化 剂， 用铜试剂对环己 基氧 杂 环丙 烷进行不对称开环，但是他们仅得到4%ee的对映选择性。近年来，对环氧化 合物进行高选择性不对称开环的研究越来越多。 下面，将对亲核试剂对环氧化 合物的催化不对称开环反应研究做简要介绍。 第一章 前言 1 .2 . 1 简单氧杂环丙烷化合物的催化不对称开环反应研究概述 简单氧杂环丙烷化合物是最为常用的有机合成中间体之一，它主要是通过 烯烃环氧化制备而来，合成非常简单， 因此， 在环氧化合物开环反应中， 它是 研究最为广泛的一类底物。 简单 氧杂环丙 烷分子中 存在着具有张力很 大的三元环和极性碳一 氧键， 使 这 类分子很容易在路易斯酸催化下进行亲核开环。由于简单氧杂环丙烷的存在形 式一般有内消旋体和外消旋体两种， 所以 对其开环也就有两种反应方式( 图1 .4 ) 。 对内消旋氧杂环丙烷化合物进行不对称开环也被称为去对称化，即将其全部转 换为 特定构型的 手性醇类化合物;而对外消旋氧杂环丙烷化合物开环往往是动 力学拆分，反应选择性地对一对对映异构体中的一个异构体进行开环，最终得 到光学纯的开环产物和未反应的光学环氧化合物，同时反应也涉及到开环的区 域选择性。 去对称化 ca t le q u ivn u honu 八 、产 物 单 一 cat j 0 石阂u 污 . n u r : 人 、 图 1 .4氧杂环丙烷化合物不对称开环的两种形式 1 .2 . 1 . 1 含氮亲核试剂对简单氧杂环丙烷化合物的催化不对称开环 含氮亲核试剂对氧杂环丙烷化合物的 催化不对称开环反应是研究得较多得 一 类反 应。 最 早 研究的一类 含 氮亲核 试剂 是 叠 氮 硅烷化合物。 n u g e ni小 组 5 使用 第一章 前言 zr金属与叔胺类化合物( 5 双 习4的 络合物催化叠氮化合物2 对氧杂环丙 烷化合物 1 的去对称化开环， 反应为反式开环， 所得开环产物3的ee值最高可以达到93% ( 图1 .5 ) ， 而 且 底 物 适 应 性 范 围 也 比 较 好 。 j 即 o b s e n小 组 9 发 展的5 掀 e n 一 c 叹 1 1 1 ) 络合物是目 前在含氮亲核试剂对氧杂环丙烷化合物的不对称开环反应中最为有 效的催化剂，他们使用z m ol%的催化剂5 ，用叠氮化合物2 对氧杂环丙烷化合 物1 进 行开 环 。 ，以 较好的收率得 到反 式开 环 产 物3( 图1 .5)， 反 应的 对映 选 择 性一般在%一 99%e e ;开环产物3 在樟脑磺酸作用下脱除t ms 保护基得到相应 的醇. 该反 应在无溶剂条件下进行， 1 ， 也同 样可以 得到很好的结果， 而且， 反应 结束 产 物 被蒸 馏出以 后， 还可以 得到活 性 更高 的 催化剂 。 j 朗 ob s en小 组12 还对 该反应的反应机理做了比较系统的研究. 片， 一 八 r5n 母 。， u募军万、 汀宁4 ，。丫 h o u p to 9 3% ee 妇 u怕u sx二ci 6 x 二n 3 u p to9 9%e e 图1 .5金属催化叠氮化合物对氧杂环丙烷化合物的不对称开环 j 出 泊 b sen 小 组 13 应用催化剂 在叠 氮化 合 物 对外消旋氧杂环丙 烷 化合 物的 动 力学拆分中也得到很好的手性诱导效果 ( 图1 6)。其中端基底物 ，的反式开环 产物的 光学 纯 度可以 达到98%ee 。 对于2， 2 一 双 取 代的 氧杂环丙 烷化 合物创 4 ， 可 以通过调节叠氮化合物的用量分别获得高光学纯度的开环产物手性叔醇和未开 环的氧杂环丙烷化合物。 第一章 前言 + t m s n 3 ( 0 石e q 0 . smo l % 6 tm s 岁 才 r 3 8 9 一8% 已 e zmo % 6 0 石 5 叫. t m s n 3 zmo 几 % 6 i p r oh. t b me 0 . 4 0e q i pr oh 丁bme 8 u p to9 5%ee u pto9 9%胎 图1 . 6 c r 催化叠氮化合物对氧杂环丙烷化合物的动力学拆分 此外， 在基于s al en一 c 心11)催化剂基础上开发的固载化催化剂应用在氧杂环 丙烷化合 物的去对称化和动力学拆分两方面也都取得了 较好的反 应结果， 5 。 另一类常用于对氧杂环丙烷化合物开环的含氮亲核试剂是胺类化合物。文 献报道的 应用于氧杂环丙烷化合物不对称开环反应的胺类亲核试剂大都是芳胺 类化合物， 而关于脂肪胺类化合物作为亲核试剂的报道很少，这可能是因为脂 肪胺的强配位性容易致使催化剂失活。 芳 胺类亲核试剂对氧杂环丙烷化合物的开环一般都是由路易 斯酸 性很强的 高 价 态 钥 系 金 属催化的， 也有少数 报道 使用s al en一 c r(iii)催化剂与ti催 化 剂 进行 催化 ( 表 1 . 1 ) 。反应中手性配体基本上是容易与钢系金属等形成多配位的多齿 双轻基化合物，反应以反式开环为卞. 表1 . 1过渡金属催化的芳胺对氧杂环丙烷化合物的去对称化反应 2004年 gb a “ 0 1 1 1 5 ( s m o l %) 4 7 一 ， 8 % 收率 8 3 一 99 %e e 2 0()4 年c . s c h n e l 血rlv 加05年5 . s hi b as aki， . s c ( o t o ， ( 1 .z o r l o m o l % ) 、 少孰 1 1 ( 1 . z orl o m o l % ) 74. 9 6 % 收率 5 今9 7% ee 第一章 前言 2 0 0 5 年j . c o l l 云 n l g c 零 q 翰 严n 叽 ( 1 0 m o l %) 1 2 一 85% 收率 4 7 ， 9 3%e e 2 0 0 7 年5 . s h i b as aki 20 n b( 0 me ) 。 ( 1 0 m o l % ) 对 l 2 ( 1 2 m o l 殉 54一 99% 收率 8 2 一 9 6% ee 对于脂肪胺类亲核试剂的研究目 前 仅限 于节胺化合物。 玩 a da 小 组21 使 用 五 一ino l催化剂催化节胺对氧杂环丙 烷化合物 13 的不对称反式开环，反 应的 对映选择性最高可以达到97%ee ( 图1 . 7) 。但该开环反应的底物适应性较差， 仅对化合物13有效，而对其它氧杂环丙烷化合物则不能实现开环。 翼 ) 下 ( 0 一 卜 p r)一 ( 斗b i n o l ( 0 . 51 .o m o l% ) oh nr， bn 7-9 9 %y ie l d 7 1 一 9 7%e e 图1 . 7 ti催化蒂胺对氧杂环丙烷化合物13的不对称开环 胺类亲核试剂参与的氧杂环丙 烷化合物的动力学拆分己 有文献报道。 b 翻 rt o l i 应用s a 怡 n . c 叹 1 1 1 ) 类型催化剂5 催化甲 氧基苯胺类化合物对外消旋的氧杂环丙 烷 化 合 物7a的 动 力学拆分 ， 芳 胺选 择 在与 芳 基相连的 节位碳上 进行反式开 环， 得到ee值较高的反式氨基醇化合物15 ( 图1 .8) 。 a r声尺 。 e屠 n o 2 1 0mo ! % 5 0 ， 4e q 翼瓜 材- 舫 %骊 el d a ntj l s 卯 99:1 7 4 ee 86 % e e 图1 8 c r 催化芳胺对环氧化合物7a 的 动力学拆分 第一章 前言 1 .2 . 1 .2 含氧亲核试剂对氧杂环丙烷化合物的不对称催化开环 含氧亲核试剂对氧杂环丙烷化合物的不对称开环是合成光学 1 ，2 一 二醇类化 合物的 有效方法。常用的 试剂有醇、 酚、 酸和水，反应基本为反式开环。 j 即 ob se n 小 组 22 报 道 了 将s al e n- c o( ii) 催 化 剂16应 用 于 苯 甲 酸 对 简 单 氧 杂 环 丙烷化合物的去对称化开环反应， 可以 取得最高93%ee的对映选择性( 图1 . 9)。 产 r p 25mo l % 呀 6 h cooh 一p ho c 飞 we 尹 h 1 7 5 0- 98%y 目 d 5 5-9 3%ee 图1 . g c 。 催化苯甲酸对环氧化合物的不对称开环 使 用酚作为亲核试剂的 报 道并不多。 s hi b as ak i /j 、 组 23 使用 一系 列改造的 光学 联蔡酚与金属g a ， li形成双金属型催化剂18， 19， 并将其应用于对甲氧基苯酚 对氧杂环丙烷化合物 1 的去对称化开环反应中 ( 图1 10) 。其中催化剂19 的催 化效果较好， 可以给出最高93%ee的对映选择性。 但该体系对亲核试剂要求比 较苛刻，只能使用对甲氧基苯酚作亲核试剂才能达到好的结果。 产 。 。 0 班 少 o m 。 1 i omoi % 口 r 4 入 m s 6 7 ee 94 %y 阁d . 6 7 ee 9 3 %ee 3 uc! 1 8 (r) 一a l b : r ，三 三 一 s ie t31 9 ( r ，研 一a 一 l 目 in k ed一 i n o l. 3 l ic i 图1 . 10g a. li催化对甲 氧基苯 酚对氧 杂环丙烷化合物的 去 对称化反 应 j acob sen 小 组 24 ， 29 使 用s a le n . c 。 催 化 剂， 成功的 用 酚 对 端 位氧 杂 环丙 烷 化合 物进行了动力学拆分( 图1 . 1 1 ) 。 他们发现， 催化剂上的阴离子对反应影响 较大， 第一章 前言 其中最好的催化剂为16， 反应可以 给出高达99%e 。 的对映选择性。 而且， 该催 化体系的底物适应范围较好，可以 使用多种苯酚作为亲核试剂。 才 ， ar oh ( 0 .4 5 6q ) 8 . 6 礴.4mo l % 2 1 h 军 尹 a r+ 3a ms r2 2 9 1 一 9 9%日 日 图1 llc 。 催化苯酚对端位氧杂环丙烷化合物的动力学拆分 使用醇类化合物对氧杂环丙烷化合物的不对称开环反应主要是对外消旋底 物的 动力学拆分 ( 图1 . 1 2) 。 r 刁 ， r 、oh 7 r 、。 、 大r， r 刁 参 一 乃 0 . 1 一 1 . s m o l %p o 扮 c a t 2 6 : 9 4 一 9 9% e e 器: x二ots， n 二， -5 24: x二csan 二1 一 3 2 5 : x二n b s . n 二1 一 3 l m o l %s c( o 功2 1 ， zmo l % 1 1 2 6 : 92 一 9 8 % e e 图 1 . 12 醉对氧杂环丙烷化合物7 的动力学拆分 第一章 前言 最 早 的 报道 是j ac o b s e n 小 组 2 5 采 用多 聚 型s a le n 一 c o 催 化 剂刀， 2 4 ， 2 5 催 化 的 醇 类对氧杂环丙 烷化合 物的 不 对称开 环， 这类多 聚催 化剂活 性表现出比 单体 s al en-c 。 催化剂更高的催化活性， 而且开 环产物肠的ee值可以 达到94一9 % 。 s c ho e id e : 小 组17 使 用sc (o t 场与 配 体n的 络 合 物 作 为 催 化 剂， 用 不同 的 醇 类 化 合物对氧杂环丙烷化合物进行动力学拆分，其中当 r基团为芳香基团时，开环 产物2 6 的 对映选择性比较高 ( 9 2 一 9 8 %e e ) 。 水作为亲核试剂参与的氧杂环丙烷化合物的不对称开环反应研究得非常 多， 这是合成手性1 ，2 一 二醇化合物的重要方法。 其中，多数报道是金属催化的水 对简单端基氧杂环丙烷化合物的动力学拆分。最早研究水对简单端基氧杂环丙 烷 化合 物的 动力学 拆分的是j a c o b sen 小 组 26 。 他们采用s al e 幻 . c o( 16， 27， 28) 作为 催化剂应用于该反应， 发现不论是得到的开环产物 1 夕 一 二醇化合物 29， 还 是未反应的原料7 ， ee值都非常高 ( 图1 1 3 ) 。 而且，在保持高对映选择性的前 提下， 该反应的催化剂用量最低可以降低到0. oo04m ol%。 r 心 ， h z o (05 5 叫j 1 . o mot% c 翻 h q 尸 h， 。 厂r 闪 湘 以卜的 % 日 e8 6 98 % 日 e n 二 二 、 /、 m 、卢 一 飞， 6 : m 0 一 义卜 ，bu 27: m 、 - 了2 8: m 二co ， 二 c o (oz c p h ) (p h c ozkl) 二 co( o z c c h 公 ( 日 2 0 ) 图 1 . 13c 。 催化水对氧杂环丙烷化合物， 的动力学拆分 相对于水对简单氧杂环丙烷化合物的动力学拆分研究，水对内消旋氧杂环 丙 烷 化合物的 去对称化的 报道比 较少， 目 前 仅有一例。 j acob sen 等 人29 使用多聚 s al e n 一 c 。 催化剂23催化水对氧杂 环丙烷化合物la的去对称化开环反应， 获得了 ee值高达94 %的反式二醇化合物30 ( 图1 14) 。 今。 15moi% 冷 h 2 0一 3o 9 8 %y ie i d ， 叫%ee 图1 . 14c 。 催化水对氧杂环丙烷化合物la的去对称化反应 第一章 前言 1 .2 1 3 含 硫亲核试剂对简单氧杂环丙烷化合物的不对称催化开环 1 98 5年27 开 始有关于含硫亲核试剂对氧杂 环丙 烷化合 物的 不对称开 环反 应 的报道， 但反应的对映选择性很差。后来虽然在对映选择性上有所突破，但总 体上高选择性含硫亲核试剂对氧杂环丙烷化合物的不对称开环的例子并不多 ( 图1 . 1 5 ) 。 只cat 护 八 、_ 个 n u 一 找 一代 1 0mo ! % 布 8 1 0 m o ! %翻( o t 伪， 1 2 m o l %， ， 厂飞刀s h p h s h 日 z es g 7% 日 日 8 5- 9 1% 日 日 8 卜 9 3% 日 已 图1 ， 巧 金属催化含硫亲核试剂对简单 氧杂环丙烷化合物的去对称化反应 s hi b as 由 小组28 使 用他们开 发的g a- li金属 催化剂18催化叔丁 基 硫醇对一 系列内 消旋氧杂环丙烷化合物的去对称化开环反应，获得了8 2-97%ee的对映 选择性， 但所采用的亲核试剂仅限于叔丁基硫醇。 sal en配体在含硫亲核试剂对 氧杂环丙 烷化合物的不对称开环反应中也有较好的表现。 j a c o b s en 等人29 以 低习 一为 手性催化剂， 用二节 硫醇作为 亲核 试剂对两分子 氧杂环丙 烷化合物进 行开 环， 得到较高 ee值( 8 5 一 93%ee ) 的开环产物。 kob ay as hi小组 30 使用 sc (o功3 一 n的 催化体系催化苯 硫酚 对 氧杂环丙 烷化合物的 去 对称化 开 环反 应， 也得到较好的对映选择性 ( 最高93%ee) 。 1 .2 . 1 4 卤 素亲核试剂对简单氧杂环丙烷化合物的不对称催化开环 卤素亲核试剂对简单氧杂环丙烷化合物的不对称开环反应有路易斯酸催化 和路易斯碱催化两种催化体系。 第一章 前言 nug ent 等 人 3 1 使 用zr催 化 剂 ， 用 烯丙 基澳 作 为 澳 离 子 源 对 氧 杂 环丙 烷 化 合 物进行开环，得到高ee值的反式开环产物31。在这个反应中，需要加入1 .2 当 量的t m s 凡来活化催化剂 ( 图1 . 1 6 ) 。 八 、br s m oi%! 4 之r- o h ) z t- b u o h i n 1 ，z e q . t m s n 3 8 1 一 96 %y j e ld 日 并 - 9 6%e e 图1 . 1 6路易斯酸催化澳离子对氧杂环丙烷化合物的去对称化反应 在路易斯碱催化的卤 素对氧杂环丙烷化合物的不对称开环反应的研究中， d e n n 龙 汀 k 小组32 首 先报道了 手 性 磷酞胺3 3 催化的si c 玩 对 氧杂 环丙 烷 化合物的去 对称化开环反应， 给出较好的对映选择性 ( 最高87%ee) . 虽然该体系的对映选 择性并 不是非常好，但它促进了 一系列新的路易斯碱催化剂的发展 ( 图1 . 17) 。 p h z p p h z 、尹卜jo 比比沙、，1夕舀jn 夕、丫.人，沪八u u p to8 7%e e (6n 、 d i % 9 1 一 9 8% e e ( 1 0厅 。 1 %) 7 0 一 9 0% e e 3 6 ( i o m o ! %) u p tog o %ee 图1 . 17 路易斯碱催化卤素对氧杂环丙烷化合物的去 对称化反应 fu等 人 3 3 合成了 平 面 手 性的 毗 淀 氧 化 物34， 应 用于si c 卜 对氧 杂 环丙 烷 化 合 物的去对 称化开环反应中， 给出 非常优秀的对映选择性 (91 一8 %ee) ， 而且催 第一章 前言 化 剂 可 以 回 收 再 利 用( 回 收 率90% ) 。 n ak aj ima小 组 洲 采 用 手 性 毗 睫 氧 化 物 类 催 化剂35进行相同的反应，也得到不错的 对映选择性。另一类路易斯碱催化剂是 n ak 砚 j 恤 小 组 ” 最 近开 发 的 氧 化 磷 类 化 合 物36， 在 催 化si c 肠 对 氧 杂 环 丙 烷 化 合 物的去对称化开环反应中，给出了中等的对映选择性。其中对于个别底物，开 环产物的对映选择性可以达到90%ee。 1 2 . 1 . 5 碳亲 核试剂对简单氧杂环丙烷化合物的不对称催化开环 使用碳亲核试剂对简单氧杂环丙烷化合物的不对称开环反应，可以 在开环 的同时，形成新的碳一 碳键。 。 有机金属试剂，例如:格氏试剂，有机锌试剂，有机铝试剂，有机铿试剂， 有机铜试剂，可以很容易地与氧杂环丙烷化合物进行开环反应，也有不少报道 使用手性添加剂来获得不对称开环产物的尝试。但是，在有机金属试剂对简单 氧杂环丙烷化合物的催化不对称开环反应中高选择性的例子却很少。这可能是 因为 这些金属试剂本身比 较活泼，在没有催化剂的条件下就能对氧杂环丙烷化 合物进行开环。 产 r n “ 冬 一 君 日 ts u 一 飞 才 - 。 hh o 37 (5mo l %) ph u 6 6 一 9 0% e e tsutbu 3s 1 0 m o l %( g . m e 3+3 8 ) p h c 三c u 月 2 - 5 5% e 日 介 夕 6 rno l %c u ( o t 幻 2 。 1 2 阴1 %3 9 m e m g b r 1 5% e e 图1 . 18 有机金属试剂对氧杂环丙 烷化合物的催化去对称化反应 0 脚 小 组 3 6 使 用 手 性s ch iff碱37作 为 催 化 剂， 用芳 基 铿 试 剂 对内 消 旋 的 氧 杂 环丙 烷化合物进行去对称化开环， 得到 较好的手性诱导效果( 最高 90%e e)。 第一章 前言 随后， z h u 等人37 制备了 类s al en型配体38， 与g ame3形 成催化剂， 应用于苯乙 炔锉对氧杂环丙烷化合物的去对称化开环反应，获得中等的对映选择性。但这 两 种 方 法的 底物 适用 范围 较窄 。 此 外， m uller等 人 3 吕 使 用 手 性c u 催 化 剂( 配 体 39) ，用甲 基格氏 试剂 对氧杂环丙烷化合物进行了 开环反 应研究， 所得开环产物 e e 值较低 ( 图1 . 1 8 ) 。 / 、 、 .p h 、 洲 厂 。 +一片 = 、 一 i nl i o ，40 n 二1 。 2 zomo l % 5 coph %y ie ld % e e 图1 . 19c r 催化烯醇叨对氧杂环丙烷化合物的去对称化反应 c rotti 等 人 39 还 用 烯醇 试 剂40作 为 亲 核 试 剂 对氧 杂 环 丙 烷 化 合 物 进 行去 对 称 化开环，使用s al enc r 催化剂5 ，反应仅能得到中等对映选择性 ( 图1 . 1 9 ) 。 产 。 丁 m “ “ “ ， 阳 t . 一. .卜 备 n ar 4s 2 0 m o l %t i( 0 p r )4 . 2 0mo ! % 4 3 6 5-72 %yi e 记 7 卜 87 % e e p y box s m o l %y b c i3 s m o l %p y box 7 2-9 0 %y ie ld 8 冬 9 2% e e 图1 2 0 t m s c n对氧杂环丙烷化合物的催化去对称化反应 另一类碳亲核试剂一氰化物 ( t ms c n)在一系列对氧杂环丙烷化合物的不 对 称 开 环 反 应中 也 取 得了 很 好 的 结 果( 图1 .2 0 ) 。 sn 即 p er 和hoveyd a 叩 使 用 基于 氨基酸 骨架的 手性s ch iff碱配 体43， 用ti ( 0 争 r) 4 催化t m s cn 与 氧杂环丙 烷化 合物的开环， 实现了含碳亲核试剂对氧杂环丙烷化合物的高对映选择性开环( 最 第一章 前言 高87% ee ) 。 j ac o bs en等 人 41 用p y bo x 配 体 与ybcl 3 形 成 催 化 剂 催 化伽s cn 对 氧杂环丙烷化合物的去对称化开环， 取得了 更高的对映选择性 ( 最高92%ee) 。 在这里， 金属yb 既起到活化底物的作用，也起到转移氰根离子的作用。 但是， 该反应需要在低温下长时间进行，这限制了该方法的应用。 叫噪的 3位碳原子具有亲核性，也可以作为含碳亲核试剂对氧杂环丙烷化 合物进行开环 ( 图1 .21) 。 c o 221 和u m 画一 r o n c h i 等人42 在列e 企 c r 催化剂4 存 在下，用叫噪对不同的氧杂环丙烷化合物进行了去对称化与动力学拆分研究， 取 得 了 非 常 好 的 结 果 。 k ob a y a s hi小 组30 采 用s c( o t 场 一 n催 化 体 系 进 行 了 相同 的反应，也获得了很好的对映选择性. 产 ， cat. io r 7 rr， 44o r 4s b ij 人万 夕丫tbu 肠 x二 谷 d 卜 e1 o m o l %s c( o t 们 3 ， 1 2 m o l %1 1 9 5 一 9 8 %y ie 日58一 8 5 %y ie ld 9 0 一 9 8% e e8 5 一 9 3% e e 图1 .21 弓 噪对氧杂环丙烷化合物的催化去对称化反应 1 .2. 2烯丙基氧杂环丙烷化合物的催化不对称开环反应研究概述 在环氧化合物的不对称开环反应研究中，烯丙基氧杂环丙烷化合物是另一 类研究比 较多的底物，因为在这类化合物分子中含有一个烯丙基，很容易 和一 些过渡金属形成烯丙基金属络合物，这就为该类底物在金属催化下进行不对称 开环提供了契机。在这其中， p d ， c u 是常用的金属催化剂 ( 图1 .2 2 ) 。 第一章 前言 附】 =p d ， c us n z 一d d u ct 图1 ， 22 金属催化亲核 试剂对烯丙基环氧丙烷的开环反应 把作为催化剂在反应中很容易与烯丙基氧杂环丙烷化合物化合物形成卜烯 丙基把络合物，随后被亲核 试剂进攻，一般得到5 沼加成的 产物们 。 trost 小 组 44 在 进 行pd催 化 不 对 称 烯 丙基 取 代反 应 的 研 究 过 程中， 使 用 一 系 列烯丙基氧杂环丙烷化合物作为底物，用酞胺48对其进行动力学拆分，在配体 4 ， 的存在下，底物47可以 很快反应完全，s n z 加成产物51的对映选择性高达 98%ee 。 随 后， 他 们小 组 45 又 将催 化 该 体 系 应 用于 节 醇 对 烯丙 基 氧 杂 环丙 烷 化 合 物52 的动力学拆分，使用配体50，可以得到98%ee的对映选择性 ( 图1 . 2 3 ) 。 oh o 0 石m o l %伪 3 一 c 3 日 s p d c 目 2 . 又 12mo i % 礴 9气 s mo l%n a z c 仇 5 ， 9 9 %y ie l d . 9 8 %ee， 5 叫 刀 5 “ 2 : 7 5 : 1 女 尧 、 h h0 o 丁 今龟 +1 二 ，me ov 1 雨1 %加 3 肠日 5 尸 d c 0 2 ， o h3il l o ! %50 ， mof% etsb me o ss 6 9%yl 以 d . 98 %ee 入2飞朋 厂又h 户、n 决才 p p h z阶， p 拍 p p h zp h z p so 决子 二 图1 .2 3 p d 催化亲核试剂对烯丙基氧杂环丙烷化合物的不对称开环反应 铜在烯丙基氧杂环 丙 烷化合 物 不对称开 环反 应中 也是 常 用的 催化剂 46 。 与 把 相比， 铜更 容易与烯丙 基化合 物 形 成 a 一 烯丙基络合物 47 ， 然后 亲核 试剂进攻烯丙 基 朴 位， 得到s n 2 取 代的 产 物。 在铜 催化烯丙 基氧杂环丙 烷 化 合物的 不对称开 环 反应中，底物多为环状底物， 常用的亲核试剂一般是有机金属试剂。 第一章 前言 f ennga小组 4 9 首 先 在 这 一 类 型 反 应中 取 得 好 的 结 果( 图1 2 4 ) 。 他 们 采 用 c u ( o t 匀 2 和亚磷酞 胺配体 (ra.rr卜 54的 络合 物作为 催化 剂， 使用0. 5 当 量的 二烷 基锌试剂对烯丙基氧杂环丙烷化合物55进行动力学拆分， 得到s n z ， 加成产物5 6， 反 应的 对映 选择性最高可以 达到%ee。 随后， 他们 49 又发 现在 该反应中 如果 使用过量的锌试剂， 可以高对映 选择性地得到两种不同 位置烷基化的开环产物 5 6 和 5 7 。 ， 6-76%yi el d 5 0 96 % 日 e 禽。 石eq r 多n: b : 1 ， s e qr z z n ho u p to邪 %ee 阳 r为丽.r为 90 %o e ， s7 图1 .2 4 c u 催化二烷基锌对烯丙基氧杂环丙烷化合物的 不对称开环反应 aie x aki s 等人使用有 机铝试 剂 50 和格氏 试剂 5 ， 作为亲 核试剂 在 铜催化下对烯 丙基环氧化合物58进行动力学拆分研究，反应都可以得到很好的区域选择性， 主要产物为s n z i取代的产物59， 但产物的ee值只有中等偏上水平 ( 图1 2 5 ) 。 l mo l % c u t c o r ， moj% c o s r 良 内u 6 rs9 只 p 一n 夕 、 0 石阂 月m e 3 4 冬94%y ield 591 6 0 : 8 9 : 1 1 一 9 9 : 1 5 卜 8 2% e e ( sal s s 卜 5 4 第一章 前言 p a 几 崛寻 p p h z 0 石叫 r m g c i 6 6 一 8 0 %y ie ，d 5 9 1 6 0 : 9 0 : l ee 9 9 : 1 创 - 9 1% e e 沂， 5 ) 名 ia r ， 3 ( 尺 ， 5 冲2 ， ar二3 ， 5 一 m 处c 6 h 3 ，5 一 m e 2 4 一m e c e h z 图1 .2 5 c u 催化有机铝试剂及格氏试剂对烯丙基环氧丙烷的 不对称开环反应 p inesc hi小 组 5 2 在fe ringa等 人 研究 的 基 础 之 上， 将 底 物 变 为 具 有 对 称 结 构 的 双烯丙基环氧底物63， “， 使用c u- (ra， r r 卜 54为催化剂， 用1 5 当量的 有机锌 试剂对这两类底物进行去对称化开环，都取得了很好的区域选择性和对映选择 性 ( 图1 2 6 ) 。 c u ( 0 功2 ( 1 5 m o l % ) ra， 尺 尺