（有机化学专业论文）α烷基取代异丝氨酸对映选择性合成与固相法合成α氨基酸探索.pdf

张永波兰州太学硕士学位论文 中文摘要 本论文包括以下四章： 中文摘要 第一章p - 氨基酸的不对称合成研究综述 6 一氨基酸具有多种多样的生物、药用功能，它们自身具有显著的生物活性， 是构成天然产物的重要片段和合成b 一内酰胺的前体。如今合成具有光学活性的 6 一氨基酸仍然是富有挑战性的课题，是近年来不对称合成领域中的热点之一。本 章就近十年来不对称合成b 一氨基酸常用的方法作一简单总结。 关键词：不对称合成，b 一氨基酸 第二章a 一烷基取代异丝氨酸的对映选择性合成 非蛋白质a 一羟基- p - 氨基酸( 异丝氨酸) 是6 一氨基酸家族中最重要的成员之 一。然而不对称合成a 一取代的异丝氨酸的方法报道并不多见，为了扩展该领域 的研究、发展与建立合成a 一羟基一b 一氨基酸的新方法，我们进行了有益的尝试。 本章利用手性苹果酸为原料，经过简单的四步反应，高产率和高选择性( 9 8 e e ) 的合成了u 一烷基取代的异丝氨酸的两种对映异构体。 关键词：对映选择性合成，苹果酸，c u r t i u s 重排反应，a 烷基取代异丝氨酸 第三章固相法合成甜氨基酸的探索 近年来我们实验室利用三环亚胺内酯手性模板，在不对称合成各种光学活性 0 c 氨基酸及衍生物方丽做了一些工作。这些方法涉及到多步柱层析分离，进行大 量制备氨基酸时遇到了困难。因此，我们希望把三环亚胺内酯手性模板固载到高 分子载体上，利用周相合成便于分离的特点，来免去其中的柱层析分离。在方法 上将手性辅助基法和固载法结合起来，力图建立一条简捷、经济、高选择性的合 成各种a 一氨基酸的新方法，实现该方法的工业化，创造更大的社会价值。 张永波兰州大学硕士学位论文中文摘要 关键词：樟脑，三环亚胺内酯，固相合成，a 一氨基酸 第四章c y s - g l y c y s 三肽的合成 c y s - g l y c y s 三肽是一种特定酶的三个活性片段之一，这种特定酶既具有乙 酰基辅酶a 合成酶的功能，又具有c o 脱氢酶( a c s o _ d h ) 的功能。为了探索 这种特定酶 乙酰基辅酶a 合成酶c o 脱氢酶( a c s c o d h ) 的催化机理人们 常常合成它的活性片段类似物来进行模拟研究。因此如何方便快捷的合成该三肽 引起了我们的兴趣。我们通过一条简洁的合成路线以天然氨基酸和其它价廉试剂 为原料通过一般方法高产率，便捷地合成了保护的c y s - g l y - c y s 三肽。 关键词：乙酰基辅酶 合成酶，一氧化碳脱氢酶，三肽 张永波兰州大擘硕士学位论丈 a b s l r a d a b s t r a c t t h et h e s i si sc o m p o s e do ff o u rp a r t s p a r ti r e c e n ta d v a n c e si nt h es t e r c o s e l e c t i v es y n t h e s i so fp a m i n oa c i d s d u r i n gt h el a s tt e l ly e a r s ，s t e r e o s e l e c t i v es y n t h e s i so fp - a m i n oa c i d sh a sg a i n e d c o n s i d e r a b l ea t t e n t i o nd u et ot h e i rb i o l o g i c a l l yi m p o r t a n tp r o p e r t i e s , t h e i ro c c u r r e n c e i nn a t u r a lp r o d u c t s ，a n da sp o t e n t i a lp r e c u r s o r sf o r = l - l a c t a m si no r g a n i cs y n t h e s i s t h e s t e r e o s e l e c l i v es y n t h e s i sa n ds u i t a b l el a r g e - s c a l es y n t h e s i sh a v eb e c o m ei m p o r t a n t a n dc h a l l e n g i n ge n d e a v o rf o ro r g a n i cc h e m i s t si nr e c e n ty e a r s t h er e l a t i o nw o r k s w i l lb ed i s c u s s e di nt h i ss h o r tr e v i e w k e y w o r d s ：s t e r e o s e l e c t i v es y n t h e s i s ，b - a m i n oa c i d s p a r t1 1 e n a n t i o s e l e c t i v es y n t h e s i so f ( 励a n d - a i k y il s o s e r i n e s f r o m h o m o c h i r a lm a l i ca c i d n o n p r o t e i n o g e n i ca - a l k y li s o s e r i n ed c r i v a t i v e sa r eo neo ft h em o s ti m p o r t a n t m e m b e r si nt h e 户a m i n oa c i df a m i l y b u tm i n o ra t t e n t i o nh a sb e e np a i dt ot h e s y n t h e s i so fc h i r a la - a l k y li s o s e r i n e s i no r d e r t oe x p a n dt h es c o p eo fr e s e a r c hi nt h i s f i e l d ，w er e p o r th e r e i na ne f f i c i e n tm e t h o dl e a d i n gt oe n a n t i o s e l e c t i v es y n t h e s i so f c t - a l k y li s o s e r i n e sf r o mt h ec o m m e r c i a l l ya v a i l a b l ed 。o rl _ m a l i ca c i di nf o u rs t e p s w i t hh i g ho v e r a l ly i e l d sa n d9 8 e e k e y w o r d s ：e n a n t i o s e l e c t i v es y n t h e s i s ，m a l i c a c i d ，c u r t i u sr e a r r a n g e m e ! ，a - a l k y l i s o s e r i n e ， p a r ti i i s t u d i e so ns o l i d - p h a s es y n t h e s i so fo p t i c a l l ya c t i v ea - a m i n oa c i d s r e c e n t l y , w eh a v er e p o r t e dt w on o v e lc h i r a lt r i c y c l i ei m i n o l a c t o n e s ，p r e p a r e d f r o m ( 1 r ) - ( + ) c a m p h o r , w h i c hh a v eb e e ns u c c e s s f u l l ya p p l i e dt ot h ea s y m m e t r i c s y n t h e s i so fa - a m i n oa c i d sa n dt h e i rd e r i v a t i v e s b a s e do nt h e s ew o r k , w ew a n tt o d e v e l o pam o r ee f f i c i e n ts o l i d p h a s es y n t h e s i sp r o c e s s s u i l a b l et b r l a r g e s c a l e 张永波兰州大学硕士学位论文 s y n t h e s i s ，w h i c hi se a s yt oo p e r a t e ，p r a c t i c a la n di n e x p e n s i v e k e y w o r d s ：c a m p h o r , t r i c y c l i ci m i n o l a c t o n e ，s o l i d p h a s es y n t h e s i s ，a - a m i n oa c i d s p a r ti v af a c i l er o u t et os y n t h e s i so fc y s - g l y - c y st r i p e p t i d e t h eb i f u n c t i o n a l e l z y m ec a r b o n m o n o x i d e d e h y d r o g e l m s e a c e t y l c o as y n t h a s e b i f u n c t i o n a le n z y m e s ( c o d h a c s ) i si m p o r t a n ti nt h e # o m ic a r b o nc y c l e a saf i r s ts t e pi n u n d e r s t a n d i n gt h ec a t a l y t i cm e c h a n i s mi m p l i e db yt h ec o d h a c ss t r u c l u t e ，c h e m i s t st m u a l l y s y n t h e s i z es t r u c t u r a la n a l o g u e so ft h ea c t i v es i t e w er e p o r th e r e a ne f f i c i e n tr o u t el e a d i n gt o s y n t h e s i z eo ft h ep r o t e c l e dc y s g l y c y st r i p e p t i d ef r o mt h ec o m m e r c i a l l ya v a i l a b l en a t u r a la m i n o a c i dw i t hh i g hy i e l a , w h i c hi se a s yt oo p e r a t e ，p r a c t i c a la n di n e x p e n s i v e k e y w o r d s ：c a r b o nm o n o x i d ed c h y d r o g e n a s e ，a c e t y lc o as y n t h a s e ，c y s - g l y - c y s t f i p e p t i d e 原创性声明 本人郑重声明：本人所呈交的学位论文，是在导师的指导下独立 进行研究所取得的成果。学位论文中凡引用他人已经发表或未发表的 成果、数据、观点等，均已明确注明出处。除文中已经注明引用的内 容外，不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对 本文的研究成果做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式 标明。 本声明的法律责任由本人承担。 论文作者签名：i 盘垒塑 日期：2 噬：5 关于学位论文使用授权的声明 本人在导师指导下所完成的论文及相关的职务作品，知识产权归 属兰州大学。本人完全了解兰州大学有关保存、使用学位论文的规定， 同意学校保存或向国家有关部门或机构送交论文的纸质版和电子版， 允许论文被查阅和借阅；本人授权兰州大学可以将本学位论文的全部 或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用任何复制手段保存和 汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该论文直接相 关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为兰州大学。 保密论文在解密后应遵守此规定。 论文作者签名：i 垒豳廷导师签名 张永波兰州走学硕士学位论又第一章 第一章p - 氨基酸不对称合成研究进展 1 1 前言 尽管天然一氨基酸没有a 一氨基酸种类、数量丰富，但是至今也有大量的p 一 氨基酸从天然产物中分离鉴定出来，而且它们自身具有多种多样的生物、药用功 能1 。由于它们具有显著的生物活性、是构成天然产物的重要片段和合成b 一内酰 胺2 的前体，在最近十年中立体对映选择性合成8 一氨基酸已经受到了相当广泛的 关注3 。 _ n h 2 咐n “e n c o f o 。鸭h心j o m e 陌i v f r 位兰：f a d d a o h h 热。 t a x o i3 睁h 2 h o 舭c 0 2 h h c 开) - 6 - d o p a5 j a s p l a k i n o l i d e6 c f y p l o p h y c i n1 7 苗婴。串o b e s t a t i n8 a m a s t a t i n9 f i g u r e l 许多游离的p 一氨基酸具有很好的药理性质，例如，老鼠在喂e m e r i a m i n e ( 1 ) 张永渡兰州大学硕士学位论文 第一幸 后可以观察到其具有抗低血糖症和抑制酮体生成活性4 ，c i s p e n t a c i n ( 2 ) 是一种抗 真菌抗生素2 ，多官能团的b 一氨基酸是许多具有生物活性化合物的重要组成部分。 如，具有最好抗癌活性之一的t a x o l ( 3 ) 含有苯代异丝氨酸片段5 ，抗生素 c y a n o v i n f i nr r ，n o d u l a r i n 和m i e r o c y s t i nl r 6 含有不饱和的p 一氨基酸a d d a ( 4 ) 。 此外，6 一氨基酸和a 一氨基酸一样是具有各种乍物活性天然多肽的重要片段。 s l e g l i c h 等人证实：r ) 一p d o p a ( s ) 与f e ( 1 l i ) 配合后存在于快速生长的c o r t i n a r i u s v i o l a c e u s 中，从而使其为兰色一紫罗芝色7 。具有杀虫、抗真菌、抗溶血等活性8 的海绵体代谢物j a s p l a k i n o l i d e ( 6 ) 含有d 酪氨酸片段，具有强有效抗肿瘤的药物 c r y p t o p h y c i n1 ( 7 ) 9 和氨基肽酶抑制剂b e s t a t i n ( 8 ) ，a m a s l a t i n ( 9 ) 等也含有p 一氨 基酸的片段。 1 2p 一氨基酸的不对称合成研究进展 由于p 一氨基酸的这些显著作用，如今合成具有光学活性的d 一氨基酸是富有 挑战性的课题，仍是近年来不对称合成领域中的热点之一。许多新的合成具有光 学活性p 一氨基酸的方法随之出现，i i 一氨基酸的不对称合成已逐渐形成一套比较 完整的体系，体系中的各个方法相互补充，不仅适用于b 一氨基酸的合成，而且对于 其它类型化合物的不对称合成也有重要借鉴意义。本部分就b 一氨基酸常用的几种 合成方法作一简单的总结。 1 2 1 以手性小氨基酸为原料手性保留的合成方法( t h ec h i r a lp o o la p p r o a c h ： s t a r i n gf r o md - a m i n oa c i d s ) 1 2 1 aa r n d t - e i s t e r t 反应( a r n d t - e i s t e r th o m o t o g a t i o n ) o|ioc|2乒洲。h20a920r-u-,oh 2r v 足洲c h 2 n 2 r 八c h n 2r v o h 1 0 1 1 1 2 a r n d f j s t e r l 反应是延长羧酸碳链最好的方法之一( s c h e m e 】) 。以易得、 价廉、具有光学活性的a 一氨基酸为原料，通过a r n d t - e i s t e r t 反应可以延长一个 碳链从而合成相应的光学纯的6 一氨基酸。s e e b a c h 与合作者首先利用该方法完成 了b 一氨基酸的不对称合成( s c h e m e2 ) 1 2n - 保护的d 一氨基酸加入三乙胺氯甲酸 张永波兰州太学硕士学位论文 第一章 乙酯形成混合酸酐活化羧基，加入重氮甲烷得到高产率、光学纯茕氮甲酮1 4 ， 重氮甲酮在紫外光或者催化量苯甲酸银催化下三乙胺甲醇作溶剂经过w o l f f 重 排反应得到f 一氨基酸的衍生物1 5 。如果1 4 重排后加入其它的羧基保护的f ；一氨基 酸可以直接得到b 一肽。e l l m e r m e r m u l l e r 等”在t h f m 2 0 ( 9 ：1 ) 混合溶剂中， 加入催化量c e ，c o o a g e t 3 n 催化w o l f f 重排反应得到p 一氨基酸的衍生物1 5 。 艮斟y 等队蹦y o a u v l i g h to r b c a t p h c 0 2 a gi ne 【3 n ，m e o ho r c - c a t - c f a c 0 2 a gi ne t 3 na n dt h 州2 0 9 - 1 ) p ro n 人八讹 h p = b o co r c b z 1 5 a h e i n ez 后来，s e e b a c h 等“用n f m o c 保护的a 一氨基酸在氯甲酸叔丁醇酯j 甲基吗 啉溶剂中形成混合酸酐改进了a r n d t e i s t e r t 反应，用于固相合成中。光诱导的 w b l f r 重排反应还可以用于不对称合成a 一取代一p 一氨基酸”：c c 一烷基重氨甲酮1 7 可以通过两步反应由相应的0 【一氨基酸容易的制得。w o l f f 重排反应可以在一7 8o c ， 紫外光照射下顺利的发生，加入甲醇淬灭反应可以得到主要为反式的o t 一取代一b 一 氨基酸( s c h e m e 3 ) 。 b o c h n 1 6 1 b u o c o c i e t 3 n 2 c h ，n ， 3 k h m d s ，h m p a r x r ” r 。人一o m e | 1 b o c h n o b o c h nr ” 1 7 r 。d r ( a n t i ：s y n ) y i e l d ( ) m e6 ：1 2 5 - p r 1 0 ：1 4 8 b n6 ：14 9 ( p h ) 2 c h 6 ：14 5 c h 。1 n a p h 6 ：17 7 s c h e m e3 他们认为，双烯为顺式构型时0 【一烷基重氮甲酮1 7 更利于重排反应，因为顺 式时重排反应从氮的背面进攻更有利。在光照条件下生成中间产物烯酮1 8 和烯 酮半缩醚1 9 。作者通过核磁和分子模型研究认为通过了2 0 过渡态发生互变异构 凡 洲 张永波兰州走擘硕士学位论支第一章 为2 2 f s c h e m e4 ) 。 b o 开e a h nn 2 引b o w c h nr 三0 入 a n t i 。r o t a m e r1 7 s y n r o t a m e r1 7 1 8 r l m o o hw a b o c h no h k e t e n eh e m i a c e t a l1 9 b o c h n 掺- - r 三r # 三 w r “v o m 8 hc 0 2 m e b o e h n o 2 1 s c h e m e 4 p o d l e c h 和l i n d e r 拓展了、o l l f 重排反应“，直接合成了p 一内酰胺( s c h e m e 5 ) 。2 3 在光照条件下生成相应的烯酮后加入亚胺2 4 淬灭反应可以得到p 一内酰胺 2 5 、2 6 。 p “n | ：碟? 2 4 + m e b o c 、 坼o n 。 b o c 、 n h b o c 、n h m a j o r m i n o r 2 5 ar - = r ”= h 4 2 d e 2 6 2 5 ar = h r ”= m e 。7 6 d e s c h e m e 5 | | j 此可见a r n d t e i s t e r t 方法很适合制备各种光学纯的l 一氨基酸，但该方法 也有其局限性，小适合大规模的制备。因为所用的银催化剂价格昂贵而且有关重 氮甲烷试剂的操作也不好控制。 查查壅兰型苎兰堡主鲎竺丝墨 ! 苎二1 1 2 1 b 天门冬氨酸为原料立体对应选择性合成6 一氨笨酸( s t e r e o s e l c c t i v c s y n t h e s i so fb - a m i n oa c i d ss t a r t i n gf r o ma s p a r t i ca c i d ) 天门冬氨酸为天然的o 【一氨基酸，含有6 一氨基酸片段，是不对称合成f ；一氨基 酸的理想前体之一。j e 晌r d ”设计了一个立体对映选择性合成b 一氨基酸衍乍物模 板2 8 ( s c h e m e6 ) ，该摸板由卜天门冬氨酸2 7 经过三步反应以7 4 总产率制备 得到。将2 8 溶于e t o h c h 2 c 1 1 混合溶剂中，加入t m s l 处理可以得到重要的中 间体2 9 。g i l m a n 试剂与2 9 反应即可以得到高产率( 7 4 9 6 ) ，高选择性( e c 9 9 ) 的y 一取代一p 一氨基酸3 0 。该模板还可以用于合成a 一羟基_ y 一取代一p 一氨基酸3 2 ( s c h e m e6 ) 。显然当r = p h 时3 2 为b e s t a t i n ( 8 ) 的重要片段。 n h 2 2 h 0 2 c v 人c 0 2 h 1 t s c i n a o h 2 a c 2 0 ，3 n a b h 4 4 t s o h n h t s n h t s 二竖m e o ：c 人x l - a s p a r t i ca c i d2 7 2 87 4 y i e l d ，3s t e p s s 3 16 4 y i e l d s c h e m e6 嚣：；)r2c30： u l l = r 7 4 - 9 6 y i e l d n h t s 旦m e 0 2 c 八r r 2 c u u6 h 3 2 d e x t e r 和j a c k s o n 报道1 8 了个温和、便捷的条件制备含官能团有机锌的方 法。在非质子极性溶剂中如d m f ，由碘代物3 3 钯催化制备有机锌3 4 ，在钯催 化下与芳香碘代物偶合得到b 一氨基酸酯3 6 ( s c h e m e7 ) 。 z n m e 0 2 酬c n f a l 丽t m s 磊c i d m n fm e 0 2 c b 0 1 c h n 八酬 b 0 c h n p d 2 ( d b a ) 3 国r 3 5 s c h e m e 7 s c k i 和m a t s u m o t o 在这方面也有报道1 9 成功合成了p 一二取代一p 一氨基酸 州 茗 _ n m h 5 r 卧 om 张永波兰州太学硕士学位论t 第一_ 蠹 。堑寥詈塑 1 ，l d a i2 h + 鼍之黟rl 之哆r 告戎兰一 戎舟戎孓等戎炙品：受 4 1d e 9 5 4 27 6 - 8 6 y i e l d ，o，o m e o m e，0 n 弋= ! 讨弋坠h 弋型塑：g 帅弋 州弋。h；。0 弋。m p 7 h o c 、n c 0 2 m 。州飞戛m 。 3 7 ( s ) - a s p a r a g i n e 4 34 4de9745 8 4 - 9 6 y i e l d s c h e m e9 6 张永波兰州乇擎砸士学位论文第一章 1 2 2p - 氨基酸的拆分( r e s o l u t i o no fp a m i n oa c i d s ) 1 2 2 ab 氨基酸的经典拆分( c l a s s i cr e s o l u t i o no fb a m i n oa c i d s ) 一个传统的分离消旋p 氨基酸方法是将f ；氨基酸与手性碱配位形成一对非 对映异构体的盐，再根据它们的不同物理性质进行分离”。消旋6 氨基酸4 6 用 手性碱4 7 处理得到一对非对映异构的盐4 8 与4 9 。利用它们在合适溶剂中的溶 解度不同，可以采用部分重结晶的方法进行分离，分离得到的纯的氨基酸很容易 的转变位游离的氨基酸，而且手性碱可以回收再利用( s c h e m c1 0 ) 。其中4 7 易得、 价廉是最常用的手性碱。另外，手性碱p ) 一5 0 “，僻) 一5 1 ，( s ) - 5 1 2 5 也可以用于该方 法的拆分。 n h zf r - o h r a c 4 6 o h r n h m e ( - ) e p h e d r m e4 7 p h v o h r 人n h 2 八oo _ + h 。n 、( 柏 m e n h 2op h y o h r 天八0 - + h 。小- l 4 9 m e h e m e l 0 同理，消旋p 氨基酸酯用天然手性酸如酒石酸、扁桃酸、樟脑磺酸实现p 氨 基酸的拆分。但是使用经典拆分方法需多步部分重结晶，其过程冗长。 1 2 2 bb - 氨基酸酶拆分( e n z y m a t i cr e s o l u t i o no fp - a m i n oa c i d s ) 酶拆分法是不对称合成c 【一氨基酸重要方法之一，在a 一氨基酸分离过程中扮 演着重要的角色，其中水解酶为最常用的拆分酶。但是生物酶拆分法制备6 一氨基 酸很少涉及，这主要因为只有少数的酶对6 一氨基酸稳定且拆分时选择性一般都不 好”。 有几种酶的拆分适用于不对称合成d 一氨基酸，其过程为选择性地酰化消旋p 一 氨基酸或者消旋羟甲基b 一酰氨内酯的一个对映体。例如k a n e r v a 等2 7 利用假 张永波兰州走学硕士学位论支第一章 单胞菌脂肪酶( p s e u d o m o n a sc e p a c i al i p a s ep s ) 暑h 假丝酵母脂肪酶( c a n d i d a a n t a r c t i c al i p a s ea ) 拆分了十环p 一氨基酸( s c h e m e1 1 ) 。 ( 1s ) - 轻 r - 人o 1r ) - 5 3 e = 1 0 0 e ；s e l e c t i v i t yf a c t o r s c h e i n e1 1 k a n e r v a ( s c h e m e1 2 a ) d 、组2 8 和g o t o r ( s c h e m e1 2 b ) d 、组9 利用丝酵母脂肪酶 拆分得到了高对映选择性的b 一氨基酸。 r 芏强。日! 蔓r 是疋。& r 八、o e t 而j ，r 7 、o & r a c 。5 4 ( s ) o f ( r ) - s 4 + o j i p r 7 、n h0 几咀 ( r ) o r ( s ) - 5 5 ( b ) 霄 n 嚆0n 心0 。h a c 、n h0 纵r a c - 5 4 咱丽l i p a s e 础( s ) - 5 4 “? 1 c b z c l n a ，c o a i2 n a 0 1 4 e k o h n 之3 0 p 们 利用脂肪酶选择性地酯化消旋_ 羟甲基f 一酰胺内酯( s c h e m e1 3 ) ，f u l o p 等 成功合成了两种对应异构纯的抗真菌抗生素c i s p e n t a c i n ( 2 ) 3 0 。 。b、。h e 张永波兰州走学硕士擘位论走 第一幸 础婴 o h l _ n h “一，7 一n ， 5 8 r a c 5 9 l i p a s e v i n y ll ：) u t y r a t e 9 0 h c i 9 8 ” ：h h 2 n 一 ( 1 r , 2 s ) 2 ( 1 s , 2 r ) - 2 目前为止最有效的酶拆分法是用青霉素酰化酶( p e n i c i l l i na c y l a s ep a ) 催化选 择性水解，l 苯基乙酰基b 一氨基酸衍生物。s o l o s h o n o k 和c a r d i l l o 最为成功，他 们对映立体选择性的合成了b 一氨基酸恹) - 6 4 和岱) - 6 4 3 1 ( s c h e m e1 4 ) 。 儿oh 、h 。从00 。h + 八0 _ _ 一a ，烈洲儿h 、h o 八八o h + 八o n h 4 _ _ a ，人孔o h t 3 n 百 、几c i s c h e m e1 4 s 6 5 1 2 3 由简单p 氨基酸合成多官能团的p - 氨基酸( s i m p l ep a m i n o a c i d st o f u n c t i o n a ! i z e di s - a m i n oa c i d s ) a 一羟基一b 一氨基酸在制药、医学上具有很高的价值3 2 ，其顺式和反式立体异 构体都具有很好的生物活性。它们是许多具有很好生物活性天然产物的构成片 段，其中最显著的是具有高效抗癌活性的t a x o l ( 3 ) 含有重要的苯代异丝氨酸片 段。因此不对称合成a 一羟基一b 一氨基酸受到了许多有机化学家的关注，至今已出 现r 许多不对称合成方法，其中许多是以简单f i 氨基酸为原料进行合成。例如， 如一 一 张永波兰州大学硕士学位论文第一章 c a r d i l l o 和g e n t i l u c c i ( s c h e m e1 5 ) 通过两步很有效地高选择性合成了t a x o l ( 3 ) 片 段：顺式q 一羟基一6 一氨基酸( 2 r ，3 s ) 一7 0 ”。 日n j o , 1 1 i 嗽 学日 p h 人八o h 旦op h 人八o h 1e 3 n ，p h c o q 2s o c l 2 m e o h o b n k n ho ，矗。儿涨 ，a c 。6 5s - 6 6 6 7 l i h m d s 1 2 卜却0 。m e i 焱q 卧趣眦 l f |妇n s 2 r 3 s ) 一7 0 以简单p 氨基酸为原料还可以合成复杂的0 【一取代一f | 一氨基酸，如l a v i e l l e 等 用丙胺酸为原料合成带辅助基团的化合物磺内酰氨s c h i f f 碱衍生物7 2 ”，在4 5 。c ( 低温防止7 4 的生成) 以下加入l d a 使之烯醇化后加入不同的亲电试剂即可得 到单一对映异构体7 3 ( s c h e m el 们。 h 儿呲一令n k n h 扎n h 2 侈n u n p a i ，a n ” 5 叼 7 ， 。一 ” 1 l d a ! ：坠， o n 丫n 。 7 3 s c h e m e1 6 7 4 1 2 4c u r t i u s 重排反应( c u r t i u sr e a r r a n g e m e n t ) 官能团化的琥珀酸是理想的不对称合成b 一氨基酸的前体，通过c u r t i u s 重排， 选择性的将其中一个羧基转化为氨基，即可不对称合成6 一氨基酸。s i b i 和 d e s h p a n d c 利用该策略分别高立体选择性的合成了a 一烷基或者b 一烷基一p 一氨基酸 7 9 和8 2 ”( s c h e m e1 7 ) 。e v a n s3 6 利用相似的步骤也不对称合成了p 一烷基或者f ；一 芳基一f ；一氨基酸。 囊 张水波兰州走学硕士学位论丈第一幸 o x 。人r v 洮u 只o 8 1 - 9 7 d e6 0 8 3 y i e l d 7 6 h 旷辫州n d 罩誉曩袋： x c r o 叫熹x c 丫n c 屿r n h b o c ooo 8 0 盼6 9 a ，d 6 。即。嚣昌面粽p h y c 。 + 1 ) e t 3 n ，c i c 0 2 e t ，a c e t o n e ，0o c ：2 ) n a n a ，h 2 0 ，a c e t o n e ，0o c l h ； s c h e m e1 7 利用改良的c u r t i u s 重排( 用d p p a 作为叠氮来源) ，r o e r s 和v e r d i n e 合成了 顺式和反式a 一羟基一6 一氨基酸”( s c h e m e1 8 ) 。其关键步骤是不对称a l d o l 反应生 成手性取代的琥珀酸3 5 和经c u r t i u s 重排生成唑烷酮8 6 。 o o 8 3 t m s o 卜s e t p r 8 4 s y n 8 5 1 d p p a ，e t 3 n 2 b o c 2 0 e t a n o h e t o a c a n t - 8 5 s c h e m e1 8 o e t s 抑8 6 u o h h 2 0 2 近期其它利用c u r t i u s 重排不对称合成b 一氨基酸见文献3 7 。 a n t - 8 7 1 2 5 碳氮双键的加成反应( a d d i t i o nt oc a r d o n n i t r o g e nd o u b l eb o n d s ) 1 2 5 a 烯醇与亚胺的不对称加成( a s y m m e t r i ca d d i t i o no f e n o l a t e s1 0i m i n e s ) 一 蛳 姆 慨 7 骶 中慨一中研 - j r 鑫 _ j 妒 3 帅 峨 之 d 卜 鼍 鬣一 认 o豇 张永波兰州走学硕士学位论交第一童 不对称m a n n i c h 反应是不对称合成b 一氨基酸常用的方法，其为烯醇与亚胺的 缩合反应。尤其将烯醇连接到手性辅助试剂一t z 或者将幅胺连接到手性辅助试剂上 或者加入手性催化剂进行立体选择性地m a r m i c h 缩合反应已经作了大量的研究。 近年来，j l j 手性亚砜作为手性辅助试剂越来越受到人们的关注”。 d a v i s 等研究烯醇钠与亚胺手性辅助试剂8 8 的m a n n i c h 缩合反应，不对称 合成了( r ) 一( + ) p 苯基氨基酸如和( s ) 一( + ) 一p 氨基3 吡啶丙酸乙酯9 2 3 9 ( s c h e m e 1 9 a ) 。e l l m a n 和t a n g 用上述类似的方法很好的不对称合成了p ，p 二二取代一p 一氨 基酸和0 c ，6 一二取代一p 一氨基酸9 4 4 0 ( s c h e m e1 9 b ) 。该法的好处有三：( 一) 碳氮 双键被亚磺酸基活化提高了反应活性，使之可以较容易的与亲核试剂加成；( 二) 有高的立体选择性；( 三) 可以很容易地在不消旋化的情况下移去。 a ，d a v i s ，fa r ：p h ，s s 8 妇j 强鱼虫丛生 n a h m d s o h d - t 0 | s 、“久r 柏 r ：3 p y ，s j - 。8 b 鱼竖曼竺! 竺! 。 b e i r n a n j a ， o t i ( o l p 0 3 f 夕、0 m e b r = h m e 0 p - t 。| s 、n h p h c 0 2 e t 8 9 9 8 d e 8 4 y i e l d 9 17 4 d e 8 0 y i e l d s c h e i n e1 9 m a r t e n s 等发现环状手性亚胺9 5 与丙二酸( 9 6 ) 加成可得高选择性的反式p 一氨 基酸9 7 ”( s c h e m e 2 0 ) 。 c h 2 ( c 0 2 h ) 29 6 2 0o c ，4 8h s c h e m e2 0 1 2 r t r a n s 9 7 u d t o9 0 d e 7 2 9 8 y i e l d b 氇 钳 正 正 峨 产。 州一一 q 吼 拈 七 h v r g ； n 阻 。秽一 r 掣於昭 o 文 可 安 c 2 oh 、j 甲八x嚣 n u 张水波兰州大学硕士学位论文 第一章 b h a t 等利用烯醇手性辅助试剂9 8 与弧胺9 9 f x , j 称加成合成。t 具有时映异 构体纯的b 一苯基一1 3 一撕氨酸1 1 1 靶( s c h e m e2 1 ) 。 帅_ o g 从0 盯p h - n i t s9 9 l d a r h f , - 6 0 。c 一n 纂。2 t b 。jp h 州l 2 0 八o h 0 i 。，s v 八曲u 一 t s h n 斧c ou ： p h 1 0 09 2 e e9 5 y i e l d 1 1 1 s c h e m e2 1 b a r b a s 等第一次直接用醛1 1 2 成功地与弧胺1 1 3 在脯氨酸催化下高选择t 生( c e 9 9 ，d e9 0 ) 两步反应不对称合成了p 一氨基酸1 1 5 ”( s c h e m e2 2 ) 。 h o + 附气菘赫h 员式嚣生1 n a 唑c 1 0 4m 。杉o n h 咄p m p 日 h 、0h 史c q 荐黼h 儿东峨b 坐。咄e t s c h e m e2 2 1 2 5 b 烯醇硅醚与亚胺的不对称加成( a s y m m e t r i ca d d i t i o no f s i l y le n o l a t e si n i m i n e s ) 如前面所述不对称m a n n i c h 反应是一个很好的不对称合成b 一氨基酸的方法， 但是至今进展缓慢。其原因 三要有二：( 一) 亚胺弱的亲电性不利于加成；( 二二) 亚 胺容易发生邻位去质子化生成烯胺。如用烯醇硅醚作为亲核试剂则可以提高反应 的活性减少以上限制从而促进了该领域的发展。 k u 舷等“发现z f l c 】2 可以促进烯醇硅醚1 1 7 与亚胺1 1 6 的反应，是一条很 方便合成b 一氨基酸酯1 2 0 ，1 2 1 的方法( s c h e m e2 3 ) 。 1 1 6 m 。_ = ( 盯m s r r ”o r 1 1 7 o 0 1m h c i z n c t ，f h f - 3 0o c瓢o p i v ； x 洲 o p i vr 。0 。 p i v o 。( 扩o p i v ，。h 。 p l y o 弋r 一 0 p i v 1 1 9 s c h e m e2 3 1 3 1 1 8d r = 2 0 ：1 甜州竿侧 r0 1 2 0 r = m er ”= m e 1 2 1r 。= t m s r ”= h 繇 张永波兰州大学硕士学位论文 第一章 c o z z i 等4 5 将烯醇硅醚1 1 7 加到醛1 2 2 与 ) 缬氨酸甲酯1 2 3 生成的手性亚 胺体系中可以以 ，等和较好的选择性小对称合成6 一氨基酸酯1 2 4 ( s c h e m e2 4 ) 。 该一锅反应在室温下进行，体系中含有催化量的镱活化亚胺和无水硫酸镁以去 反应生成的水。 m e 0 2 c , , , , , t n h 2 十 p r l 2 3f p r 湾删s ”州8 0 4 7 o m e1 1 7 o m e u p t 0 8 6 e e 1 2 4 s c h e i n e2 4 最近v i a l l e t b n t “， k a w e c k i ”，h a 4 8 ， b r i g a u d 4 9 ， w a l d m a n n5 0 ， k o b a y a s h 5 1 等也发现l e w i sa c i d 可以催化烯醇硅醚与亚胺m a n n i c h 反应。 1 2 5 c r e f o r m a t s k y 试剂与亚胺的4 i 对称加成( a s y m m e t r i ca d d i t i o n o f r e f o r m a t s k yr e a g e n t st o m i n e s )