（药物化学专业论文）莫吉司坦合成工艺与质量标准研究.pdf

原创性声明 本人郑重声明：所里交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究 所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或 集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体， 均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。 学位文作者：争- a 多 日期：k 扣年6 月苫i = 1 学位论文使用授权声明 本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。 揪据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部 门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州 入学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、 缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学 位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑 州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。 学位论文作者： 面名多 日期：沙，- 年6 月噫日 摘要 中文摘要 莫吉司坦( m o g u i s t e i n e ) ，化学名( + ) 2 ( 2 甲氧基苯氧基) 甲基3 乙氧基羰 塾乙酰基一1 ，3 一噻唑啉，英文名( + - ) 2 ( 2 - m e t h o x y p h e n o x y ) m e t h y l 3 e t h o x y c a r b o n y l a c e t y l 一1 ，3 - t h i a z o l i d i n e ，赵由b o e h r i n g e rm a n n h e i m ( 后整合到r o c h e ) 公司开发 的一外周非麻醉性的镇咳药物，属乙酰胆碱拈抗剂，于2 0 0 4 年3 月在意大利由 d o m p e 公司获得注册上市。 本论文包括莫吉司坦的化学合成、结构确证和质量分析三个方面。 莫吉司坦的合成，以愈创木酚和滨代乙醛缩二甲醇为起始原料，经过取代 反应、环化和n 酰化反应制得莫吉司坦。具体改进如下：在卜( 2 ，2 一二甲氧 躯乙氧基) 一2 一甲氧基苯的合成过程中，通过正交试验确定最佳反应条件：反应 l 卜f 问为7 小时，反应温度为1 5 0 。c ，愈创木酚和溴代乙醛缩二甲醇的摩尔比为1 ： 1 1 5 。在2 一 ( 2 一甲氧基苯氧基) 甲基】1 ，3 四氢噻唑的合成过程中，优化了卜( 2 ， 2 一二i t l 氧基乙氧基) 一2 一甲氧基苯与盐酸巯挞乙胺的摩尔比，并最终确定了摩尔 比为1 ：1 1 0 。在莫吉司坦的合成过程中，优化了缚酸剂和2 一 ( 2 一甲氧基苯氧 强) 一甲坫卜l ，3 四氢噻哗与乙氧丙二酰氯的投料比，确定三乙胺做为反应的缚酸 剂，2 【( 2 甲氧祭苯氧基) 一甲基】1 ，3 四氢噻i 唑与乙氧丙二酰氯的投料比为1 ：1 1 2 。 通过以上改进，最终反应总收率达6 4 9 。该路线反应步骤短，操作简便易行， 成本低廉。 莫吉司坦的结构经元素分析、红外、紫外、核磁其振和质谱确证。 莫吉司坦的质量研究，按照中国药典附录的要求，测定了莫吉司坦的 熔点、溶解度等理化常数，用高效液相色谱法对有关物质和含量进行了检查， 并进行了系统的方法学研究。根据莫吉司坦全面的质量研究结果，确定了莫吉 司坦质撤标准草案。 关键词：莫：占司坦合成结构确证质量研究 a b s t r a c t ab s t r a c t m o g u i s t e i n e 【( + 一) 2 - ( 2 一m e t h o x y p h e n o x y ) 一m e t h y l - 3 一e t h o x y c a r b o n y l a c e t y l 1 , 3 一t h i a z o l i d i n e ，an e wo r a ln o n n a r c o t i cp e r i p h e r a l l ya n t i t u s s i v ea g e n tw h i c hb e l o n g t oa c e t y l c h o l i n er e c e p t o ra n t a g o n i s t s ，h a sb e e nd e v e l o p e db yd o m p ec o m p a n ya n d i n t r o d u c e dt oi n t a l ym a r k e ti n2 0 0 4 t h i ss t u d yi n c l u d e do ft h es y n t h e t i cw o r k ，s t r u c t u r ec o n f i r m a t i o na n dq u a l y t i t i v e a n a l y s i so fm o g u i s t e i n e t h es y n t h e t i cp r o c e s su s eg u a i a c o la n db r o m o a c e t a l d e h y d ed i m e t h y la c e t a la s r a wm a t e r i a l ，w a ss y n t h e s i z e db ys u s t i t u t i o n ，c y c l i z a t i o n , n a c y l a t i o na c c o r d i n gt o r e f e r e n c e i nt h ep r o c e s so f s u b s t i t u t i o n ，o r t h o g o n a lt e s tw a su s e df o re n s u r i n gt h e o p i t i m a lc o n d i t i o n sf o rt h er e a c t i o n ：r e a c t i o nt i m ei s4 h ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r ei s15 0 ，t h em o lr a tio no fg u a i a c o la n db r o m o a c e t a l d e h y d ed i m e t h y la c e t a li s1 ：1 15 i n t h ep r o c e s so f c y c l i z a t i o n ，w eo p t i m i z e dt h er a t i o no f1 一( 2 ，2 一d i m e t h o x y e l h o x y ) 一2 - m e t h y lp h e n y le t h e ra n dc y s t e a m i n eh y d r o c h l o r i d e ，a tl a s t ，t h er a t i o nd e t e r m i n e di s 1 ：10 ，i nt h ep r o c e s so f n a c y l a t i o n ，w eo p t i m i z e dt h ea c i d a c c e p t e ra n dt h er o a t i o no f 2 一【( 2 一m e t h o x y p h e n o x y ) - m e t h y l - 1 , 3t h i a z o l i d i n ea n de o m a l o n y l d i c h l o r i d ei s1 ： 1 12 f h e s ei m p r o v e m e n t si n c r e a s e do v e r a l ly i e l dt o6 5 9 t h es y n t h e t i cr o u t eh a v e p r a t i c a la d v a n t a g e s ，s u c ha sb r i e fr e a c t i o ns t e p s ，c o n v e n i e n tm a n i p u l a t i o na n dl o w c o s t 。 t h es t r u c t u r eo fm o g u i s t e i n ew a sp e r f o r m e d b ye l e m e n t a la n a l y z e d ，i r ，u v m a g n e t i cr e s o n a n c e ，m a s ss p e c t r o m e t r y a c c o r d i n gt ot h er e q u i r e m e n to fc h i n ap h a r m a c o p e i a ，t h eq u a l i t a t i v er e s e a r c ho f m g u i s t e i n eh a s b e e nd o n e t h em e l t i n gp o i n t ，s o l u b i l i t ya n do t h e rp h y s i c a la n d c h e m i c a lc o n s t a n sw e r ed e t e r m i n e d t h ep o s s i b l ei m p u r i t i e sa n da s s a y i n gw e r e c h e c k e db yh p l c ，a n dac o m p r e h e n s i v eq u a l i t i v es t u d yw e r ec a r r i e do u t ，e s t b l i s h i n g as t a n d a r do nt h ee n t i r ei n s p e c t i o na n dl i m i t e dq u a t i t y k e yw o r d ：m o g u i s t e i n e ，s y n t h e s i s ，s t r u c t u r ec o n f i r m a t i o n ，q u a l i t ys t a n d a r d - l i - 目录 目录 1 前言1 l f 】u 商 1 1 镇咳类药物概述1 1 2 莫吉司坦简介3 1 3 莫吉司坦作用机制4 1 4 发展前景5 2 莫：占司坦的合成6 2 1 莫吉司坦合成研究综述- 6 2 i 1 莫吉司坦合成路线l 6 2 1 2 莫古司坦合成路线2 ，7 2 i 3 荧古司坦合成路线3 8 2 1 4 莫吉司坦合成路线4 8 2 2 莫吉司坦合成路线的确定9 2 3 主要合成仪器与试剂- 1o 2 3 1 主要合成仪器l o 2 3 2 试剂与药黼。l l 2 4 莫：占司坦的合成1 2 2 4 1 1 ( 2 ，2 二甲氧基乙氧基) - 2 甲氧基苯( ) 的制备1 2 2 4 。22 - 【( 2 - 甲氧基苯氧基) - 甲基】i ，3 四氢噻| 唑( 1 1 1 ) 的制备1 5 2 4 3 莫吉司坦( i ) 的制备1 6 3 莫吉司坦的结构确证2 0 3 1 品种基本情况2 0 3 2 确证化学结构方法2 1 1 i i 目录 3 2 1 元索分析2 l 3 2 2 紫外吸收光谱。2 1 3 2 3 红# l - j 致收光谱2 l 3 2 4 核磁共振谱2 2 3 2 5 质谱2 4 3 3 综合分析2 4 4 莫吉司坦的质量研究及质量标准的确定2 6 4 1 莫吉司坦质量研究2 6 4 1 1 试验仪器与试药2 6 4 1 2 性状j 2 6 4 ，1 3 鉴别2 9 4 1 4 检奔2 9 4 1 5 含擐测定3 9 4 2 莫吉司坦质量标准确定4 3 4 2 1 奠古司坦质最标准草案：4 3 4 2 2 英吉司坦质鬣标准草案起草说明。4 5 5 结论4 8 参考文献4 9 附j 录51 致 j 6l - i v l 前言 l 前言 1 1 镇咳类药物概述 咳嗽是一种保护性呼吸道反射，是呼吸道受到炎症、痰液等异物的刺激后， 将刺激信号经传入神经传到延髓咳嗽中枢引起的一种生理反射，通过咳嗽，可 以排出呼吸道的分泌物或异物，保护呼吸道的清洁和通畅。因此，咳嗽是一种 有盗的动作，同时也是呼吸系统疾病的常见症状。只有当咳嗽频繁发作，影响 心者休息和睡眠，甚至促使病情发展，引起其他合并症时，才需使用镇咳药。 锁咳药指能制，t l 或缓解咳嗽的药物。 按作用机制的不同，通常将镇咳药分为两大类： 一类是中枢性镇咳药，即通过抑制咳嗽中枢而发挥镇咳作用的药物，此类 药物又可分为成瘾性( 麻醉性) 和非成瘾性( 非麻醉性) 两大类。成瘾性锁咳 类药物以可待因( c o d e ir l e ，i - i ) 为代表，理论上虽认为该i 锗为吗啡的衍生物， 也具成瘾性，但其成瘾性较低，用于镇咳很少能产生成瘾性，所以国外在非处 方药q 1 ，糖浆、片剂及复方制剂中大量应用，国内也有渐增的应用趋势。成瘾 队锁咳药常用的有可待因( c o d e i l i e ，1 - 1 ) 、福尔可定( p h o l c o d i l i e ，1 - 2 ) 等， 疗效可靠，但易产生成瘾性，而使其应用受到限制。 一c h 3 h 3 可待闪( c o d e i n e ，1 1 ) 福尔可定( p h o l c o d i n e ，1 2 ) h 2 0 非成瘾性镇咳药，如氢涣酸右美沙芬( d e x t r o m e t h o r p h a nh y d r o b r o m i d e ， l 一3 ) 、喷托维林( p e n t o x y v e r i n e ，1 - 4 ) 、萘磺酸左丙氧芬( l e v o p r o p o x y p h e n e n a p s y l a t e ，1 - 5 ) 、磷酸苯丙哌林( e n p r o p e r i n ep h o s p h a t e ，l 6 ) 等，这类药物几 1 前言 乎没有镇痛作用和成瘾性，在临床上应用广泛。 r 洲3 o n c h 3 c h 3 氢澳酸z i 美沙芬( b e x t r o m e t h o r p h a nh y d r o b r o m i d e ，1 3 ) 喷托维林( p e n t o x y v e r i n e ，1 - 4 ) h 3 、c h s c h 3 h 3 p 0 4 左丙氧芬( l e v o p r o p o x y p h e n en a p s y l a t e ，1 5 ) 苯丙哌林( e n p r o p e r i n ep h o s p h a t e ，1 6 ) 另一类是外周性镇咳药，通过抑制咳嗽反射弧中感受器、传入神经、传出 神经中任何一个环节而发挥镇咳作用。如苯佐那酯( b e n z o n a t a t e ，卜7 ) 具有 局部麻醉作用，虽然对咳嗽中枢有一定的抑制作用，但主要是通过其局部麻醉 作用，抑制肺牵张感受器及感变神经末梢而发挥镇咳作用，所以仍属外周性镇 咳药；那可丁( n o s c a p i n e ，l 一8 ) 通过抑制吸入性气体及肺牵张感受器而发挥 锁咳作用；而磷酸苯丙哌林( e n p r o p e r i n ep h o s p h a t e ，1 - 6 ) 却能抑制咳嗽中 枢，也能抑制肿及胸膜牵张感受器引起的肺一迷走神经反射，且能舒张支气管平 滑肌。即兼有叶l 枢性和末梢性双重镇咳作用机制。 - 2 o r 。 r 。，各因素对反应收率的影响为a b c ， 人因素( 反应摩尔比) 影响最大，其次是b 因素( 反应温度) 和c 因索( 反应时 问) 。最佳工艺条件为人2 b 。c 在该反应条件下反应收率最高。收率随着反应时 m 的增加呈一k 5 1 。趋势，但反应时问( c 因素) k 3 一k 2 = i 8 ，反应时问为8 5 小时 与反应时f n j 为7 小时棚比，影响不 矗l 著，因此，从成本上考虑，我们选择本反 - 1 3 一 2 莫吉司坦的合成 一 应的反应时问为7 小时。 确定本反应的反应条件为：投料比是1 ：1 1 5 、反应温度为1 5 0 。c 、反应时 1 7 1 j 为7 小时。 2 4 1 3 工艺流程图 l - ( 2 ，2 - 二甲氧基乙氧基) 一2 一甲氧基苯( ) 制备工艺的流程图如下所示： 澳代乙l l 萎缩一i 甲醇 孢仓术酚 碳酸 甲 澳代乙醛缩= 甲醇 图2 7l - ( 2 ，2 二l 干i 氧基乙氧基) 2 甲氧基苯制备工艺流程图 1 4 ，i， k t 、矗鬻盼，嘉、一、 2 莫吉司坦的合成 2 4 22 1 ( 2 - 甲氧基苯氧基) 甲基_ 1 ，3 四氢噻唑( i i i ) 的制备 2 4 2 1 实验与操作 n h 2 c h 2 c i l 2 s h3 7 h c l n o ， h 3 c 在反应瓶巾，中问体1 ( 2 ，2 二甲氧基乙氧基) 2 甲氧基苯( 2 2 3 0 9 ， 1 0 5 2 m 0 1 ) ，盐唆巯基乙胺( 1 3 1 3 9 ，1 1 3 6 m 0 1 ) 加入到乙醇：水( 2 ：1 ) 的混合 溶液1 1 0 0 m l ( 9 2 4 0 9 ) 中，搅拌均匀，加入3 7 的盐酸5 3 克( 0 0 5 3 m 0 1 ) ，加 热| i l i 流4 h ，放冷，将反应液缓慢倒入冷的n a 0 h 水溶液2 0 0 0 m l ( 0 5 m o l l ) 中 脱黄仉杉c 淀，过滤后。将沉淀在乙醇：水( 1 ：1 ) 中重结晶，晾干，得到2 【( 2 i i i 瓴丛苯氧坫) 1 i 堆卜l ，3 四氢噻唑2 0 3 6 克。摩尔收率8 6 o 。纯度为9 9 3 6 。 2 4 2 22 一 ( 2 一甲氧基苯氧基) 一甲基 - 1 ，3 四氢噻唑( i i i ) 的制备工艺优化 1 ( 2 ，2 二甲氧壮乙氧基) 2 甲氧基苯与盐酸巯基乙胺的投料比在反应中 l 彳】乖要作用，因此设计了对反应比的优化实验。结果见表3 5 。 表3 5 投料比优选结果 试验1试验2试验3 物料摩尔比 1 0 ：1 2 01 0 ：1 1 01 o ：1 o ( m o l m 0 1 ) 褂 最 2 0 1 92 2 9 91 8 7 9 纯度 9 8 7 8 9 9 0 4 9 9 0 4 胯尔收率8 7 0 8 6 2 7 7 2 楸圳优化实验结果可以看出：反应收率随着投料比的增加而提高，但1 0 ： 1 2 0 和1 0 ：1 1 0 相比，反应收率增加不显著。因此，从生产成本上考虑，我们 选择1 ( 2 ，2 三l i l 氧驰乙氧雏) 2 甲氧基苯与盐酸筑基乙胺的投料比为1 0 ： 1 1 0 。 1 5 - k 早p9 p c o 了 b，叱 c o 1 - ( 2 ，a - - 甲氯基乙氟萋) 2 _ 甲甄基苯 溢舀壹巯基乙胺 2 - 甲氧基苯筑基甲基- 】。3 四氢噻 图2 8 2 一 ( 2 一甲氧基苯氧基) 一甲基 一1 ，3 四氢噻唑制备工艺流程图 2 4 3 莫吉司坦( i ) 的制备 h h ，c 7l o 邺v o n a - - 7 胺 厂- 、 n 婶 o h a c 2 4 3 1 实验与操作 将2 一【( 2 一甲氧基苯氧基) 一甲錾】- 1 ，3 四氢噻唑1 7 6 2 克( o 7 8 3 m 0 1 ) 溶于乙酸乙酯 1 6 2 莫吉司坦的合成 ( 0 1 2 i 。) 中，将反应体系冷- l j n o 5 c ，保持温度，滴加三乙胺1 0 5 0 9 ( 6 7 m m 0 1 ) 将乙氧丙二：酰氯( 1 3 2 0 9 ，0 8 7 7 m 0 1 ) 溶于乙酸乙酯中，缓缓滴入反应体系巾， 滴j j l l 完毕后，控制温度反应1 5 h 后，分离出有机棚，然后减压浓缩至近干，过 滤，滤饼i 1 乙酸乙酯洗涤，合并滤液与沈液，减压蒸除乙酸乙酯，加入无水乙 雕3 0 0 m l l f l ，加热至沸腾，稍冷，加活性炭4 9 ，回流1 小时，然后过滤除去活性 伙，滤液减j r 浓缩，加乙醇结晶，过滤，真空干燥，得精制产品2 2 7 6 克，收率 8 6 1 。 2 4 3 2 莫吉司坦( i ) 制备的工艺优化 本反应是典型的n 一酰化反应，属于亲核取代反应，羰基上的亲核取代反应经 历了亲核加成和消除两个反应过程1 刳。 2 4 3 2 1 缚酸n i i 向选择 酰卤反应活性很高，易与亲核试剂发生剧烈的取代反应，生成酰胺，川时会有 l i e 的生成。根据5 f 衡移动原理，加入缚酸剂使介质保持中性或弱碱性，有利于 反j 啦向ij l ! 反应方向进行。缚酸剂分为无机碱和有机碱，无机碱如氢氧化钠、碳 峻 ；| j j 、碳睃氯钠，有机碱如吡啶、三乙胺等。 我们采j | 】刁 同有机碱和无机碱对缚酸剂进行选择，结果见表3 6 。 农3 6 缚酸剂优选结果 k l i c 0 3n a h c 0 ：， n a 2 c 0 3吡啶三乙胺 收二昝( ) 7 7 3 58 3 6 47 7 6 27 9 9 98 6 6 5 结果农i 刃，有机碱比无机碱史适合作为该反应的缚酸荆，可能是由于无机碱 刁i 能i 醍好的溶解于有机溶剂中，缚酸剂的缚酸效果受到了抑制。根据优选试验 结果，我们选择三乙胺作为本反应的缚酸剂。 2 4 3 2 2 2 【( 2 q i 氧基苯氧基) 甲基】_ 1 ，3 四氢i 嚷唑与乙氧丙二酰氯的的投料比 的选择 2 i ( 2 1 f 1 氧占苯氧驰) i _ p 1 1 ，3 四氢1 噻唑与乙氧丙二酰氯的的投料比在反应 i ii ii 仃汛璎作j f j ，冈此设f , l 了对反应比的优化实验。结果见附表3 7 。 1 7 - 2 莫吉司坦的合成 表3 7 ：投料比优选结果 反应条件试验1试验2试验3 物料摩尔比 1 ：1 o1 ：1 1 2l ：1 2 ( m o l m 0 1 ) 得 建 1 3 1 9 2 1 2 9 1 8 8 9 纯度 9 8 3 8 9 8 3 8 9 8 4 5 胯尔收率 6 2 3 8 7 8 7 7 7 根j i ：l ；优化实验结果可以看出：当2 甲氧基苯氧基甲基四氢i 噻哗与乙氧丙二酰 氯的的投料比为1 ：1 1 2 1 f j ，本反收率最高，当甲氧基苯氧基甲基四氢噻i 唑与乙 氧丙j 一酰氯的的投料比为l ：1 2 0 ，反应收率反而下降，可能发生了较多的副反 应。因此选用1 ：1 1 2 作为本反应的投料摩尔比。 2 4 3 3 莫吉司坦( i ) 制备工艺 英7 i 司坦制铸工艺如下图所示： 1 8 呼卜涨炭 英吉司坦 乙酵 冬1 2 9 萸古司= 垃l 制帑j l ：艺流利图 1 9 依据国家食品药 究指导原则( 2 0 0 5 ) 进行了化学结构确证 法以及元素分析等手 测试结果表明： 报道棚符。 通用名：莫吉司坦 英文名：m o g u i s t e i n e 化学名：( + ) 2 ( 2 甲氧基苯氧基) 甲基3 - 乙氧基羰基乙酰基一1 ，3 噻唑啉 ( + 一) 一2 一( 2 一m e t h o x y p h e n o x y ) 一m e t h y l 一3 一e t h o x y c a r b o n y l a c e t y l 一1 ，3 - t h i a z o l i d i n e 结构式： h i 。n 0 t 爿i h 气c ，o 莫吉司坦( m o g u i s t e i n e ，l 9 ) 分予式：c , h 2 1 n 0 5 s 分子量：3 3 9 4 1 采j j 高效液相色谱仪测定的莫吉司坦纯度数据：9 9 6 2 2 0 3 莫吉司坦的结构确证 3 2 1 元素分析 3 2 确证化学结构方法 采j f j 高分辨质谱法进行莫吉司坦的元素分析。 3 2 1 1 仪器与型号：w a t e r sq - t o fm s 3 2 1 2 电离方式：e s im s + 3 2 1 3 测得的莫吉司坦分辨质谱图见附图1 。 莫吉司坦 m + h 实测值为3 4 0 1 2 2 0 ，计算值为3 4 0 1 2 1 9 ，计算值最合理的元 索组成为c 。h 2 ：n o 。s ，故m 为c 。| h ：。n o 。s ，此数值与莫吉司坦分子元素组成完全一致。 3 2 2 紫外吸收光谱 3 2 2 1 仪器及型号：j a s c ov 5 5 0 紫外可见分光光度计。 3 2 2 2 样品溶液配制：精密称取莫吉司坦4 o m g ，于1 0 0 m l 容量瓶中，用甲醇 溶解并定容。 3 2 2 3 紫外吸收光谱数据列于表3 1 。 表3 1 焚吉司赶! 紫外吸收光谱数据( 溶剂：甲醇) 入m a x l ( n m ) l g i 入m a x 2 ( n m ) l g82 2 7 6 0 3 4 22 1 04 1 3 2 2 4 紫外吸收光谱解析：莫吉司坦分子含二取代芳基烷基醚结构，处于远 紫外区的k 带，红移至2 1 0 n m ，强度也有增加。苯环b 带也由于上述原因自2 5 4 n m 红移至2 7 3 n m ，紫峰的肩峰系羰基r 带引起。 3 2 3 红外吸收光谱 3 2 3 1 仪器型号：n i c o l e t1 1 1 2 0 0 红外分光光度计 3 2 3 2 采j 丹英吉司坦溴化钾压片进行红外光谱扫描，莫吉司坦红外光潜图见 附i 翱2 。 莫古司丝i 红外吸收光聃数据如表3 2 所示。 2 1 3 莫吉司坦的结构确证 表3 2 莫吉司坦红外吸收光谱数据 吸收峰，c m 叫 振动类型基团吸收峰强度 实测值文献1 ：j 值 3 0 6 23 0 6 3 1 ) a r h芳环 w 2 8 3 0 1 ) c h ( o c h 3 ) o c h 3 m o 17 3 917 3 8 1 ) c 印 l i s r c o r 曰 s 1 6 5 916 6 0 1 ) c = o r c n 7 1 5 9 21 5 9 3 1 ) c ( 芳环)o s 1 5 0 31 5 1 0 1 j c 吒( 芳环)0 s 1 4 2 71 4 2 9 6c h 2 c h 2 s o 1 2 5 012 5 0 1 ) 雏( c 0 )妇二g s o 1 2 l01 2 1o 1 ) 。( c - o ) 墨o c m 臼 s1 0 2 61 0 2 0 1 ) c - n 7 3 77 3 9yc h ( 4 相邻h ) q s 3 2 3 3 红外光谱解析：莫吉司坦分子中含有1 ，2 一二取代芳环、酯基、叔酰胺 基团、芳基、烷基醚等结构，红外吸收峰及强特征反映了上述分子特征基团的 存在。 莫吉司坦红外光谱实测数据与文献阳1 数据吻合，红外数据也与预期分子结构 4 1 i 吻合。 3 2 4 核磁共振谱 3 2 4 1 仪器及型号：b r u k e rd p x 一4 0 0 超导核磁共振波谱仪 溶剂：c d c l 。( i i n m r ) d m s o ( ”c n m r ) 3 2 4 2 测试所得莫吉司坦的n m r 图谱如下。 2 2 3 莫吉司坦的结构确证 5 謦3 a 3 p k 。3 掣3 s 2 0 3 莫吉司坦的结构确证 61 2 0 4 ，1 2 0 6 61 2 1 2 ，1 2 1 4 为4 个c h ，根据化学位移，应归属为苯环的4 个c h ， ( 3 ) ( 4 ) ( 5 ) ( 6 ) 。t 61 3 8 ，1 3 9 ，伯c ，根据化学位移，应归属：3 ( c 。 65 5 3 ，5 5 6 ，伯c ，根据化学位移，应归属：( 2 ) bo c h 。 066 0 1 ，6 0 7 ，叔c ，根据化学位移，应归属：2 - c 。 66 0 3 ，6 0 5 ，仲c ，根据化学位移，及其所连i 与3 h 相关，且两位置 l 。i 的j 均为7 2 ，故应归属：3b - c 。 6 4 6 5 ，4 9 5 ，c 1 1 2 ，62 8 2 ，2 9 5 ，c h ：在c o s y 谱中，两个c 1 ：1 h 一1 h 相关， 敞应归属为4 - c 和5 - c 。 067 0 1 ，7 0 5 ，c i 1 2 ，c o s y 谱中，与2 - 1 1 相关，故应归属：2 a - i t 。 064 1 5 ，4 2 2 ，c h 2 ，其上h 不与外界i i 偶合，故应归属：31 3 - h 。 o 通过h s q c 可以归属碳连氢的质子，通过h m b c 可以指认季c 的位置。 3 2 5 质谱 3 2 5 1 仪器及型号：w a t e r sq - t o fm s 3 2 5 2 莫甫司坦质谱罔见附图1 ，质谱数据列于表3 3 表3 3 莫吉司坦质谱数据 质荷比丰度( )质荷比丰度( ) 3 4 01 21 7 0 1 2 2 1 61 0 01 2 87 3 2 5 3 质谱解析 m e3 4 0 系 m + i 峰，与莫吉司坦分子量相符。 m e2 1 6 ，1 7 0 ，1 2 8 皆可能通过简单歹r 裂而形成。 3 3 综合分析 高分辨质谱分析显示莫吉司坦分子式为c 。h ：。n o s s ，这与莫吉司坦预期分子 结构一致。 质 准分子离予峰 m + 1 3 4 0 ，证实了分子量m = 3 3 9 ，也与预划结果一致。 2 4 3 莫吉司坦的结构确证 紫外光谱的吸收峰入m a x 2 7 6 n m 和入m a x 2 1 0 5 n m 及其强度提示分子中存在有 助色团取代的苯环。 红外光谱提示分子结构存在1 ，2 一二取代苯不以及烷基酯、酰胺。 核磁共振谱提示：分子中有2 1 个质子，1 6 个碳原子，其中伯碳5 个，叔碳 5 个，季碳4 个： 根据c 原子分类、化学位移和i t s q c 谱显示的碳连氢，正确地归属了碳和氢， 其结果符合莫吉司坦分子结构。 综上所述，我们研制的莫吉司坦其化学结构与文献报道一致。 2 5 4 莫吉司坦的质最研究及质最标准的确定 4 莫吉司坦的质量研究及质量标准的确定 莫吉司坦是一种新型的外周性非麻醉镇咳药物，有关该药的药学研究未见 报道，为了确保采用新工艺合成的莫吉司坦安全、有效、质量可控，依照国家 药品注册有关法规及指导原则，我们对该药的质量进行研究。 4 1 1 试验仪器与试药 4 1 莫吉司坦质量研究 试验仪器：高效液相色谱仪岛津l c - i o a t v p 红外光谱仪 n i c o l e t3 8 0 气棚色谱仪a g i l e n t 6 8 9 0 n 紫外分光光度计 u v 2 4 5 0 电子分析天平x s 2 0 5 熔点仪 y r t - 3 试药：莫吉司坦( 河南辅仁医药科技开发有限公司，批号：2 0 0 9 0 5 0 1 、 2 0 0 9 0 5 0 2 、2 0 0 9 0 5 0 3 ) ，莫吉司坦对照品( 河南辅仁医药科技开发有限公司，经 l i i ) i c 归一化法测得纯度为9 9 8 6 ) 。 4 1 2 性叫犬 药物的性状是药。铺质量的重要表征之一，通常与杂质检查、含量测定等作 为个有联系的憋体，用来评价药物的纯度。此外建立一个简便、快速、专属 性强、灵敏度高的鉴别方法对药物的质量控制同样十分重要的。本文对莫吉司 坦的外观、溶解度及物理常数进行了测定与研究，并采用红外光谱法与高效液 棚法刈陔药进行鉴别，为该药质量提供依据。 4 1 2 1 外观性状 取对照锅及三批样品，对其外观、臭、昧进行考察，检查结果见下表： - 2 6 - 4 莫吉司坦的质最研究及质域标准的确定 表4 1 外观性状检查结果 批号外观性状臭、昧 2 0 0 9 0 5 01 白色结品性粉末无臭 2 0 0 9 0 5 0 2 白色结品性粉术无臭 2 0 0 9 0 5 0 3白色结晶性粉末 无臭 对照品白色结品性粉末无臭 结沦：根据观察结果，本品均为白色结品性粉术；无臭。 4 1 2 2 溶解性 按照中团药典2 0 0 5 年版二部凡例五( 2 ) 中溶解度项下检查。 称取适赶研成细粉的本品，加入一定量预热至2 5 c 的溶剂，置2 5 c 水浴中， 每隔5 m i n 强力振摇3 0 秒，观察3 0 m i n 内的溶解情况，三批莫吉司坦样品溶解 。f f # 况如以下表格所示。 表4 2 莫古司坦( 2 0 0 9 0 5 0 1 批) 溶解皮试验结果 溶剂称量( m g )溶剂量溶质与溶剂比溶解情况 结论 水 8 7 0 1 0 0 m l1 ：l1 4 9 4未溶解 不溶 乙醇 9 9 8 1 0 5 m l1 ： 5 完全溶解 易溶 氯仿 1 2 6 4 30 1 m l1 ：0 8完全溶解 极易溶 甲醇 1 0 2 8 00 2 m ll ：1 9完全溶解 易溶 乙酸乙酯 1 0 0 3 10 2 m l1 ：2 0完全溶解 易溶 n ，n 二甲丛 1 2 6 3 9 0 1 m l1 ： 0 8完全溶解极易溶 甲酰胺 乙j j 占1 3 0 0 50 1 m l1 ：0 8完全溶解极易溶 表4 3 葜古司坦( 2 0 0 9 0 5 0 2 批) 溶解度试验结果 溶刑称缝( m g )溶剂量溶质与溶剂比溶解情况结论 水1 8 3 ，12 0 0 m l 1 ：1 0 9 0 5 1米溶解不溶 乙醇1 0 2 3 2 0 5 m l1 ：4 9完全溶解 易溶 氯仿 l3 8 1 00 1 m 1 ：o 7完全溶解极易溶 2 7 4 莫吉司坦的质馈研究及质最标准的确定 甲醇 1 1 2 1 40 2 m l 1 ： 1 8 完全溶解易溶 乙酸乙酯 9 8 4 60 2 m l1 ：2 o完全溶解 易溶 n ，n 二二r p 基 1 3 8 7 0 0 1 m ll ：0 7完全溶解极易溶 甲酰胺 乙脯 1 4 1 3 20 1 m l 1 ：0 8完全溶解极易溶 表4 4 英古司坦( 2 0 0 9 0 5 0 3 批) 溶解皮试验结果 溶剂称量( m g )溶剂量溶质与溶剂比溶解情况结论 水 9 3 11 0 0 m ll ：1 0 7 4 1 1未溶解不溶 乙醇 3 8 9 2o 2 m l1 ：5 1完全溶解 易溶 氯仿 12 1 8 lo 1 m l1 ：o 8完全溶解极易溶 甲醇 1 0 9 6 3o 2 m l1 ：1 8完全溶解 易溶 乙酸乙酯 1 1 9 5 50 2 m l l ： 1 7完全溶解 易溶 n ，n - 2 甲攮 1 4 2 5 70 i m ll ：o 7完全溶解极易溶 l t l 酰胺 乙j j l ! j 1 3 3 1 2o 1 m 】1 ：o 8完全溶解极易溶 纡 沦：本品在氯仿、乙腑或n ，n 一二甲熬甲酰胺中极易溶，在甲醇、乙醇、 乙酸乙哺中易溶，在水中不溶。 4 1 2 3 熔点 照熔点测定法( 中国药典2 0 0 5 年版二部附录v ic 第二法) 测定。 取1 0 5 。c 干燥至恒重的样品，依法测定，结果见下表： 表4 5 熔点测定结果 批号熔点 2 0 0 9 0 5 016 0 7 6 1 8 2 0 0 9 0 5 0 2 6 0 8 6 1 9 2 0 0 9 0 5 0 36 0 7 6 1 8 对照l 吊 6 0 7 6 1 2 三批样d j l 及对照。锅熔点均在6 0 c 一- 6 2 c 之问，与文献h 1 报道一致。 2 8 4 莫吉司坦的质最研究及质量标准的确定 4 1 3 鉴别 4 1 3 1 红外光谱法 对莫吉司坦样品的红外图谱与对照品的红外图谱进行比较鉴别，采用k b r 压片法进行检测。取本品适量，参照中困药典2 0 0 5 红外分光光度法试验，结 果：三批样品红外光谱主要特征吸收与对照；锅图谱一致。 4 1 3 2 高效液相色谱法 对原料的高效液相色谱图与对照品的高效液相色谱图进行鉴别，本方法可 表征挫体的极性，具有特异性。取本品适量，照高效液桐色谱法( 中国药典2 0 0 5 年版二部附录vd ) 测定( 5 谱条件与含量测定色谱条件相同) ，结果三批样品 溶液主峰的保留时间与对照品溶液主峰的保留时问一致。 4 1 4 检查 4 1 4 1 氯化物检查 氯离子对人体无害，但它能反映药物的纯度及生产过程是否正常，因此氯 化物常作为信号杂质检查。 因莫吉司坦不溶于水，加乙醇溶解。取本品0 1 9 ，置5 0 m l 比色管中，加乙 醇2 0 m l 溶解后，再加乙醇稀释至2 5 m l ，依法检查( 中国药典2 0 0 5 年版二部附 录v i i ia ) ，与3 。o m l 、7 o m l 、1 0 o m l 标准氯化钠溶液制成的对照溶液比较， 纠垛三批样品氯化物含量均低于0 0 7 。 4 1 4 2 炽灼残渣检查 炽灼残渣检查法是检查有机药物中混入的各种无机杂质( 如金属氧化物、碳 酸盐、磷酸献和氯化物等的一种方法由于炽灼残渣检查法具有快速、操作简便、 准确度高等特点，所以在合成原料药、医药中间体以及中药方面有广泛地应用 脱行的天豳药典、英困药贝以及日本药典等均有较广泛收载和应用。 取小品，依法检查( 中闺药j j i 2 0 0 5 年版二部附录in ) 。三批样品检查结果 见表1 3 。 2 9 4 莫吉司坦的质最研究及质最标准的确定 表4 6 莫吉司坦炽灼残渣检查结果 批号 2 0 0 9 0 5 012 0 0 9 0 5 0 2 2 0 0 9 0 5 0 3 炽灼残渣( ) 0 1 0 0 1 1 0 0 7 结果三批样品炽灼残渣均小于0 2 。 4 1 4 3 重金属 取炽灼残渣项下的遗留残渣，依法( 中国药典2 0 0 5 年版二部附录ii 第二 法) 检金，三批样品检查结果见表4 7 。 表4 7 莫古司坦重金属检查结果 批号2 0 0 9 0 5 012 0 0 9 0 5 0 22 0 0 9 0 5 0 3 重金属 l