（有机化学专业论文）1苯甲酰基3芳基硫脲与α卤代羰基化合物的反应研究.pdf

1 二苯甲哇- 3 一芳基硫脲与a 一卤代羰基化合物的反应研究 摘要 摘要 本课题组曾开发了一种新的咪唑( 啉) - - 2 - - 硫酮衍生物的合成方法。在此 基础上我们提出了一个假想的机理，认为反应可能经历了一个中间体n 一卤代羰 基化合物的过程。 为了证明以上的机理和扩充该反应的应用范围，我们进行了一溴苯乙酮与 1 一苯甲酰基一3 一芳基硫脲的反应，成功地合成出了1 一苯甲酰基- - 3 - - 芳基一4 一羟基一4 一苯基咪唑啉一2 一硫酮( 3 a 3 f ) 和1 一苯甲酰基一3 一芳基一4 一苯 基咪唑一2 一硫酮( 4 a , - - 4 f ) ，经结构鉴定为我们预期的产物，初步证明了我们的 猜想。对于溴丙酮，也取得了相同的实验结果，得到了l 一苯甲酰基一3 一芳基 一4 一甲基眯哗一2 一硫酮( 6 a , - - 6 f ) 。产物的结构经谱学分析得到了证实。 利用得出的结论，我们设计用1 ，3 一二氯丙酮进行反应，得到了含有氯甲基 的咪唑衍生物1 一苯甲酰基一3 一芳基一4 一羟基一4 一氯甲基咪唑啉一2 一硫酮 ( 7 a 7 f ) 和1 一苯甲酰基一3 一芳基一4 一氯甲基咪唑一2 一硫酮( s a s f ) 它们 是合成稠环咪唑的关键中间体。同时将反应推广到氯乙酰氯得到了1 一苯甲酰基 一3 一芳基一5 一羰基咪唑啉一2 一硫酮( 9 a - - , 9 f ) ，其反应机理不同于a 一卤代酮。 同时探索了与二氯乙酰氯、三氯乙酰氯和草酰氯的反应，取得了很有意义的结果。 化合物7 村f 、8 a 。8 f 和9 a , - 9 f 的结构经1 hn m r 、cn m r 、i r 和m s 得到了 证实。 关键词： 苯甲酰基硫脲，咪唑一2 一硫酮衍生物，咪唑啉一2 一硫酮衍生物，n 一卤代羰基化合 物，机理 作者：安礼涛 指导老师：邹建平教授 曾润生副教授 卜苯甲酰基一3 一芳基硫脲与。一卤代羰基化合物的反应研究a b s t r a c t a b s t r a c t o u rt e a mh a sd e v e l o p e dan e wr o u t et o s y n t h e s i z ei m i d a z o l i n e ( o ri m i d a z o l e ) 2 t h i o n ed e r i v a t i v e s b a s e du p o nt h er e s u l t so b t a i n e d ，w ep r o p o s e da p o s s i b l em e c h a n i s m i n w h i c ht h er e a c t i o n m a yi n v o l v e d t h ef o r m a t i o no fa l l i n t e r m e d i a t e a h a l o c a r b o n y l c o m p o u n d t h ea i mo ft h i st h e s i sw a st ot e s t i f yt h ep o s s i b i l i t yo ft h em e c h a n i s m ，t od e s i g na n d s y n t h e s i z et h en e wi m i d a z o l i n e ( o ri m i d a z o l e ) 2 一t h i o n ed e r i v a t i v e s i ni n i t i a le x p e r i m e n t s w es u c c e e d e di np r e p a r a t i o no ft h r e es e r i e so fc o m p o u n d sf 3 a f , 4 a fa n d 6 a , 一6 f ) b y t r e a t i n gc b - b r o m o a c e t o p h e n o n e ，1 - b r o m o a c e t o n e w i t h 1 - b e n z o y l 一3 一a r y l t h i o u r e a s ，t h e s t r u c t u r eo f p r o d u c t sw e r ec o n f i r m e db ys p e c t r a ld a t a i th a db e e np r o v e nt h a tt h er e a c t i o n s w e n tv i at h ea - h a l o c a r b o n y lc o m p o u n d s o nt h eb a s i so ft h er e s u l t so b t a i n e d ，w ec a r r i e d o u tt h er e a c t i o no f1 , 3 - d i c h l o r o a c e t o n ea n d1 - b e n z o y l - 3 一a r y l t h i o u r e a s ，a n ds u c c e e d e di n p r e p a r a t i o no f t w o s e r i e so f c o m p o u n d s ( 7 铲7 fa n d8 a 一8 0 ，t h er e s u l t sw e r ec o n s i s t e n tw i t h o u ra n t i c i p a t i o n t h e n ，t h er e a c t i o nw a sb e e ne x t e n d e dt oc h l o r o a c e t y lc h l o r i d e ，a n dan e w c l a s so fc o m p o u n d sn a m e d l - b e n z o y l 3 一a r y l - 5 - i m i d a z o l i d i n o n e - 2 一t h i o n e sr 9 a - - g f ) w e r e o b t a i n e d ，i t sm e c h a n i s mi sd i f f e r e n tf r o mt h ep r e v i o u sm e n t i o n e d t h es t r u c t u r eo f9 a , - g f w e r ec h a r a c t e r i z e db y1 h n m r ，”c n m r , i ra n dm s s p e c t r a f u r t h e r m o r e ，w ee x p l o r e d t h er e a c t i o n so fl ，1 - d i c h l o r o a c e t y lc h l o r i d e ，1 ，1 ，i - t r i e h l o r o a c e t y lc h l o r i d e ，o x a l y lc h l o r i d e a n d1 - b e n z o y l - 3 一a r y l t h i o u r e a s ，s o m ei n t e r e s t i n gr e s u l t sw e r eo b t a i n e d ，a tt h es a r n et i m e ， t h e s i g n i f i c a n c eo f t h e r e a r c hw 雒a l s od e s c r i b e di nc o n t e x t k e yw o r d s ：i - b e n z o y l 一3 - a r y l t h i o u r e a , l m i d a z o l i n e 2 - t h i o n ed e r i v a t i v e s ，l m i d a z o l e 一2 - t h i o n e d e r i v a t i v e s - h a l o e a r b o n y lc o m p o u n d s m e c h a n i s m w r i t t e nb yl i t a oa n s u p e r v i s e db yp r o f j i a n p i n gz o u a n dv i c ep r o f r u n - s h e n gz e n g i j 苏州大学学位论文独创性声明及使用授权声明 学位论文独创性声明 本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研 究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不含其他个 人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得苏州大学或其它教 育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡献的个人和 集体，均已在文中以明确方式标明。本人承担本声明的法律责任。 研究生签名：弋鸡相 e t 学位论文使用授权声明 期：2 1 竺点 苏州大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆、清华大学论文合作 部、中国社科院文献信息情报中心有权保留本人所送交学位论文的复印件 和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文 档的内容和纸质论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文外允许论 文被查阅和借阅，可以公布( 包括刊登) 论文的全部或部分内容。论文的 公布( 包括刊登) 授权苏州大学学位办办理。 研究生签名： 导师签名： 日期：壁笠查 日期：笙! ! 9 1 - 苯甲酰基一3 一芳基硫脲与a 一卤代羰基化合物的反应研究刖蓦 一、目u舌 含咪唑环的化合物广泛存在于自然界中，很多具有生理活性【“2 1 。咪唑具有质子 授一受性能、络合配位性能、共轭酸碱性能，享有“生物催化剂”、“生物配体”之美 誉。在自然界，咪唑作为许多酶的活性中心功能基，参与了很多重要的生物化学反应 对生命活动起着十分重要的作用。许多药物、酶抑制剂等也含有咪畔中心功能基【蛐】。 在材料上含咪唑环的化合物也有很多应用n 例如化合物i 可作为多巴胺b - 羟化酶抑制剂( d o p a m i n eb h y d r o x y l a s e ( d b h ) ) 的培养基 3 l 。 r 驴凸h r = h ，m e o ，h o ；x = ( c h 2 ) n ( n = 0 5 ) ，o c h 2 c h 2 ，s c h 2 c h 2 ，c h ( c h 2 n h 2 ) 化合物i i 是治疗甲状腺肿大药物甲巯基咪唑的组成部分4 1 。 s - s 书 h i v - 1 和h i v - 2 会诱使人体的m t - 4 淋巴细胞发生病理变化，化合物l i l 和l v 能 够抑制这种变化【5 1 。 o ho h i i i 4 一( 4 一甲基茚满) 一咪唑一2 一硫酮( v ) 作为肾上腺素功能受体o 2 b 和o2 c 的 卜苯甲酰基一3 一芳基硫脲与n 一卤代羰基化合物的反应研究刖舌 促效药，可用于治疗或缓解青光眼、记忆能力减弱、肌肉痉挛等与受体n2 b 和a ：c 相 关的疾病【6 1 。 测 4 ，5 一二( 2 一呋喃基) 咪唑啉一2 一硫酮( v i ) 被用作橡胶硫化的促进剂7 1 。 咪唑一2 一硫酮的合成报道较多。我们将其归纳为如下几类： 1 1 以乙二胺为原料 1 9 8 3 年，w i t o l d 用硫化钠在四氯化碳中室温反应8 小时合成了咪唑啉- - 2 - - 硫 酮，产率较低【8 l ( s c h e m e 1 ) 。 s 削n h 2 器h 凸h s c h e m e l 1 9 9 8 年，m a i l a r d 等人改用二硫化碳与n 一苯基乙二胺在加热条件下合成了1 一 苯基咪唑啉一2 一硫酮，得率较高，反应时间也大为减少叭( s c h e m e 2 ) 。 p h - n h c h 2 c h 2 n h 2 岽篇 s c h e m e2 三硫代碳酸酯与乙二胺也可以反应生成咪唑啉一2 一硫酮。h a s e g a w a 报道了这 方面的工作，该合成方法操作简单，产率也较好( s c h e m e 3 ) 。 卜苯甲酰基一3 一芳基硫脲与a 一卤代羰基化合物的反应研究刖 舌 州一呲+ n 一吖s y s8 n e u 骂8 7 h 凸h s c h e m e 3 1 9 8 0 年，r e y n a u d 报道了硫代氨基甲酸- - o - - 乙酯与乙二胺反应生成咪唑啉2 一硫酮，但产率较低川( s c h e m e 4 ) 。 州一+ m 。，n h v v 警h 心sh + s n h s n h c h 2 c h 2 n h 2 1 7 5 1 8 s c h e m e 4 1 9 9 3 年，k i m p e n o r b e r td e 等人用取代乙二胺与硫脲反应合成了咪唑啉一2 一硫 酮，得率达到了9 2 ，反应时间也较短( s c h e m e 5 ) 。 h 如+ 州且呲警 s c h e m e 5 利用硫代光气与取代乙二胺反应合成咪唑啉一2 一硫酮也有报道【1 3 】( s c h e m e 6 ) 。 1 n a h c 0 3 h c l + c i 八c j 瓦而而 s c h e m e 6 1 2以异硫氰酸酯( 盐) 为原料 1 2 1 异硫氰酸酯与亚胺反应 1 9 8 2 年- ，h i r a o 等人用甲基异硫氰酸酯三甲基硅烷与亚胺在室温下反应1 3 小时 得到了1 ，5 一二取代的昧唑啉一2 一硫酮，收率6 0 ( s c h e m e 7 ) 。 土望! 里璧墨二兰二董墨堕堡兰! 二宣垡整兰堡垒塑箜垦堕坚窒煎 童 n d 心劳 1 9 9 5 年，b a r b a r o 等人在一7 8 。c 的条件下将异硫氰酸酯缓慢滴加到n 一苯基苄 亚胺中，也可以得到1 ，5 一二取代的咪唑啉- - 2 - - 硫酮d s ( s c h e m e8 ) 。但这个方法没 有s c h e m e7 所示的方法优越。 、 s ：c 声= n c - - n 4 i + 9 埯哥爹h s = 飞2 2 p h 7 1 2 2 异硫氰酸酯与脱氧葡萄糖反应 用2 一氨基- - d - - 2 - - 脱氧葡萄糖与4 一甲基苯基异硫氰酸酯在中性条件室温下反 应，4 8 小时后可以较好产率得到咪唑啉- - 2 - - 硫酮衍生物1 q ( s c h e m e9 ) 。但如果用 该葡萄糖的盐酸盐在4 5 * ( 2 和弱碱性条件下反应，只需要半小时，产率与前面的相近1 7 1 ( s c h e m e1 0 ) ，这可能是由于弱碱对此类反应有较好的催化作用。 h酽e t o h h 2 0 s c h e m e9 s c h e m e1 0 o h 上羔里堕兰二! 茎苎堕璺量! 二堕垡篓墨些盒塑塑垦堕堡窒剪 童 1 3 以硫脲为原料 1 9 8 9 年，b r o a n 报道了用n 一甲基硫脲与二：苯基乙二酮在碱性条件下反应生成了 眯唑啉- - 2 - - 硫酮( s c h e m e1 1 ) 。 s h 2 n 儿 ：7 + n a o h h ，o 3 0 2 0m i n 6 0 s c h e m e1 1 1 9 9 4 年，他们又在酸性条件下进行了该反应，也生成了咪唑啉一2 一硫酮【1 9 _ ( s c h e m e1 2 ) 。由此说明酸和碱对该类型反应都有促进作用，但碱性条件下反应更为 迅速。 +h：n7knhz；罗甄hn八nh60h o o 一 h s c h e m e1 2 1 4 以吖啶为原料 j i n - o o k b a e g 等人用吖啶与n ，n 一二对甲苯基硫二酰亚胺反应，得到了咪唑啉 2 硫酮衍生物，产率5 3 t 2 0 1 ( s c h e m e1 3 ) 。 b r + 弋) n = s = n 1 6 0 分解 8 0 9 7 f 白色晶体 1 3 2 1 3 47 0 4 6 咖洲睡 卜苯甲酰基一3 一芳基硫脲与a 一卤代羰基化合物的反应研究结果与讨论 t a b l e5t h e m p ，y i e l do fc o m p o u n d s 8 a s f c o m p o u n d s s t a t e m p ( ) y i e l d ( ) 8 a 白色晶体 1 9 0 1 9 25 6 5 8 b 白色晶体 1 9 8 2 0 l5 5 6 8 c 白色晶体 2 0 3 2 0 58 3 8 8 d 白色晶体 2 0 7 2 1 05 7 4 8 e 白色晶体 2 0 6 0 0 77 5 0 8 f 白色晶体 1 5 7 1 5 95 8 。7 2 3 2 化合物7 a 7 f 和8 a - 8 f 的结构鉴定 化合物7 a 的1 h n m r 中在63 3 4 处有一个h ，当用重水交换时，该峰消失，可 以证明是羟基( o h ) 中的h 。红外在3 2 2 4c m 。1 处有一强吸收宽峰，对应于羟基( o h ) 的伸缩振动。从质谱上也有一个较小的分子离子峰m z3 4 6 0 5 2 9 ( m + ，8 ) ，与预期的 分子式相符。 从8 a 的i r 可以看出，在3 0 5 3 、3 0 9 4c m - 1 有两弱峰，对应于= c - - h 的伸缩振 动。h n m r 在化学位移64 3 1 处有一单峰，积分为2 ，应为氯甲基上的c h 2 。在8 6 8 5 处有一积分为l 的单峰，应为咪唑环中c 墼- - - - c 上的h 。在6 3 0 - - 8 0 4 是1 0 h 的多重峰，对应于两个苯基上的氢原子。1 3 c n m r 中51 7 5 2 对应于c = s 中的碳原 子，61 7 0 5 对应于c - - - - - o 中的碳原子。质谱中可以看到一个分子离子峰m z ( ) 3 2 8 0 4 3 7 ( 2 0 ) ，与给出结构相符，同时在质谱中可观察到c i 的同位素峰化合物8 a 的质谱裂解途径见s c h e m e 3 2 。 a 一溴代羰基化合物可以与芳基硫脲直接反应生成咪唑( 啉) 一2 一硫酮衍生物， 一般认为溴原子较易离去，对于n 一氯代羰基化合物与芳基硫脲的反应我们很感兴 趣。我们选择1 , 3 一二氯丙酮，一方面是检验n 一氯代羰基化合物与芳基硫脲反应的 情况，另一方面是准备在咪唑环的4 位引入一个氯甲基，为以后合成稠环和天然产物 奠定基础。实验结果表明，a 一氯代羰基化合物也可以较高得率合成出咪唑( 啉) 一 2 一硫酮衍生物。 卜苯甲酰基- 3 - 芳基硫腮与n 一卤代羰基化合物的反应研究 结果与讨论 p h 。 m z7 7 s 骨儿 p h - - c n r 1 i一殳潋：-；7i一ph-c+ph-c n nmz0 5 c h oc i ： 一 p h 1 h 7 、 i 2 3 2 反应机理 s c h e m e3 2 s p h - - 霄c - - n 儿n _ p hn p h h 尺c 啦 h ： m z2 9 3 根据实验3 3 4 及结构分析我们为化合物7 a 7 f 和8 a 8 f 提出了如下可能的反 应机理( s c h e m e3 3 ) ： o0s c i h 2 c 苎一c h 2 c i + p h 一岂一n h 子n h a r l a i f p e t 3 n i c c 莽o s h 爿 2 4 氯乙酰氯与芳基硫脲的反应 7 a _ 7 f s c h e m e3 3 1 8 | e t 3 n o h c i i s 阶8 一n 儿n - a ，p h 一岂一n 八n a r h 双 c h 2 c i 8 a 一8 f 零 禽渊 凡桔 o - 6 h r。k旷。o。l ! 二苎! 堕苎：! 二茎苎堕璺兰! 二堕垡墨薹丝鱼塑塑垦堕塑窒 堕墨皇塑笙 2 4 1 化合物9 a 9 f 的合成 化合物9 a 9 f 的合成见s c h e m e3 4 。 卅8 一幽啸端c i c 学hc o c附8 一 啸2 1， l 一 ij ” 1 8 i f 鼍a 州 a r ：a ，c 6 h s ；b ，p f o c l - c 6 h 3 ；c ，p c i c 6 h 4 ；d ，p b r - c 6 h 4 ；e 9 p i - c 6 h 4 ：f , p c h 3 - c 6 h 4 化合物9 a j ) f 的得率和熔点数据见t a b l e6 。 t a b l e6t h e m p ，y i e l do fc o m p o u n d s 9 a 一9 f c o m p o u n d s s t a t e m p ( ) i s o l a t e dy i e l d ( )h p l cy i e l d ( ) 9 a 金黄色晶体2 1 2 2 1 3 4 3 47 0 2 9 b 土黄色晶体 1 8 8 一v 1 9 0 3 5 1 7 9 2 9 c 淡黄色晶体1 9 8 2 0 0 4 4 48 9 9 9 d 淡棕色晶体2 1 0 2 1 2 5 3 77 7 5 9 e 白色晶体 2 2 0 2 2 2 3 6 38 2 5 9 f 土黄色晶体2 2 3 - 2 2 4 4 1 27 7 7 我们也尝试了用二氯乙酰氯、三氯乙酰氯及草酰氯与芳基硫脲的反应。二氯乙酰 氯与芳基硫脲的反应，可以得到预期的产物( s c h e m e3 5 ) 。三氯乙酰氯与芳基硫脲反 应时会发生苯甲酰基与三氯乙酰基间的交换( s c h e m e 3 6 ) ，对于它们的成环反应还在 进一步探索中。草酰氯与芳基硫脲的反应，虽然可以形成咪唑啉如5 一二酮一2 一硫 酮，但有趣的是产物失去了一个苯甲酰基( s c h e m e 3 7 ) ，其原因仍需深入研究。 s c h e m e3 5 1 9 凡批 一 1 - 苯甲酰基一3 一芳基硫脲与n 一卤代羰基化合物的反应研究结果与讨论 p h g 一| j l n h a ，；垒壁坚! 型旦型兰! ! ! ! ! 翌lc i 。c c n h l n h a ，c i c c o c i2 ) 1 。3 。“一 p h - 娶h - 莹h _ a r 莴c i c o c o c 炎a r 2 1 li 2 。4 。2 化合物9 a 9 f 的结构鉴定 以9 c 为例：9 c 的1 h n m r 中63 9 9 的单峰，对应于来自氯乙酰氯中c h 2 的两 个氢原子，7 2 7 8 0 2 ( m ，9 h ) 为两个苯环上的九个氢原子。”c n m r 中63 3 6 为 c h 2 的碳，1 2 8 ，9 ，1 2 9 6 ，1 2 9 9 ，1 3 0 5 ，1 3 3 5 ，1 3 3 8 ，1 3 5 2 ，1 3 5 6 为芳基碳，1 7 2 5 ， 1 7 2 6 为两个羰基碳，1 7 7 7 为硫羰基碳。从9 c 的d e p t 中可以知道61 7 2 5 ，1 7 2 6 ， 1 7 7 7 为季碳，83 3 6 为亚甲基( c h 2 ) 。在高分辨质谱中出现了分子离子峰m z 3 3 0 0 2 3 3 ( m + ) 。因而可以确证它就是我们给出的结构( s c h e m e 3 4 ) 。 化合物9 c 的质谱裂解途径分析如下( s c h e m e 3 8 ) ： o j i p h - - c 2 4 3 反应机理 m z2 0 5 7肭 船e 5 n懈l时眦 肭 p 鼬 s“扩 1 一苯甲酰基一3 一芳基硫臊与。一卤代羰基化台物的反应研究结果与讨论 根据实验3 3 s 及产物的结构分析，我们为化合物9 a , - , , 9 f 提出了如下可能的反应 机理( s c h e m e3 9 ) ： 0s | | p h c - n - c n a r 山 1 a 1 f + c l c - c h 2 c i o 0 s ii i i ：f l p h 一 c - n - c - 心- a r i c | i - c h 2 c l 0 s t h e m e3 9 2 臂# 。 一c n c n a r 一r 镩。n e 毫一c h 2 ，“ o l ；i i e t 3 n h c ， t o a - i o f a 一 2 w 、工 s i c 一 一 吖c o chp 卜苯甲酰基一3 一芳基硫脲与t l 一卤代羰基化台物的反应研究实验部分 三、实验部分 3 1 仪器 红外光谱仪( i r ) ：m a t t s o n c o a l p h a c e n t a u r i f t - i r 仪( k b r 压片) 核磁共振仪( n m r ) ：i n o v a - 4 0 0m h z 核磁共振仪( t m s 为内标) 质谱仪( m s ) ：m i c r o m a s so a t o f 高分辨质谱仪 熔点测定仪( m p ) ：显微熔点测定仪( 四川大学科仪厂) ，熔点2 2 0 。c ；d i g i t a l m e l t i n g p o i n t a p p a r a t u s ( e l e c t r o t h e r m a l ) ，熔点2 3 0 。c ， 温度计未校正 3 2 药品 苯甲酰氯( c p ) 9 5 乙醇( c p ) 对溴苯胺( 自备) 对氟邻氯苯胺( 自备) 丙酮( a r ) 乙酸乙酯( a r ) 1 3 一二氯丙酮( c p ) 氯酸钾( a r ) 3 3 实验 硫氰酸钾( c p ) 苯胺( c p ) 对碘苯胺( c p ) 三乙胺( a r ) 二氯甲烷( a r ) 盐酸( c p ) 氯乙酸( a r ) 醋酸( a r ) 无水硫酸镁( c p ) 对氯苯胺( c p ) 对甲苯胺( c p ) 苯乙酮( c p ) 溴( c p ) 石油醚( 6 0 9 0 ，c p ) 二氯亚砜( c p ) 3 3 11 - 苯甲酰基- 3 一芳基硫脲( 1 a l f ) 的合成 阶器# 唑阶