（有机化学专业论文）酸催化下二氢化茚化合物的合成方法研究.pdf

s t u d yo nt h es y n t h e s i sm e t h o d s o fd i h y d r o i n d e n ec a t a l y t i c e db yt h e a c i d b y c a iw e nw e n b e ( b a oj iu n i v e r s i t yo fa r t sa n ds c i e n c e s ) 2 0 0 9 at h e s i ss u b m i t t e di np a r t i a ls a t i s f a c t i o no ft h e r e q u i r e m e n t sf o rt h ed e g r e eo f m a s t e ro fs c i e n c e l n o r g a n i cc h e m i s t r y i nt h e g r a d u a t es c h o o l o f h u n a nu n i v e r s i t y s u p e r v i s o r p r o f e s s o rx i a n gj i a n n a n m a y ，2 0 1 1 湖南大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行 研究所取得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本 论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写的成果作品。对本 文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。 本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担。 作者签名：慈、乏、 日期：2 口年 朔2 e l 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定， 同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子 版，允许论文被查阅和借阅。本人授权湖南大学可以将本学位论文 的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印 或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 本学位论文属于 1 、保密口，在年解密后适用本授权书。 2 、不保密团。 ( 请在以上相应方框内打“”) 作者签名：睿：哽更 导师签名：讥“勺 ， i 蝓常 日期：j a j f f 年月2 日 日期：矽，年多月二日 t 程硕七学位论文 摘要 二氢化茚是许多具有生物活性化合物的基本骨架，很多含有有这种结构的天 然产物和合成化合物都具有抗菌，抗肿瘤的生物活性。这一种类的化合物生物合 成一般由含氧的苯乙烯或者1 ，2 二苯乙烯的生物聚合生成。传统的工业合成方法 主要是烷基苯或乙酰基苯或者通过强酸的作用下完成，需要解决大量酸的处理问 题，实验室合成方法大多数是在以钯为主的过渡金属的催化条件下，通过苯环和 侧链的偶联或者重排作用生成，然而，由于过渡金属价格昂贵，污染较大，所以 在工业生产方面的应用受到了限制，因此，我们在改进酸催化苯乙烯衍生物自偶 联的基础上，探索了分别在质子酸和路易斯酸催化条件下生成二氢化茚的路线。 为此，我们主要做了以下工作： ( 1 ) 本文发现了一种亚磷酸酯在酸性环境下催化苯乙烯类衍生物自偶联的反 应体系，并以细辛脑为模板底物通过对反应温度，溶剂，和反应时间对产率的影 响，这种催化体系和传统的过渡金属催化方法相比，具有催化效率高，产率可高 达9 5 以上，无溶剂，操作简便，反应条件温和并且避免了重金属对环境造成的污 染。我们在优化反应条件的基础上，对反应底物进一步扩展，获得了另外6 个苯乙 烯衍生物，并且通过对不同底物对反应条件的不同要求和产率的比较，分析了底物 的空间结构和电子效应对反应效率的影响。 ( 2 ) 在探讨亚磷酸酯酸性环境中催化苯乙烯偶联催化机理的过程中，分离出了 自偶联反应的副产物二氢化茚，进一步验证了碳正离子催化机理，并发现了质子 酸催化催化苯乙烯生成自偶联产物和二氢化茚产物，并以细辛脑为模板底物，通 过对溶剂的选择和温度的的控制，使最高产率达到7 0 ，得到了以浓硫酸为主的质 子酸催化条件下生二氢化茚。同时确定了反应体系酸度和温度是影响二氢化茚产 率的主要因素。 ( 3 ) 为了扩大催化剂的范围，同时考虑到碳正离子进攻苯环生成二氢化茚路 脱去质子时，路易斯酸会协助质子的离去使苯环重新恢复芳香性，我们以细辛脑 为模板底物，试用了常见路易斯酸催化条件下生成二氢化茚的催化体系，并通过 对反应条件的控制使二氢化茚的产率提高到6 5 。路易斯酸催化体系的确定避免了 质子酸催化过程中由于强酸对原料的碳化和氧化作用对产率的影响。 ( 4 ) 本文将所合成的苯乙烯偶联产物进行了生物抗癌活性研究。采用m t t 法 对7 个类木质素产物进行了体外细胞活性测试，供试瘤株为h e l a 、m c f 7 、b e l 7 4 0 2 、 a 5 4 9 ，并单独对人体正常肝细胞l 0 2 进行了细胞毒活性的测试，测试结果显示7 个 化合物对癌细胞均有一定的抑制生长活性作用，且以b e l 7 4 0 2 效果最为显著，但同 酸催化条件下二氢化茚的合成方法的研究 时也发现5 个木脂素类化合物对l 0 2 也具有一定的毒作用。 总之，我们确定y p h p ( o ) h o r 在酸性条件下催化苯乙烯类衍生物自偶联的碳 正离子催化体系并使自偶联的产率提高到9 5 ，并根据催化机理确定了分别在质子 酸催化和路易酸催化下生成二氢化茚的催化体系，并分别使产率提高到7 0 和 6 5 。最后我们对合成的7 个类进行了抗肿瘤活性测试，获得了良好的效果。 关键词：二氢化茚；自偶联；质子酸；路易斯酸；抗肿瘤活性 i i i r t 程硕十学位论文 i i a b s t r a c t n u m e r o u sn a t u r a lp r o d u c t sa n ds y n t h e t i cc o m p o u n d sw h i c hh a v ei m p o r t a n t b i o l o g i c a lp r o p e r t i e ss u c ha sa n t i b a c t e r i a la c t i v i t yp o s s e s st h ed i h y d r o i n d e n es k e l e t o n t ot h i s g r o u pb e l o n gt h o s ep r o d u c e db yb i o p o l y m e r i z a t i o no fo x y s t y r e n e sa n d o x y s t i l b e n e s t r a d i t i o n a l l yi n d u s t r ym e t h o d sm a i n l yf i n i s h e dw i t ht h eh e l po f h a r d b a s eo ra c i dw h i c hn e e dt od e a lw i t ht h eal o to fh a r da c i da n db a s e ，i nt h el a b o r a t o r y ， t h e yg e n e r a t e df r o mt h ec r o s sc u p p l i n go ri n t r a m o l e c u l a rr e a r r a n g e m e n to fa r y lr i n g w i t ht h e i rs i d e - c h a i n s w h e r e a s ，t h o s e st r a n s i t i o nm e t a l sa r es u b j e c tt ol i m i t a t i o n si n t h ei n d u s t r i a l - p r o d u c t i o nb e c a u s eo ft h et h e i rh i g hp r i c ea n ds i g n i f i c a n tt o x i c i t y ，s ow e e x p l o r et w os t y r e n e sc a t a l y z e db yt h ep r o t o n i ca c i do rl e w i sa c i d w ex p l o r e sap h p ( o ) h o r - c a t a l y z e dd i m e r i s a t i o no fs t y r e n e si nt h e a c i d i c e n v i r o n m e n t ，t h i ss o l v e n t - f r e e ，e f f e c t i v es y s t e mr e q u i r em i l dr e a c t i o nc o n d i t i o n sa n d a v o i dt h ep o l l u t i o ni ne n v i r o n m e n tc o m ef r o mt h et r a n s i t i o nm e t a l s o t h e rf i v ed i m e r s o fs t y r e n ed e r i v a t i v e sw e r eo b t a i n e di nt h ep r o c e s so ft h ef u r t h e re x p a n s i o no f s u b s t r a t eb a s e do no p t i m i z i n gr e a c t i o nc o n d i t i o n s a tl a s t ，w ee l u c i d a t et h ei n f l u e n c e o fa r c h i t e c t u r ea n de l e c t r o ne f f e c t so fs u b s t r a t e so nt h ey i e l do fd i h y d r o i n d e n e a c c o r d i n gt ot h ed i f f e r e n ts u b s t r a t en e e d sd i f f e r e n tr e a c t i o nc o n d i t i o n i nt h ep r o c e s so f i n v e s t i g a t i o no f m e c h a n i s mt h a td i m e r i s a t i o no fs t y r e n e su s i n ga p h p ( o ) h o r h + d i h y d r o i n d e n ew e r ei s o l a t e df r o mt h ed i m e r i s a t i o no fs t y r e n e sa s t h e b y - p r o d u c t ，a n d t h ec a r b o c a t i o nm e c h a n i s mw e r ef u r t h e rv e r i f i c a t e d m e a n w h i l e ，w ef o u n dt h a tt h ed i h y d r o i n d e n ea n dt h ed i m e ro fs t y r e n ew i l lo b t a i n e d a tt h es a m et i m ef r o mt h es t y r e n ec a t a l y z e db yp r o t o na c i d w i t ht h ea s a r o n ea sa t e m p l a t es u b s t r a t e ，w ei m p r o v e t h e y i e l d o fd i h y d r o i n d e n et 0 7 0 v i at h e t e m p e r a t u r e - c o n t r o la n ds o l v e n ta n dg e tt h ec o n c l u s i o nt h a tt h ep ha n dt e m p e r a t u r eo f t h er e a c t i o ns y s t e ma r et w ok e yf a c t o r sa f f e c t i n gt h ey i e l do fd i h y d r o i n d e n e i no r d e rt oe x p a n dt h es c o p eo ft h ec a t a l y s ta sw e l la st a k i n gi n t oa c c o u n tt h e l e w i sa c i dw i l lh e l pt h ep r o t o nt od e p a r tf r o mb e n z e n er i n gt om a k ei tr e s t o r e a r o m a t i c i t y w h e nt h ec a r b o n i ca t t a c ko nt h er i n gt of o r md i h y d r o i n d e n e a tf i r s t ，w e v e r i f yp r i m a r i l yt h r e el e w i sa c i dw i l lc a t a l y s i st h ef o r m a t i o no ft h ed i h y d r o i n d e n e w i t ht a k i n gt h ea s a r o n ea sat e m p l a t es u b s t r a t e ，a n dt h e n ，m a k et h ey i e l do f d i h y d r o i n d e n ei n c r e a s e d t o6 5 b yc h a n g i n gt h ec o n d i t i o n s o ft h e e x p e r i m e n t c o m p a r ew i t ht h ep r o t o na c i d ，l e w i sa c i dc a t a l y z i t i o na v o i de f f e c to fo x i d a t i o na n d i v 一 c a r b o n i z a t i o nc o m ef r o mt h eh a r da c i d i nt h ef o u r t hc h a p t e ro ft h i sp a p e r ，t h ec y t o t o x i ca c t i v i t i e so f f i v eo ft h e mw e r e d e t e m m e di nv i t r o b y a n 3 ( 4 ，5 - d i m e t h y l t h i a z o l 一2 y 1 ) 2 ，5 d i p h e n y l t e t r a z o l i u m b m i d e ( m t t ) a s s a yu s i n gh e l a ，m c f 一7 ，b e l 7 4 0 2a n da 5 4 9 r e s u i t si n d i c a t e dt h a t a l lo ft h ec o m p o u n d se x h i b i t e d c y t o t o x i ca c t i v i t i e sa g a i n s tc a n c e rc e l l s ，e s p e c i a l l y a g a i n s tb e l - 7 4 2 0 b u ta tt h es a m et i m e ，t h e c o m p o u n d sa l s oe x h i b i t e dc y t o t o x i c a c t i v i t i e sa g a i n s th u m a n n o r m a ll i v e rc e l ll i n e ( l 0 2 ) i n c o n c l u s i o n ，w eh a v e s u c c e s s f u l l ya c h i e v e tt h ec a t a l y t i cd i m e r i s a t i o no f s y r e n e st h r o u g hac a r b o c a t i o np r o c e s sb yu s i n ga p h p ( o ) h o r h + a n d t h i sm e t h o d p r o v l d e sa s l m p l er o u t et oa n dt h e n ，w ee x p l o r et w on e w c a t a l y z e d s y s t e ma c c o r d i n g t ot h ec 龇a l y t i cm e c h a n i s m ，o n ei sp r o t o n i ca c i d ，a n o t h e r i sl e w i sa c i da n di m p r o v et h e y i e l do fd i h y d r o i n d e n et 0 7 0 a n d6 5 a tt h ee n do ft h ew o r k ，f i v ed i m e r so f s t y r e n e s w e r et e s tb ym t t a s s a yo ng r o w t ho ff o u rd i f f e r e n tt u m o rc e l ll i n e s ( m c f 7 ，b e l 一7 4 0 2 a 5 4 9a n d h e l a ) a n d t h er e s u l t sr e v e a l e dt h a t t h e s e c o m p o u n d ss h o w e ds t r o n g p o t e n t i a la n t i t u m o ra c t i v i t i e s k e y w o r d s ：d h y d r o i n d e n e ；d i m e r ；p o t o n i ca c i d ；l e w i sa c i d ；a n t i t u m o r a c t i v i t y v t 程硕士学位论文 目录 学位论文原创性声明与学位论文版权使用授权书i 摘要i i a b s t r a c t i v 第l 章绪论1 1 1 二氢化茚的概况及其研究进展1 1 1 1 二氢化茚的概况1 1 1 2 二氢化茚的合成方法3 1 2 烯烃偶联的研究概况9 1 3 含p h 键的有机膦研究概况1 3 1 4 本文的研究内容和试验路线设计1 6 第2 章酸性条件下苯乙烯衍生物的自偶联1 9 2 1 研究背景19 2 2 反应体系的确定2 0 2 2 1 反应条件的选择2 0 2 2 2 反应的适用范围研究2 1 2 3 机理探讨。2 3 2 4 质子酸催化2 5 2 5 实验部分2 7 2 5 1 料制备方法的选择2 7 2 5 2 仪器与试剂2 8 2 5 3 原料的制备2 8 2 5 4 苯乙烯类衍生物偶联产物的制备3 2 2 6 本章小结3 5 第3 章路易斯酸催化二氢化茚的合成3 6 3 1 研究背景3 6 3 2 简单的l e w i s 酸催化剂的应用和研究进展3 6 3 2 1 三氯化铝( a 1 c 1 3 ) 催化3 6 3 2 2 三氟化硼( b f 3 ) 催化3 9 3 2 3 氯化铁( f e c l 3 ) 催化4 2 3 3 实验部分4 4 3 4 结果讨论4 5 v l 酸催化条件下二氯化茚的合成方泫的研究 4 1 引言4 6 4 2 抗肿瘤活性的测试一4 6 4 2 1 材料与仪器4 6 4 3 研究方法4 7 4 3 1 试剂配制4 7 4 3 2 细胞培养4 8 4 3 3m t t 法检测抑制率4 8 4 4 结果与讨论4 9 4 5 小结51 结论与展望一5 2 附录a 攻读学位期间所发表的学术论文6 0 附录b 本文合成新化合物结构一览表6 1 致 射6 2 v i i 工程硕 = 学位论文 第1 章绪论 1 1 二氢化茚的概况及其研究进展 1 1 1 二氢化茚的概况 二氢化茚环结构存在于大量的的具有生物活性的天然化合物中，这类化合物 一般具有重要的的生物活性，例如二苯乙烯二聚体白藜芦醇3 ，4 ，5 三羟基祗可以通 过与d n a 作用抵抗真菌和体外肿瘤细胞，特别是对葡萄球菌和埃希菌属的大肠杆 菌有比较明显的抗菌效果【卜2 1 。比较复杂的的化合物例如菲特霉素a ( f r e d e r i c a n a ) ( 2 ) 【3 】一种由灰色链霉菌产生的的具有抗菌和抗肿瘤活性的抗生素，最初是从 马兰克州弗雷德里克郡的泥土里分离提取到的，从发酵的肉汤中提取的灰色链霉 菌经过反复的体外细胞测试，对k b 和p 3 8 8 肿瘤细胞系列有很强大抑制作用。 o h p a l l i d o i o h r 1 r 2 3 o c h 3 o 2 另外，很多具有明显生物活性的合成化合物中也存在着这种二氢化茚骨架， 例如2 ，3 ，4 ，4 a ，5 ，9 b - h e x a h y d r o - 1 h - i n d e n o l 【1 , 2 - b p y r i d i n e s ( 3 ) 可以通过将肾上腺素 和和抑制多巴胺的吸收，具有潜在的抗忧郁的活性【4 】。茚的一个重要衍生物茚酚， 是一种在大量生物活性化合物中存在的重要活性单元，一些茚酚衍生物具有显著 的镇痛和肌肉放松的效果，还有一些可以作为合成具有杀虫性质的茚基菊酸盐的 重要中间体【5j 。 化合物( 4 ) 是一种艾滋病毒蛋白酶抑制剂，在抵抗艾滋病毒方面已被证实有 非常好的效果。化合物( 5 ) 是化合物( 4 ) 的一个重要组成部分，根据结构与药 效关系显示出这一部分是作为苯基甘氨酸的替代品，可以由此化合物( 3 ) 制的。1 9 9 5 酸僻化下二氮化茚的合成方法研究 年，c h r i s 等人由( 6 ) 经发烟硫酸在乙腈中酸化，反应温度由4 0o c 升至室温，然 后在水中经回流质子化反应转化成( 5 ) 。该反应提供一条由环氧化合物合成氨基 醇的的重要方法，对化合物( 4 ) 的合成以及对人类抵抗艾滋病都做出了重要的贡 献1 6 1 。 旷0 b u h t n - k , n o 6 微粒体甘油三酸酯蛋白酶大量存在于肠腔壁上乳糜微滴的甘油三酸酯积聚体 中，少量存在于肝部的脂蛋白中，在脂蛋白积聚过程中微粒体甘油三酸酯蛋白酶 加速了中性油脂向包含a p o b 的脂蛋白转化。2 0 0 1 年，g a r y 等人合成了一系列二 苯基胺取代的二氨基茚类化合物，并对其生物活性进行了检测，发现下图中化合 物( 4 ) 具有显著的抑制以微粒体甘油三酸酯蛋白酶为介质的合成体和供体脂之间 甘油三酸酯的转化率，i c 5 0 值为7 0 n m 。是一种很好的微粒体甘油三酸酯蛋白酶 抑制剂【7 1 。 c h 3 二氢化茚的金属茂合物还可以作为烯烃聚合反应的催化剂引，而r - - 氢化茚的 羟基衍生物是合成茚的衍生物的重要中间体，在大量的合成茚的路线中，通过使 用通过强碱消去茚醇的一份子水或氢生成茚，例如1 9 7 4 年，w a y n e 等人通过苯基 取代的烯丙醇通过环化反应生成茚，最后一步是通过强碱n a o h 消氢作用完成的。 9 融p h 9 9 h 2 s 0 4 n a o h h 2 0 h 3 p h p h 1 9 9 0 年j o h n 等人在研究取代茚酮经扩环反应生成取代的萘醛过程中，先将茚 酮在乙醇中经过硼氢化钠还原生成茚醇，然后将茚醇在乙醚中与五氧化二膦作用 得到茚9 1 。 脏7 丁程硕十学位论文 c i c l c n a p 2 0 5 e t h e r c h 石油化工方面研究发现在煤中和富含硅藻的海洋淤泥样品中也检测出多烷基 二氢化茚类化合物，并且通过和茚的含量的比较分析得出结论：低等生物和高等 生物都可以是其生源【10 1 。 1 1 2 二氢化茚的合成方法 由于具有二氢化茚结构的化合物在生物活性，合成，矿产，化工等方面具有 重要的生物，所以有大量的方法研究来合成这种化合物，而且合成方法主要以茚 结构中的五元环主要合成目标。 在工业生产制备粉檀麝香的母体化合物1 ，1 ，2 ，3 ，3 ，5 六甲基2 ，3 二氢化茚过程 中使用的硫酸催化异丙苯的衍生物和叔戊醇或者异丙烯基衍生物和烯烃衍生物的 反应【】。 摹+ 只一 n l 由 卢 l 这种方法其硫酸用量非常大，催化剂不能重复使用，需要解决大量硫酸的后 处理问题，而且异丙烯基衍生物不易的。为了克服上述两个缺点，在此基础上使 用经典反应f r i e d e d c r a f t s 的催化剂a 1 c 1 3 ，代替h 2 s 0 4 ，其催化活性配体可以重复 使用。 酸催化下二氢化茚的合成方法研究 + 芦三 ( 2 ) 另一种常用的方法将酚的衍生物，经过酯化反应和f r i e s 重排，然后关 环生成二氢化茚的衍生物【l 引。以对氯苯酚为最初原料，以三乙胺作为缚酸剂，与 丙烯酰氯反应生成对氯苯酚丙烯酸酯，无需进一步处理，直接用于下一步反应。 由对氯苯酚丙烯酸酯与a i c l 3 共热1 5 5 0 c 反应生成4 氯7 羟基二氢化茚1 酮，反 应首先发生f r i e s 重排，然后关环得到4 氯7 羟基二氢化茚1 酮，4 氯1 ，7 羟基 二氢化茚的合成利用金属化合物( n a b h 4 c h 3 0 h 或l i a l h 4 t h f ) 还原4 氯7 羟 基二氢化茚1 酮中的羰基成为羟基而实现。 n a b h 4 c h 3 0 h o rl i b h 4 t h f a i c l 3 1 5 5 0 c o 丫飞 o c oo h 尽管这些传统的合成方法合成简单的二氢化茚是非常实用的，而且已在工业 生产中使用，但是其在合成多取代的二氢化茚就存在着一定的不足。例如需要在 强酸强碱介质中完成，比较长的反应步骤不可避免的造成了功能的低效性等，这 些缺点和不足都在激励着化学工作者去开发一条通用的茚的合成路线。 几年来随着过渡金属的有机化学的发展，二氢化茚体系的合成方法有了进一 步的发展。金属催化主要以过渡金属催化催化为主，金属钯的催化性能有机金属 催化主要以金属钯的复合物作为催化剂，钯的复合物的亲电子特性使得它具有催 化反应价值，一类是以h e c k 偶联反应为基础，反应物中含有卤代芳烃结构。 h e c k 反应是指卤代芳烃或烯烃与乙烯基化合物在过渡进催化下形成碳碳键的 偶联反应，这个反应在2 0 世纪由h e c k 和m i z o r o k i 分别独立发现。典型反应有： 零价 h e c k 反应的机理如下： a 一地o i 一删 一 一h争h 一洲 i i 一也 萨丽 叱一艮 c a杰y洲 工程硕上学位论文 整个h e c k 反应可分为四个阶段。首先是零价钯的催化前体被活化，生成能直 接催化反应的配位数少的零价钯。在h e c k 反应起催化作用的二配位的零价钯活 性中间体，但是由于此中间体很活泼，因此实验室常用以保存的的，较为稳定的 零价钯配合物p d ( p p h 3 ) 4 或二价醋酸钯和三苯基膦的混合物。催化剂前体为1 8 电 子结构的四配位钯配合物，在反应中经过转换即可生成具有催化活性的的二配位 零价钯。 而当使用二价醋酸钯和和三苯基膦的混合物时，一般认为二价钯与三苯基膦 是在体系中水和醋酸根等的协同作用下生成零价钯和三苯基膦。 紧接着的阶段是卤代烃对新生成的零价钯进行氧化加成，这是一个协同过程， 也是整个反应的决速步骤。碘代芳烃反应最快，产率也较高，而且反应条件温和， 时间短。碘代，溴代以及氯代芳烃或烯烃的活性随着碳卤键的键能增加而递减。 反应的第三阶段为烯烃的迁移插入，它决定了整个反应的区域选择性和立体 选择性。一般来说，烯烃上取代基空间阻碍越大，迁移插入的速率越慢。 整个循环的最后一步就是钯烃消除反应，生成取代烯烃和钯氢络合物。后者 在碱如三乙胺或碳酸钾作用下重新生成二配位的零价钯，再次参与催化循环。在 此步骤中最重要的反应式立体化学。 h e c k 反应是合成带各种取代基的不饱和化合物最为有效的方法，由于它具有 使用底物广，对许多官能团如醛基。酯基，硝基均有良好的兼容性，因此被广泛 应用于制药，染料以及有机发光材料等领域中。但是h e c k 反应的缺点是反应条件 比较苛刻，需要比较严格的无氧操作。因此在改善h e c k 反应的条件方面和底物的 适用性方面做了很多努力。例如通过反应活性相对差一点的底物例如烯丙基醋酸 盐，砜类，胺类和含有硝基的化合物，都可以提高亲核反应的空间位阻。下面以 丙烯基醋酸盐为例【1 3 j 。 酸催化下二氧化茚的合成方泫研究 e r 。，e c n 讹 c a t p d ( 0 ) r 3 s n a ir 2 芳香类或者乙烯基溴作为一类比较容易参加金属催化交叉偶联的底物在这个 还原环化反应中有较强的反应活性。 嘁一 l 此还原成环反应中由于加入了锡类化合物，在反应过程中形成了有机锡，比 如5 和6 ，烯丙基锡和芳香溴与芳香锡与乙烯基醋酸盐的交叉偶联过程中形成了类 中间物。 关于钯催化的另一种方法1 9 8 8 年k e n s os o a i 报道的关于在钯的催化下，烯醇 的分子内芳香化【14 1 。 e t 2 n ( h o r e f 3 5 6 e h n ( o ) c m e 一一掣 t 程硕七学位论文 p d l 4 ；三垄= p d l 2 2 l i 一 一x 金属催化中除过钯以外，还有铁，锂，锌，钛等金属催化形成二氢化茚类化 合物，这类金属的催化大都是以形成自由基、碳正离子中间体的参与反应过程。 例如z n c l 2 通过形成 3 + 2 】的方式催化富电子苯乙烯类化合物和p - 甲基苯醌的反应 【1 5 】 o 专a920 巳少 r 3 这种3 + 2 形式的成环发反应被证明是一种逐步反应，主要依赖于苯乙烯存在 下具甲基醌的选择性活性。由于路易斯酸的的容易和甲基醌的羰基氧配位的特点， 在反应过程中苯乙烯进攻路易斯酸醌羰基形成苄基正离子。苄基正离子会以两种 不同的方式被新形成的芳香环捕获，亲电子芳香取代基会比苯酚更容易获得产物。 在这里锌离子使得苄基正离子的亲电性更强。 与路易斯酸z n c l 2 催化苯酚机理相似的还有2 苯酚苯乙烯在高氯酸锂的催化 下，阳极的氧化生成可以进行分子内捕获活性中间体，被溶剂捕获后，生成4 一苯 基4 乙烯环己烷2 ，5 二烯酮i i 引。 酸催化下二氢化茚的合成方法研究 o r o e - 2 eh + 本反应的重点利用在制备含氧芳香化合物时为了保护醌的衍生物或者苯酚， 将亲核的氧通过阳极加成的方法生成芳香类衍生物过程重生成醌正离子，然后生 成的醌正离子进攻碳氧双键进行分子内亲核加成，生成二氢化茚。 e 1 l i c 0 4。钟叱 苯基或烷基取代的乙炔可以和卤代烷基在f r i e d e l c r a f t s 反应条件下生成1 ：1 的加成或者环化产物【1 7 】，由卤代烷和路易斯酸生成的碳正离子发生加成到底物的 三键上，生成乙烯阳离子，随后的的步骤是反应中最快的一步，可能被反应介质 中的其它亲核试剂捕捉，比如卤离子，生成l ：l 的加成产物，也有可能被自身的的 亲和试剂进攻，比如苯环的某个合适的位置，发生环内f r i e d e l c r a f t s 反应生成环 状化合物，茚类衍生物，由此可以推断，相似的反应条件下类似的烯烃也可以发 生这样的反应，二氢化茚类化合物就是其中的一种主要的产物。 ，r 1 p h o 兰c r l + p h ( r 2 ) c h c i + p h ( c i ) g = 夭c h ( r 2 ) p h + + p h ( r 2 ) h p h r 1 实验证明，苯基或烷基取代的乙烯类化合物和卤代烷基在f r i e d e l c r a f t s 反应 条件下没有生成线状的加成产物，而且生成的二氢化茚类化合物的量很少。 p h c i - i ：= c h r l + p h ( r 2 ) c h c l 一 hr 2 +h c i 丁程硕士学位论文 1 2 烯烃偶联的研究概况 过渡金属催化烯烃自偶联和低聚反应是工业生产q 烯烃的的一个非常重要的 途径【1 8 - 2 们。z i e g l e r 形式t i 和n i 催化剂一直成功的被用作工业用途的乙烯自偶联 ( i f pa 1 p h a b u t o l p r o c e s s ) a n dr o l e f i n s ( d i m e r s o lp r o c e s s ) ，大量的研究结果总结出两 种不同的烯烃自偶机理：一种是线状烯烃才插入z i e g l e r 催化剂的 c o s s e a r l m a n m e c h a n i s m ，另一类是通过形成和t i 和t a 催化剂形成金属环的的氧 化偶联机理【2 0 1 。c o s s e a r l m a n m e c h a n i s m 机理不适合催化苯乙烯类衍生物的自偶 联，因为这种机理要求特定选择性的插入到第二个苯乙烯衍生物分子当中形成空 间位阻的二级烯烃，并且接下来的h 消除会引起自偶联产物的e z 的混合物， 最近几年，大量的研究关注使用亲电的l a t e 过渡金属催化剂达到烯烃的低聚和选 择性催化【2 卜2 2 1 ，2 0 1 0 年，p e r i a n a 等人提出了一种新颖的乙烯自偶联机理，通过实 验结结果和计算分析，这种方法是通过i r v i n y l 催化剂活化v i n y lc h 键实现烯烃 或者苯乙烯的自偶联反应【z 川。 e l o b f 4 h 个叭p c y 3 一弋c 6 h 6 锄 io r 宁u h p h 人( e 办) - 3p h 、 l = p y 3 ，s t y r e n e ( e ) - 3 鳓h 。 i ， l r o h c o 这个反应使用了一类容易确认的阳离子钌氢化合物催化剂【( n6 - c 6 h 6 ) 一 ( p c y 3 ) ( c o ) r u h b f 4 ，经过了一个苯乙烯自偶联的亲电加成机理。首先，最初的芳 香化合物的交换反应和氢原子的协同迁移过程形成苄基碳阳离子和钌的的芳香复 合物( 5 ) ，作者在实验过程设计的h d 交换反应的结果和苯乙烯复合物( 4 ) 说明 了最初的h 迁移过程和消除过程是非常容易并且是一个可逆过程。第二分子苯乙 烯的亲电加成反应会形成链状伸展碳阳离子( 6 ) ，反式重氢同位素和碳同位素效 应说明c c 键的形成是自偶联反应过程中的决速步，因此，随后的脱质子和芳烃 交换步骤生成了自偶联产物( 3 ) 并再生了r u h 化合物。 烯烃偶联是一种1 0 0 原子反应，这种反应往往能够获得有用的中间体，传统 一 3 时，反应不会发生，另一方 面讲，当我们使用8 0 的磷酸作为催化剂时，由于p h 值分别接近5 和6 ，所以反 应也不会发生。e n t r y5 和e n t r y6 的数据也可以看出酸度对自偶联产物和二氢化茚 t 程硕士学位论文 的差率比也会有明显的影响。 其次，温度对反应也起决定性的影响，对比e n t r y3 和e n t r y4 的数据，在其 它反应条件相同的情况下，温度越高反应物的转化率越高，同时，反应温度对自 偶联产率和二氢化茚的产率比也有很大的影响，参考e n t r y1 2 和e n t r y1 3 这种现 象也很明显。 最后，溶剂也是影响反应的一个影响反应的重要因素，e n t r y1 和e n t r y7 的比 较非常明显，在其它条件相同的情况下，四氢呋喃是反应的不良溶剂，而乙醚作 溶剂时不仅反应物的转化率比其他组高一些，而且二氢化茚的产率占比较大的比 重。 同时，反应过程中存在着不可避免的问题，在浓硫酸作催化剂时，浓硫酸浓 度过小，不能满足反应对酸度得要求，浓度过大，由于浓硫酸本身所具有的脱水 和氧化作用会使一小部分原料碳化，同时会使副产物增多，尤其是反应温度比较 高的时候，硝酸也存在这种情况，而使用没有氧化性的氟化氢和8 5 的磷酸作催 化剂时，由于酸度不能达到反应要求，也不能作为催化剂，因此调整反应条件， 尽量减少原料不正常损失，也是后面将要着力解决的的问题。 2 5 实验部分 2 5 1 料制备方法的选择 本实验室以a 细辛脑的合成为例，探索苯丙烯衍生物的制备，由于细辛脑具 有很强的药理活性，具有止咳，祛痰，平喘，镇静，解痉以及抗惊厥作用。对肺 炎双球菌，金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的生长也有不同的抑制作用。细辛脑注射 液已广泛应用于临床，且有较好的临床疗效，目前国内有四家细辛脑生产厂家市 场需求量较大，但是中草药资源有限，因此，为了摆脱中草药资源的限制，满足 医药需求，近几十年，国内外科研工作者对细辛脑的合成研究做了大量的工作， 因此本实验室以细辛脑的合成研究作为苯乙烯类衍生物合成方法的探索，有大量 的文献作为参考。 在国内外报道的合成工作中，主要有以下几种的合成方法： 1 选用昂贵的t h r e o 和e r y t h r o 2 甲基3 羟基3 苯丙酸及t h r e o 2 苯基3 羟基丁 酸为原料立体选择性的合成q 细辛脑1 5 。7 】 2 刘博纯发明的以2 ，4 ，5 三甲氧基苯甲醛、丙酐酸、丙酸钠为原料，经乙烯化 反应制得a 细辛脑【5 引。包括以下几个生产阶段：首先是乙酰化反应阶段，然后是 甲基化反应阶段、醛基化反应阶段、乙烯化反应阶段和重结晶阶段。该工艺制得q 一 细辛脑虽纯度较高，但反应收率较低。 3 将有毒性的d 细辛脑先通过催化加氢，然后用d d q 脱氢或者经碱催化重排 酸催化下二氢化茚的合成方法研究 反应转变为q 细辛脑【5 9 - 6 0 】。 而以2 ，4 ，5 三甲氧基苯甲醛为中间体的合成方法因价廉易得而更受青睐，此方 法又分为g r i g n a r d 反应法和w i t t i n g 反应法，其中w i t t i n g 反应法总是生成占相 当比例的有毒性的b 细辛脑【6 卜6 2 】，这一对顺反异构体要用含2 0 的硝酸银的硅胶 柱层析才能分离【6 卜6 2 1 ，而且p 细辛脑要经过一系列反应才能转变为