（有机化学专业论文）新型噻吩嘧啶酮衍生物的合成与生物活性研究.pdf

硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 华中师范大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，独立进行研究工作 所取得的研究成果。除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或 集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在 文中以明确方式标明。本声明的法律结果由本人承担。 作者签名： 前芬日期：砷年，月日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权 保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借 阅。本人授权华中师范大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进 行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。同时授权 中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到中国学位论文全文数据库，并通 过网络向社会公众提供信息服务。 作者签名： 丽孑每 - 日期炒7 年n - , q 多日 导师签名：百、巩扒。 日期：纠年1 7 - 月日 本人已经认真阅读“c a l i s 高校学位论文全文数据库发布章程”，同意将本人的 学位论文提交“c a l i s 高校学位论文全文数据库”中全文发布，并可按“章程 中的 规定享受相关权益。回童途塞握銮压溢卮! 旦堂生；磨兰生；旦三生筮鱼! 作者张丽孑努 日期砷年，二月；日 导师签名：弋、n 扒 日期：少刀年，z 月多日 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 中文摘要 噻吩并嘧啶类杂环化合物具有杀菌、除草、杀虫及医药活性，具有广阔的应用 前景。本论文研究了运用原料易得、条件温和及收率较高的a z a w i t t i g 反应方法， 来合成噻吩并嘧啶类杂环化合物，并探索了所合成化合物的成环反应条件、波谱性 质与生物活性，发现部分化合物具有较好的杀菌活性。具体研究内容如下： 1 报道了下列三个系列的3 8 个噻吩并嘧啶酮衍生物和2 个未见文献报道的中间 体，并研究了目标化合物的波谱性质，其具体类型如下： i 2 一烷胺基- 3 - 芳基噻吩并 2 ，3 - d 嘧啶一4 ( 3 h ) 一酮( 2 8 个) i i 2 一烷氧基一3 一芳基噻吩并 2 ，3 - d 嘧啶一4 ( 3 h ) 一酮( 4 个) i i i2 一芳氧基一3 一芳基噻吩并 2 ，3 - d 嘧啶一4 ( 3 h ) 一酮( 6 个) 2 研究了新型噻吩碳二亚胺与胺、醇和酚的成环规律，研究发现与我们课题 组以前的研究结果基本一致，胺和醇的关环需要醇钠的催化，且伯胺的关环选择性 与空间位阻和电子效应有关；而酚则需碳酸钾的催化才能关环。 3 研究了所合成部分化合物的杀菌活性。 关键词：噻吩并嘧啶酮衍生物、a z a w i t t i g 反应、碳二亚胺、生物活性、 杀菌活性 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s a b s t r a c t t h i e n o p y r i m i d i n e d e r i v a t i v e sh a v e b e e nf o u n dt os h o ww i d e s p r e a d b i o l o g i c a l a c t i v i t i e s ，s u c ha s ，s o m eo ft h e mh a v eb e e nu s e da sf u n g i c i d e ，h e r b i c i d e ，p e s t i c i d ea n d m e d i c i n e i nt h i sp a p e r ，w es t u d i e dt h es y n t h e s i so fn o v e lt h i e n o p y r i m i d i n ed e r i v a t i v e s a n dt h i e n o p y r i m i d i n ed e r i v a t i v e sv i aa z a - w i t t i gr e a c t i o n t h ec o n d i t i o nf o rc y c l i z a t i o n w a sr e s e a r c h e d t h es p e c t r a lp r o p e r t i e sa n db i o l o g i c a la c t i v i t i e so fs o m ec o m p o u n d s w e r ea l s or e s e a r c h e da n ds o m eo ft h e mw e r ef o u n dt os h o wg o o df u n g i c i d a la c t i v i t i e s t h i r t y e i g h tu n r e p o r t e dc o m p o u n d s i nt h r e es e r i e sw e r e s y n t h e s i z e d ，i t c a l lb e s u m m a r i z e da sb e l l o w s ： i 2 - a l k y l a m i n o 3 a r y l t h i e n o 2 ，3 一d p y r i m i d i n 一4 ( 3 h ) - - o n e s ( 2 8c o m p ) i i 2 - a l k y l o x y l - 3 一a r y l t h i e n o 2 ，3 d p y r i m i d i n 一4 ( 3 h ) o n e s ( 4c o m p ) i i i 2 - a r y l o x y l 3 a r y l - t h i e n o 2 ，3 一d p y r i m i d i n - 4 ( 3 h ) - - o n e s ( 6c o m p ) t h er e a c t i o no fn - t h i e n y l ，n - a l k y l - c a r b o d i i m i d e sw i t hv a r i o u sn e u c l e o p h i l e ss u c h a sa m i n e s ，a l c o h o l s ，p h e n o l se t cw a ss t u d i e d o u rr e s e a r c hi n d i c a t e dt h a tt h em i x e d s o l v e n to fe t h a n o la n dm e t h y l e n ec h l o r i d ea sw e l la st h ec a t a l y s i so fs o d i u me t h o x i d ei s c r i t i c a lt ot h ec y c l i z a t o no fg u a n i d i n e t h es e l e c t i v i t yo fc y c l i z a t i o no ft h ec a r b o d i i m i d e w i t hp r i m a r ya m i n e sw a s i n v e s t i n g a t e da l s o t h e r ei sag o o ds e l e c t i v i t yo ft h ec y c l i z a t i o na c c o r d i n gt ot h es t e r i c h i n d r a n c ea n de l e c t r o ne f f e c to ft h ep r i m a r ya m i n e f i n a l l y ，t h ep r i m a r yb i o a s s a y so ft h en e wc o m p o u n d sm e n t i o n e da b o v ew e r e m e a s u r e d k e y w o r d s ：t h i e n o p y r i m i d i n e s 、a z a - w i t t i gr e a c t i o n 、c a r b o d i i m i d e 、b i o l o g i c a la c t i v i t i e s 、 f u n g i c i d a l a c t i v i t i e s 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 目录 中文摘要i a b s t r a c t i i 第一章文献综述1 1 1 噻吩并嘧啶类衍生物研究进展1 1 1 1 噻吩并嘧啶类衍生物的应用1 1 1 2 噻吩并嘧啶类衍生物的合成方法1 1 2 课题的提出6 第二章2 氨基3 芳基噻吩并嘧啶通衍生物的合成与性质8 2 1 合成路线一8 2 2 实验8 2 2 1 仪器和试剂一8 2 2 2 中间体的合成一9 2 2 3 目标化合物的合成1 0 2 3 目标化合物的波谱性质“1 2 第三章2 烷( + ；) 氧基3 芳基噻吩并嘧啶酮衍生物的合成与性质“2 3 3 1 合成路线2 3 3 2 实验”2 3 3 2 1 仪器和试剂2 3 3 2 2 中间体的合成2 3 3 2 3 目标化合物的合成2 3 3 3 目标化合物4 和8 的波谱性质2 4 第四章结果与讨论2 9 4 1 中间体的合成与性质“2 9 4 2 目标化合物的合成与性质2 9 4 3 目标化合物的波谱性质“3 0 4 4 杀菌活性的测定3 2 4 4 1 材料一3 3 4 4 2 实验方法3 3 4 4 3 部分化合物的杀菌活性测试结果3 4 参考文献”3 6 附录：部分化合物的1 h n m r ，e i m s ，m 谱图- 3 9 致 谢4 8 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 第一章文献综述 杂环化合物由于其广谱高效低毒的生物活性而引起各国化学家的重视，如杀 虫、杀菌、除草、抗病毒、消炎、抗肿瘤和杀微生物等活性n 1 引。大多数杂环类化 合物对哺乳动物、鱼类和鸟类毒性低，而且对害虫和病菌具有高选择性，这为新农 药的研究开发开辟了广阔的发展空间。而含氮杂环化合物因其具有良好生物活性而 在医药领域以及农业生产中发挥着重要的作用，已有许多含氮杂环化合物被开发成 医药和农药新品种。国内外关于含氮新型杂环化合物的合成及生物活性的研究十分 活跃，尤其是a z a - w i t t i g 反应，因其原料易得、条件温和及收率较高等特点，已发 展成为一种合成氮杂环的新方法啦! 。 噻吩并嘧啶是一类含噻吩及嘧啶环的含氮稠杂环化合物，从结构上来看，噻吩 并嘧啶是嘌呤的类似物，而嘌呤是人体核酸代谢拮抗物，是生命体所必须的。而据 文献报道，具有噻吩并嘧啶环结构的化合物具有广泛而显著的生物活性，己成为农 用化学和医药的研究热点，具有广阔的应用前景。下面就噻吩并嘧啶反应研究进展 作一综述。 1 1 噻吩并嘧啶类衍生物研究进展 1 1 1 噻吩并嘧啶类衍生物的应用 具有噻酚并嘧啶环结构的化合物具有良好的生物活性和药理活性，早在七十年 代就备受人们的注意。据文献报道，许多噻吩并嘧啶酮的衍生物具有杀菌，杀真菌 1 ，抗滤过性病原体2 引，抗惊厥2 2 屯4 3 及除草等活性2 副，有些还可以作为镇定剂n 2 3 。 从噻吩并嘧啶类衍生物的应用可以看出，寻找和探索这类化合物的合成方法对于寻 找新的农药、医药等先导化合物具有较大的理论和应用价值。 1 1 2 噻吩并嘧啶类衍生物的合成方法 噻吩并嘧啶有三种可能的结构：噻吩并【2 ，3 一d 】嘧啶，噻吩并【3 ，2 - d 】嘧啶和噻吩 并3 ，4 c 1 嘧啶，其结构式如下： 硕士学位论文 m a s t e r ，st h e s i s ， l 蝌； 5 2 噻吩并【2 ，3 d 】嘧啶噻吩并【3 ，2 d 】嘧啶噻吩并【3 ，4 c 】嘧啶 噻吩环上氨基的邻位是酯基的化合物是合成噻吩并嘧啶最常用的原料之一，它 可以和多种亲电试剂反应得到硫脲中间体然后在碱( 醇钠) 的作用下缩合环化。其中， 文献报道较多的是与异硫氢酸酯、硫光气以及与酸酐等的反应。和其他亲电试剂的 反应也有文献报道，但相对较少。 印度的d a v e 乜6 1 曾将3 一氨基噻吩并 2 ，3 - b 吡啶- 2 - 甲酸乙酯4 和异硫氢酸酯在毗 啶中加热回流得到硫脲中间体，然后在相转移催化剂作用下进一步发生分子内缩合 环化得到2 一硫代- 9 - 苯基一3 ，7 一二取代吡啶 3 ，2 ：4 ，5 噻吩并 3 ，2 - d 嘧啶 - 4 ( 3 h ) 一酮5 。其合成路线如下： r p h r 一 4， r = p - m e p h 。p - m e o - p h ；r l = n - b u ，p h h a b i c h e r l 2 7 】等将2 氨基噻吩并【2 ，3 c 】吡啶3 ，6 二乙酸乙酯6 和异硫氰酸甲酸乙酯 在丙酮中加热回流得到硫脲中间体7 ，7 再在乙醇中加热回流以及醇钠催化下关环以 7 0 的收率得到2 - 硫代一1 ，2 ，3 ，4 ，5 ，6 ，7 ，8 一八氢吡啶并【4 ，3 ：4 ，5 】噻吩并【2 ，3 一d 】嘧啶4 ( 3 h ) 酮7 甲酸乙酯8 。 厂一c 毛，。 f - 一c o o & e t c 。c t 乏。k j 磐；e ：。o c - - n 7 一碜、n d c 怎。n p c o o e t - 一、，龟一j ，奄 、一、。广n 卜j一。、s 。 67 0 m 厂、，卜卜 ，戡c 门一o n 心 s h 2 3彰：1 ，纩7 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s p o w e r s 2 8 】小组报道了将3 氨基噻吩2 甲酸乙酯9 与硫光气、氨基乙腈、卤化物 “锅法”合成噻吩并【3 ，2 一d 】嘧啶一4 ( 3 h ) - 酮1 2 。合成方法如下： 菇8 盟一程e ； 一瞬眺8 i v a c h t c h e n k o 2 9 i d , 组运用组合化学的方法将邻氨基噻吩甲酸甲酯与异硫氢酸酯 或硫光气反应得到硫脲中间体1 5 或异硫氢酸酯1 4 ，异硫氢酸酯1 4 亦可与胺反应得 到硫脲中间体1 5 。1 5 再在碱的催化下缩合关环得到硫代噻吩并【3 ，2 d 】嘧啶4 酮中间 体1 6 ，化合物1 6 可继续与卤化物进行烷基化反应得到化合物库1 7 。而异硫氢酸酯 1 4 亦可与酰肼发生亲核加成然后再缩合关环得n 2 硫代噻吩并【3 ，2 d 】嘧啶4 酮中 间体1 8 ，中间体1 8 也可再与卤化物进行烷基化反应得到化合物库1 9 。运用组合化 学平行合成的方法，i v a c h t c h e n k o 小组合成了3 0 0 0 多个2 硫代噻吩并【3 ，2 d 】嘧啶4 酮衍生物。其合成路线如下： ，n 叫7 鞠3 一、 奄，n - 、n n c o r l 、s 广、 1 9 0 r i c o ；n f ：n h 。 i 一 。 n h 2 船翌醪r , n h c s n n r l 气4 k s 疋s 奠r 1 e 鼯 沁刊 b a h e k e r 。“”将呋喃取代的邻氨基噻吩甲酸乙酯2 0 与酸酐反应得到酰胺2 1 ，酰胺 中问体2 1 再与水合肼反应关环以8 0 的收率得至a j 3 - 氨基一5 一( 2 一呋哺) 一2 一甲基噻吩 s 量- 瞄 、 ( 进 b k+h 之 s 0豫、：=：。瞅 h n i，i 彳u& 一 s l 物库2 3 和2 4 。如当r 为2 ，4 一呋喃苯基时，化合物2 3 和2 4 在浓度为2 0 0 u m o l l 。1 对 革氏阴性菌如大肠杆菌以及革氏阳性菌如金链菌和枯草菌均具有抑制活性，且无毒 副作用。其合成方法如下： 2 0 兰兰：1 2 1 ：三 之 _ _ _ _ l o 卜 2 4 2 l in h ：n 也h 2 。 2 2 r = p h a , - - c ；- 陵2 4 j c ” ：4 f 中h 2 4 - f - j o h 4 一c h 3 旺p h 州0 2 御纠焐确，e t c 邻氨基噻吩甲酸酯也可与腈基以及酰胺反应。s h i s h o o 3 1 】报道了将邻氨基噻吩甲 酸酯2 5 和苯丙稀腈在酸催化下反应得到噻吩并【2 ，3 - d 】嘧啶- 4 - 酮2 6 。 r 。c o o e t 堍 r ：八s 广、n 一2 2 5 d i c x a n e ：1 1 0 簪 2 6 d a v e b 羽也曾用氨基噻吩酯和酰胺在d m f 中力n 热回流得到噻吩并 3 ，2 - d 嘧啶一4 _ 酮2 8 或与乙腈在1 。4 一二氧六环中用酸催化反应得到噻吩并 3 ，2 - d 嘧啶一4 一酮2 9 。 旷众q 里r f 洲， p u 。 r - 弋 璇 ，n h 柑飞s 广。 o 2 9 v l i e t i n c k 口如报道了邻氨基噻吩甲酸酯与酰胺反应得到亚胺再缩合得到噻吩并 2 ，3 - d 嘧啶一4 ( 3 h ) 一酮。其合成路线如下： 4 硕士学位论文 m a _ s t e r st h e s i s 3 0 3 1 我们课题组利用环取代噻吩烯胺酯与p p h 。、c ：c 1 。、n e t 。反应生成膦亚胺，再利 用氮杂w i t t i g 反应与芳基异氰酸酯制备碳二亚胺等反应合成了噻吩并嘧啶酮衍生 物泓一朝。其具体合成反应如下： 3 2 抟聊b 3 3 b a v s = e + 3 5 轮啦 巨o w ， - - - - - - - 4 ) - - - - 一 挎o = 船 致 丫 3 6 3 73 8 而且，通过对称双氮杂w i t t i g 反应得到了对称的噻吩并嘧啶酮衍生物啪3 。 a o o cc 0 0 色 。 s 眦h 2 c o o & _ h 州 3 9 4 0 e o o cc 0 0 b & 0 0 cc 0 0 b p h 妒c 2 c i e n h 2 一孙妒n 一2 , 气 n c o 腓c = n 尽n = c = n j w 咔 日谴 甜n ：、e 1 4 1 4 2 4 3 同时也利用连续氮杂w i t t i g 反应合成了噻吩并嘧啶并三哗衍生物【3 7 1 。 o f n 一 缸一 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 瞰：b 螋嘁三腑，? 随：爿 4 7 4 5 p m 3c 2 c 喀 h a 3 蕊舭卜 【击， 一 o 5 0 5 1 1 2 课题的提出 根据上述文献综述，噻吩并嘧啶类衍生物具有良好的生物活性，具有较为宽广 的杀菌谱，并且有一部分表现出医用活性。随着人们生活水平的提高，对环境保护 意识的增强，发现和寻找高效、低毒、环境相容性好的绿色农药是大势所趋。a z a w i t t i g 反应，因其原料易得、条件温和及收率较高已发展成为一种合成氮杂环的新 方法，更重要的是此类反应易于在环上变换取代基，这对于研究药物的构效关系非 常有利。虽然有大量的文献报道噻吩并嘧啶类衍生物的合成，但运用a z a w i t t i g 反 应引入含氮杂环的报道相当少。 本课题组近几年来一直致力于a z a w i t t i g 反应在杂环化合物合成中的应用研究， 在此领域内积累了丰富的经验，掌握了部分化合物关环反应的规律，我们拟用 a z a w i t t i g 反应来制备以下几类噻吩并嘧啶类衍生物： 0oo a bc 本课题的研究主旨在于探索异氰酸酯与膦贬胺的反应，合成具有应用价值的新 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 型噻酚并嘧啶酮衍生物，为发现新杀菌剂积累数据和经验，同时进一步提高a z a w i t t i g 反应在杂环合成中的应用价值，为杂环化合物的合成拓宽了应用范围。 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 第二章2 氨基3 芳基噻吩并嘧啶酮衍生物 的合成与性质 噻吩并嘧啶类衍生物是一类具有良好生物活性和药理活性的稠杂环化合物，文 献中已报道了多种这类杂环的合成方法n 吨1 ，并且有一些2 一烷氧基及烷基噻吩并嘧 啶酮表现出优良的杀菌活性b 制。最近二十年来，a z a - w i t t i g 反应广泛地应用于氮 杂环的合成，该反应原料易得、条件温和、反应选择性好，已成为一种合成氮杂环 的有效手段。我们课题组应用a z a w i t t i g 反应成功的合成了咪唑啉酮、喹唑啉酮 及噻吩并嘧啶酮衍生物，部分化合物表现出抑菌活性。 2 1 合成路线 应用膦亚胺2 与芳基异氰酸酯的a z a w it t i g 反应，可制得碳二亚胺3 ，碳二亚 胺3 再与各种亲核试剂反应得到类胍中间体4 ，类胍中间体4 再在乙醇钠或固体碳酸 钾催化下成环反应，可制得噻吩并 2 ，3 - d 嘧啶- 4 ( 3 h ) 一酮5 。 s s r 弭认一c o ：0 洲乒警占s r 孤以c o o c h 2 3 c h 箸三翼 2 2 实验 2 2 1 仪器和试剂 田： 3 a r n = = 声o o 5 北京第三光学仪器厂x 4 型熔点仪，温度计未经校正：v a t a r a3 6 0 红外光谱仪， v n m r s y s 公司6 0 0 型6 0 0 m h z 核磁共振仪，t m s 为内标；f i n n i g a nt r a c e 质谱仪，德国 h e i d o l p h 公司m r 3 0 0 1 型恒温加热磁力搅拌器；s h z d ( i i i ) 循环水式真空泵； s a r t o t u i s 电子天平。所用试剂为圉产( 或进口) 化学纯或分析纯。 8 2 2 2 1 中间体8 汹1 的合成参照文献的方法，合成路线( s c h e m e 2 2 ) 如下： 2 c o o c h 。+ n a h s j 呐。、咖洲3 3+ 一。、r 0 o 竺占叱上 中间体噻吡喃酮8 的合成具体操作如下： 将丙烯酸甲酯1 7 2 9 ( 2 0 0 m m 0 1 ) 溶解在2 0 0 m l 甲醇中，取1 3 8 9 ( 1 5 0m m 0 1 ) 硫氢化 钠溶解在1 0 0 m l 水中，另制备1 0 0 m l 饱和碳酸氢钠溶液，将上述三溶液混合，室温下搅 拌1 h ，用4 0 0 m l 水稀释，然后用二氯甲烷( 1 5 0 m lx3 ) 萃取三次，用盐水洗涤萃取液一 次，取得的分液用硫酸钠干燥，抽滤，脱溶，用油泵减压蒸馏，取1 2 5 c 时的馏分，得无 色液体69 7 9 ( 产率4 7 ) ，将上述无色液体69 7 9 ( 4 7 m m 0 1 ) 溶解在装有1 5 0 m l 无水乙 醚的圆底烧瓶中，搅拌，加入固体甲醇钠5g ( 9 3 m m 0 1 ) ，加热回流6h ，冷至室温，用3 m o l l 的冰醋酸酸化至中性，有机相用盐水洗涤萃取，用硫酸钠干燥，抽滤，脱溶，得 淡黄色色油状液体76 2 9 ( 产率7 6 ) ，无需进一步纯化，可直接进行下一步操作。将 上述油状液体76 2 9 ( 3 5m m 0 1 ) 在2 0 0 m 1 1 0 的硫酸中加热回流3 h ，待反应液冷至室温， 用乙醚萃取( 1 0 0 m lx3 ) 三次，然后用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐谁分别洗涤一次， 用硫酸镁干燥，抽滤，脱溶得白色固体噻吡喃酮81 8 7 9 ( 收率4 6 ，m p 5 8 6 0 ，1 i t m p 5 8 - 6 2 c ) 。 2 2 2 2 邻氨基噻酚甲酸乙酯l 1 的合成参照文献的方法，合成路线( s c h e m e2 3 ) 如下： o c n 舞s 咂c o o c h 2 c h 3 中间体邻氨基噻酚甲酸乙酯l 的合成具体操作如下： 在2 5 0m l 的圆底烧瓶中，将硫粉( 3 2g ，1 0 0 m m 0 1 ) ，氰乙酸乙酯( 1 1 3g ，1 0 0 m m 0 1 ) 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 和噻n t t , 南酮( 8 ，1 1 6 9 ，l o o m m 0 1 ) 依次加入到5 0 m l 乙醇溶液中，逐滴滴加吗啡( 1 3 m 1 ) ， 加热回流1 h ，冷至室温，溶液中析出大量黄色固体，过滤，用乙醇洗涤干燥，得邻 氨基噻酚甲酸乙酯1 的黄色固体2 3 9 ( 收率8 3 ，m p 8 7 8 9 c ) c o o c h 2 c h 3 n h 2 1 ：2 - a m i n o - 4 ，7 - d i h y d m 一5 h t h i e n o 2 ，3 一e t h i o p y r a n - 3 - c a r b o x y l i ca c i de t h y le s t e r y e l l o wc r y s t a l s _ hn m r ( c d c l 3 ) ：1 3 0 ( t ，3 h ，c o o c h 2 c h 3 ) ，2 8 0 ( t ，2 h ，h - 4 ) ，3 0 0 ( t ， 2 h ，h - 5 ) ，3 6 0 ( s ，2 h ，h - 7 ) ，4 3 0 ( q ，2 h ，c o o c h 2 c h 3 ) ，6 0 0 ( s ，2 h ，n h 2 ) ； 2 2 2 3 中间体2 h p 镗3 的合成参照文献的方法，合成路线( s c h e m e2 4 ) 如下： c o o c h 2 c h 3 n h 2 p p h 3 ，c 2 c 1 6 n e t 3 c o o c h 2 c h 3 n = p p h 3 s c h e m e2 - 4 7 中间体2 的合成具体操作如下： 在1 0 0 m l 的圆底烧瓶中，将氨基酯( 1 ，2 4 3 9 ，l o m m 0 1 ) ，三苯基磷( 7 8 6 9 ，3 0 m m 0 1 ) 和六氯乙烷( 7 1i g ，3 0 r e t 0 0 1 ) 依次加入至u 5 0 m l 乙腈溶液中，在冰浴条件下逐滴滴加三 己胺( 3 0 3 9 ，6 0 m m 0 1 ) ，室温反应3 0 m i n ，将反应液倒入水中，溶液中析出大量黄色固 体，过滤，用乙醇洗涤干燥，得中间体2 的黄色固体4 7 7 9 ( 收率9 5 ，m p 1 5 4 1 5 6 ) 2 ：e t h y l2 tr i p h e n y i p h o s p h o r a n y l i d e n e a m i n o - 5 ，7 d i h y d r o 4 h - t h i e n o 2 ，3 c t h i o p y r a n - 3 。c a r b o x y l a t e y e l l o wc r y s t a l s ( y i e l d8 9 ) m p ：2 0 0 - 2 0 2 。c 1 h n m r ( c d c l 3 ，6 0 0m h z ) d ( p p m ) ： 7 2 6 7 9 ( m ，1 5 h ，a r - h ) ，3 4 2 - 3 4 4 ( t ，2 h ，c h 2 ) ，3 0 3 ( s ，2 h ，c h 2 ) ，2 8 2 - 3 0 3 ( t ，j = 6 3 h z ， 2 h ，c h 2 ) ，1 3 1 6 ( t ，j = 6 3 ，3 h ，c h 3 ) 。m s ：m z ( ) = 5 0 3 ( 1 0 0 ) 【m + 】，4 3 0 ( 5 9 ) ，2 6 2 ( 8 8 ) ， 1 8 3 ( 6 7 ) ，1 0 7 ( 5 0 ) 2 2 3 目标化合物的合成 1 0 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 2 2 3 1 噻吩并 2 ，3 - d 嘧啶一4 ( 3 h ) 酮衍生物的合成 在0 - 5 。c 及干燥氮气保护下，将芳基异氰酸酯( 1 6 r e t 0 0 1 ) 滴加到膦亚胺2 ( o 7 5 g ，1 5 r e t 0 0 1 ) 的二氯甲烷溶液( 1 5 m 1 ) 中，在0 - 5 静置反应6 h 一8 h ，减压脱去大部分 溶剂，加入v ( 乙醚) ：v ( 石油醚) = 1 ：2 ( 2 0 m 1 ) 的混合溶剂以除去三苯氧膦，过滤，滤液 在减压下脱去大部分溶剂即得碳二亚胺3 。 将所得碳二亚胺3 溶于二氯甲烷( 1 5 m 1 ) 中，滴加两当量相应的仲胺或者伯胺( 6 m m 0 1 ) ，在室温下静置反应0 5 h ，所得到的类胍中间体4 无需进一步纯化，可直接进 行下一步操作。脱去所得类胍中间体4 的溶剂，加入重新蒸馏过的无水乙醇( 1 0 m 1 ) 和几滴乙醇钠的无水乙醇溶液( 1 m ) ，在室温下搅拌反应5 h - 6 h ，减压脱去大部分溶 剂，残余物以甲醇或二氯甲烷石油醚重结晶，得2 一氨基一3 一芳基噻吩并 2 ，3 - d 嘧 啶一4 ( 3 h ) 一酮衍生物。实验结果见表2 1 。 表2 1 ：2 一氨基一3 一芳摹噻吩并 2 3 - d 嘧啶一4 ( 3 h ) 一酮衍生物5 的合成 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 2 3 目标化合物的波谱性质 a 1 ： 2 - m o r p h o l i n 一4 y l - 3 - p h e n y l - 5 ，6 ，8 一t r i h y d r o t h i o p y r a n o 4 ，3 ：4 ，5 t h i e n o 2 ，3 一d p y r i m i d i n - 4 ( 3 h ) o n e w h t ec r y s t a l s ( y 记t a8 5 r a p ：2 4 3 2 4 5 o c h n m r ( c d c l 3 , 6 0 0m h z ) d p p m ) ：7 2 6 7 5 1 ( 鸭5 h , a r - h ) 3 7 9 ( s 2 h , c h 2 ) , 3 2 5 ( t 。j = 4 8 h z 2 h , c h 2 ) , 2 9 2 ( t , j = 4 8 h z ，2 h , c h 2 ) , 3 4 1 ( t , 4 h , 2 0 c h 2 ) 。3 1 t 。j = 3h z 4 h , 2 n c h 2 ) m s ：m z ) = 3 8 5 ( 1 0 0 ) i m p l , 3 5 21 2 4 ) 2 9 41 8 ) 。1 9 61 1 9 ) 7 71 2 4 ) a 2 ： 2 - p i p e r i d i n - 1 y l 一3 一p h e n y l 5 ，6 ，8 一t r i h y d r o t h i o p y r a n o 4 ，3 ：4 ，5 t h i e n o 2 ，3 一d p y r i m i d i n - 4 ( 3 h ) 一o n e y e l l o wc r y s t a l s ( y i e l d7 7 ) m p ：2 0 0 2 0 2 。c i r ( k b r ) ：1 6 7 8 ( c = o ) ，1 5 2 9 ，1 3 6 6 ，1 2 4 7 ，7 9 7 c m 一 h n m r ( c d c l 3 ，6 0 0m h z ) d ( p p m ) ：7 3 1 7 4 9 ( m ，5 h ，a r h ) ，3 7 8 ( s ，2 h ，c h 2 ) ，3 2 5 ( t ，j = 2 7 h z ，2 h ，c h ；! ) ，2 9 1 ( t ，j = 6 h z ，2 h ，c h 2 ) ，3 0 7 ( t ，j = 4 8 ，4 h ，2 c h 2 ) ，1 4 1 ( t ，j = 3 6 h z ，2 h ，c h 2 ) ， 1 2 2 ( t ，j = 2 9 h z ，4 h ，2 c h 2 ) m s ：m z ( ) = 3 8 3 ( 1 0 0 ) 【m + 】，3 6 8 ( 1 7 ) ，2 2 4 ( 3 ) ，8 4 ( 1 1 ) ，7 7 ( 1 4 ) 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s a 3 ： 2 - t e t r a h y d r o p y r r o l e - 1 y l 3 - p h e n y l - 5 ，6 ，8 t r i h y d r o t h i o p y r a n o 4 。，3 ：4 ，5 t h i e n o 2 ，3 一d p y r i m i d i n 一4 ( 3 h ) o n e r u s t yc r y s t a l s ( y i e l d8 8 ) m p ：2 2 6 2 2 8 。c i r ( k b r ) ：1 6 8 9 ( c = 0 ) ，1 5 2 8 ，1 3 4 3 ，1 2 9 6 ，7 7 1 c m l 1 h n m r ( c d c l 3 ，6 0 0m h z ) d ( p p m ) ：7 2 9 - 7 4 8 ( m ，5 h ，a r - h ) ，3 7 6 ( s ，2 h ，c h 2 ) ，3 2 3 ( t ，j = 4 8 h z2 h ，c h 2 ) ，2 9 0 ( t ，j = 3 h z ，2 h ，c h 2 ) ，2 9 1 ( t ，j = 3 6 h z ，4 h ，2 n c h 2 ) ，1 7 1 ( t ，j = 1 8 h z ，4 h ，2 c h 2 ) m s ：m z ( ) = 3 6 9 ( 1 0 0 ) 【m + 】，3 5 4 ( 1 6 ) ，2 0 6 ( 2 6 ) ，1 3 1 ( 1 5 ) ，7 7 ( 2 1 ) a 4 ： 2 - d i e t h y l a m i n o 一3 一p h e n y l 5 ，6 ，8 t r i h y d r o t h i 叩y r a n o 【4 ，3 ：4 ，5 t h i e n o 2 ，3 一d p y r i m i d i n 4 ( 3 i - i ) - o n e y e l l o wc r y s t a l s ( y i e l d7 9 ) m p ：19 0 - 19 1 。c hn m r ( c d c h ，6 0 0m h z ) d ( p p m ) ：7 2 7 - 7 4 9 ( m ，5 h ，a r h ) ，3 7 8 ( s ，2 h ，c h 2 ) ，3 2 5 ( t ，j = 4 8 h z ，2 h ，c h 2 ) ，2 9 1 ( t ，j = 5 1h z ，2 h ，c h 2 ) ，3 0 7 ( t ， j = 6 6 h z ，4 h ，2 c h 2 ) ，0 8 1 ( t ，j = 6 3 h z ，6 h ，2 c h 3 ) m s ：m z ( ) = 3 7 1 ( 1 0 0 ) 【m + 】，3 5 6 ( 6 ) ，2 9 9 ( 6 ) ， 1 9 6 ( 1 8 ) ，7 7 ( 1 2 ) a 5 ： 2 - d i e t h y l a m i n o - 3 p h e n y l 5 ，6 ，8 一t r i h y d r o t h i o p y r a n o 【4 ，3 ：4 ，5 t h i e n o 2 ，3 一d p y r i m i d i n 4 ( 3 h ) 一o i l e r e dc r y s t a l s ( y i e l d8 5 ) r a p ：13 3 13 4 。c hn m r ( c d c l 3 ，6 0 0m h z ) d ( p p m ) ：7 2 6 7 4 8 ( m ， 5 h ，a r h ) ，3 7 8 ( s ，2 h ，c h 2 ) ，3 2 4 ( t ，j = 4 8 h z2 h ，c h 2 ) ，2 9 1 ( t ，j = 7 8 h z ，2 h ，c h 2 ) ，2 9 5 ( t ，j = 3 6 h z ，4 h ，2 c h 2 ) ，1 2 2 1 2 6 ( m ，4 h ，2 c h 2 ) ，0 7 2 ( t ，j ：7 2 h z ，6 h ，2 c h 3 ) m s ：m z ( ) = 3 9 9 ( 1 0 0 ) 【m + 】，3 7 0 ( 1 5 ) ，3 5 7 ( 2 8 ) ，9 1 ( 5 ) ，7 7 ( 9 ) 1 3 nn 、n 2 - d i e t h y l a m i n o - 3 - ( 4 - c h l o r o p h e n y l ) 5 ，6 ，8 一t r i h y d r o i h i o p y r a n o 【4 ，3 ：4 ，5 t h i e n o 2 ，3 - d p y r i m i d i n 4 ( 3 h ) - o n e y e l l o wc r y s t a l s ( y i e l d7 2 ) m p ：2 4 8 - 2 5 0 。c i r ( k b r ) ：1 6 8 2 ( c = o ) ，1 5 2 9 ，1 3 7 9 ，1 2 4 9 ，8 0 0 c m 一 1 h n m r ( c d c h ，6 0 0m h z ) d ( p p m ) ：7 2 2 - 7 4 6 ( m ，4 h ，a r - h ) 。3 7 8 ( s ，2 h ，c h 2 ) ，3 2 3 ( t ，j = 4 8 h z 2 h ，c h 2 ) ，2 9 1 ( t ，j = 5 1h z ，2 h ，c h 2 ) ，3 0 6 ( q ，j = 6 6 h z ，4 h ，2 c h 2 ) ，0 8 6 ( t ，j = 7 2 h z ，6 h ，2 c h 3 ) m s ：m z ( ) = 4 0 5 ( 1 0 0 ) 【m + 】，3 9 0 ( 7 ) ，3 7 6 ( 2 1 ) ，1 1 1 ( 9 ) ，7 2 ( 1 6 ) b 5 ： 2 一d i n - p r o p y l a m i n o 3 - ( 4 c h l o r o p h c n y l ) 5 ，6 ，8 t r i h y d r o t h i o p y r a n o 【4 ，3 ：4 ，5 t h i e n o 2 ，3 - d p y r i m i d i