（有机化学专业论文）类维生素a酸糖、茄尼胺等衍生物的合成研究.pdf

摘要 类维生素a 酸( 类维a 酸) 是一种非类固醇小分子激素，目前的研究表明 其在维持上皮细胞生长、分化和增殖有重要的调节作用，可用于粉刺、皮癣等多 种皮肤病的治疗。同时将其应用于肿瘤的预防和治疗也成为近年来医药领域的热 点。类维a 酸受体( r a r ) 和类维a 酸x 受体( r x r ) 是配体依赖的转录因子，研究 表明类维a 酸是通过与之结合并激活受体而表现活性并发挥作用的。遗憾的是， 类维a 酸在高剂量使用时毒性太强，难以发挥其在高级哺乳动物癌症预防方面 的实际价值。因而寻找具有更好治疗效果的类维a 酸衍生物引起化学家的极大 兴趣。 糖类是自然界广泛存在的一大类具有生物活性的分子，它们参与了许多重要 的生理和病理等过程。茄尼醇是一种附加值较高的药用有效成分，具有抗菌、消 炎和止血等药理作用，而氮芥又是一种无结构专一性的抗肿瘤基团，无论是游离 的还是与各种母体相连，都具有抗肿瘤作用。糖基化与茄尼基氮芥修饰可以显著 降低某些天然药物的毒性并改善其吸收，因而目前合成糖基与茄尼胺基化合物来 修饰天然药物已成为药物化学发展的一个重要领域。为降低类维a 酸的毒性、 提高其药物活性，寻找有更好治疗效果和选择性的类维a 酸衍生物，本研究做了 以下工作： 第一、通过改变极性基团部分进行结构改造，在考察了多个不同反应条件 的基础上，建立了合成类维a 酸酯的条件温和的合成方法。以异维a 酸为原料， 二环己基碳酰亚胺( d c c ) 为脱水剂，4 - 二甲氨基吡啶( d m a p ) 为催化剂合成了一 系列单。双酯化合物，用来进行药物的筛选，实验方法简便、重现性好，收率高， 具有较大实用价值。 第二、通过引入糖基对它们进行结构修饰，在碳酸钠和四丁基溴化铵催化 下，将芳维a 酸分别与o 乙酰基溴代葡萄糖、0 一乙酰基溴代木糖、d - 乙酰基溴 代乳糖、d 乙酰基溴代麦芽糖作用，制得相应的芳维a 酸乙酰基糖酯。 以糖酯 l o b 为例，建立了中性条件下选择性脱乙酰保护基的新方法：以催化剂量的二丁 基氧化锡作催化剂，用甲醇作溶剂，对糖酯类化合物脱乙酰保护基进行了研究。 并对该反应结果与反应机理进行了讨论。本研究表明糖酯类化合物采用该方法可 以顺利得到脱乙酰保护基产物，该方法具有反应条件温和，后处理简单和立体选 择性强等优点。 第三、通过引入茄尼胺基进行结构修饰，从废次烟叶中提取茄尼醇，引入 活性基团对氨基苯酚作为一个桥梁，得到新型茄尼基胺氮芥化合物。同时，将异 维a 酸经保护、氧化、还原、脱保护得到人体内的代谢产物。并以此为母体设 计合成出含有抗肿瘤活性基团的目标化合物4 羟基异维a 酸( 4 n 茄尼基氨基苯 酚) 酯。 本论文共合成化合物2 4 个，其中新化合物1 9 个。用核磁氢谱( 1 hn m r l 、 碳谱( ”cn m r ) 、红外光谱( i r ) 和质谱( m s ) 对所合成的物质进行了结构表征与确 认，并对其结构基团进行了归属。生物活性测试工作正在进行中。 关键词：类维生素a ；类维a 酸；受体；糖酯；茄尼醇；氮芥；合成； 生物活性 l l a b s t r a c t r e t i n o i ca c i di sn o n s t e r o i d a ls m a l lm o l e c u l eh o r m o n ea n dp l a y sak e yr o l ei n t h em a i n t e n a n c ea n dd i f f e r e n t i a t i o no fe p i t h e l i a lt i s s u ea n di sv e r yi m p o r t a n tf o rt h e t r e a t m e n to fa e r i ea n ds k i nd a m a g e db yu v - l i g h t f u r t h e r m o r e ，i th a sb e e ne v a l u a t e d f o rt h e i rp o s s i b l eb e n e f i c i a le f f e c t si ns e v e r a lc a n c e r o u sc o n d i t i o n s t h ea c t i o n so f r e t i n o i d sa r em e d i a t e dt h r o u g hb i n d i n ga n da c t i v a t i o no ft h er e t i n o i ca c i dr e c e p t o r s ( r a r s ) o rr e t i n o i dxr e c e p t o r s ( r x r s ) ，w h i c hf u n c t i o na sl i g a n d d e p e n d e n t t r a n s c r i p t i o nf a c t o r s u n f o r t u n a t e l y ，r e t i n o i d s ，i n c l u d i n gr e t i n o i ca c i d s ，h a v eb e e n f o u n dt ob et o ot o x i ca th i g hd o s a g el e v e l st ob eo fp r a c t i c a lv a l u ef o rc a n c e r p r e v e n t i o ni nh i g h e rm a m m a l s t h e r e f o r ed e v e l o p m e n to fr e t i n o i da n a l o g u e s p o s s e s s i n gah i g h e rt h e r a p e u t i ci n d e xi so fi n t e r e s t c a r b o h y d r a t e sa r eal a r g eg r o u po fb i o m o l e c u l e sw h i c ha r ed i s t r i b u t e dw i d e l y i nn a t u r ea n di n v o l v e di nag r e a tv a r i e t yo f p h y s i o l o g i c a la n dp a t h 0 1 0 9 i c a lp r o c e s s e s s o l a n e s o li sah i g ha d d e dv a l u ep r o d u c tw h i c hh a sr e m a r k a b l em e d i c a le f f e c t ss u c h a sd i m i n i s h i n gi n f l a m m a t i o n ，h e m o s t a r i aa n da n t i b a c t e r i a l n i t r o g e nm u s t a r di sn o t as i n g l e s t r u c t u r ea n t i t u m o u rg r o u p ，t h ed i s s o c i a t e da n dt h ec o n j u g a t i o nw i t ho t h e r c o m p o u n d sa r eb o t ha n t i c a n c e rp r o d r u g s s u g a ra n di s o p r e n y l a m i n em o d i f i c a t i o n c a nd e c r e a s et h et o x i c i t ya n di n c r e a s ea b s o r p t i o no fs o m en a t u r ed r u g s n o w a d a y s ， s y n t h e s i so fs u g a rc o m p o u n d st om o d i f yn a t u r ed r u g sh a sb e c o m ea ni m p o r t a n tf i e l d o fp h a r m a c e u t i c a lc h e m i s t r y i no r d e rt od e c r e a s et o x i c i t i e so fr e t i n o d sa n de n h a n c e p h a r m a c a le f f e c t sa n dg a i nt h er e l a t i v ed e r i v a t i v e sw i t hb e t t e rc u r i n ge f f e c ta n d s e l e c t i v i t y t h ew o r kw eh a v ed o n ea r ed i s p l a y e d ： f i r s t ，r e t i n o i ca c i dw a sm o d i f i e db yc h a n g i n gt h ep o l a r g r o u p ，a f t e r i n v e s t i g a t i n gv a r i o u sr e a c t i o nc o n d i t i o n s ，an e ws y n t h e t i cm e t h o dw i t hm i l dr e a c t i o n c o n d i t i o n sw a sb u i l tu pt o s y n t h e s i z er e t i n o a t e s w i t hd i c y c l o h e x y l c a r b o d i i m i d e ( d c c ) a sr e a g e n ta n d4 - d i m e t h y l a m i n o p y r i d i n e ( d m a p ) a sc a t a l y s t ，as e r i e so f r e t i n o a t e sw e r es y n t h e s i z e df r o ma l l - t r a n s r e t i n o i ca c i da n d13 - c i s r e t i n o i ca c i d t h em e t h o dw a sp r o v e dt ob er e l a t i v e l y s i m p l ea n ds t a b l ew i t hh i g hy i e l d sa n d s u p e r i o rp r a c t i c a lv a l u e s e c o n d ，r e t i n o i ca c i dw a sm o d i f i e db yu s eo fs u g a r ，f o u rn e wg l u c o s y te s t e r s o fa l l t r a n s a c i t r e t i nw e r es y n t h e s i z e db yt h er e a c t i o no fa l l - t r a n s a c i t r e t i nw i t h 0 一a c e t y l 9 1 u c o p y r a n o s y l b r o m i d eo r o - a c e t y l g a l a c t o p y r a n o s y lb r o m i d e ， o - a c e t y l g a l a c t o p y r a n o s y lb r o m i d e ，o a c e t y l g a l a c t o p y r a n o s y lb r o m i d ei n t h e i l i p r e s e n c eo fs o d i u mc a r b o n a t ea n db u 4 n b r t h e nu s i n g8 ba sam o d e l ，am i l d s e l e c t i v em e t h o df o r d e a c e t y l a t i o n h a sb e e n d e v e l o p e d i t sa p p l i c a t i o n t o d e a c e t y l a t i o no fg l u c o s i d e sw a ss t u d i e du s i n gc a t a l y t i ca m o u n to fd i b u t y l t i no x i d e a s c a t a l y s ta n dm e t h a n o la s s o l v e n t t h em e c h a n i s mo ft h ed e p r o t e c t i o nr e a c t i o n h a v eb e e nd i s c u s s e d t h ep r e s e n tr e s u l t ss h o w e dt h a tt h em e t h o di ss u i t a b l ef o r d e a c t y l a t i o no fg l y c o e s t e r s t h em e t h o dh a sa d v a n t a g e so fm i l dr e a c t i o nc o n d i t i o n s ， e a s ys e p e r a t i o no fp r o d u c t sa n dh i g hs t e r e o s p e c i f i c i t y t h i r d ，r e t i n o i ca c i dw a sm o d i f i e db yu s i n gs o l a n e s o l a m i n eg r o u p i no r d e rt o i m p r o v et h et h e r a p e u t i ce f f i c a c yo fr e t i n o i dc a r b o x y l i ca c i d s ，an o v e lr e t i n o a t ew a s d e s i g n e da n ds y n t h e s i z e dw i t h4 - a m i n o p h e n o la sal i n k e rf r o ms o l a n e s o la n d 4 - h y d r o x y - 1 3 - c i s - r e t i n o i ca c i d w h i c hi s o n eo fm u c hp o l a rm e t a b o t i t e so f 13 - c i s r e t i n o i ca c i di np l a s m a w eh a v es y n t h e s i z e d2 4c o m p o u n d sa n d19o ft h e mw e r en o t r e p o r t e di n l i t e r a t u r e su n t i ln o w t h e i rs t r u c t u r e sw e r ec h a r a c t e r i z e da n dc o n f i r m e db yi r ，1h n m r ，”cn m ra n dm ss p e c t r a t h eb i o a c t i v i t i e so ft h e mh a v eb e e ne v a l u a t i n gi n o u r i a b k e yw o r d s ：r e t i n o i d s ；13 - c i s - r e t i n o i ca c i d ；a l l t r a n s a c i t r e t i na c i dr e t i n o i c a c i dr e c e p t o r s ( r a r s ) ；g l u c o e s t e r s ；s o l a n e s o l ；n i t r o g e nm u s t a r d ； s y n t h e s i s ；b i o l o g i c a la c t i v i t y 图1 1 图1 2 图1 3 图2 1 图2 2 图2 3 圈3 1 图3 2 图3 3 图3 4 图3 5 图4 1 图4 2 图4 3 插图索引 视黄醇和几种类维a 酸的化学结构3 类维a 酸的两种受体r a r 和r x r 5 类维a 酸的新陈代谢及信号传递6 d c c d m a p 法合成异维a 酸酯9 d c c d m a p 法的反应机理2 0 化合物9 部分1 h n m r 氧化前后的对比2 l 乙酰芳维a 酸糖酯的合成路线3 0 相转移催化的反应历程3 3 羧酸酯的软硬电子中心3 4 二丁基氧化锡催化脱保护反应机理3 4 芳维a 酸木糖酯的合成路线4 0 异维a 酸在人体内的新陈代谢示意图4 3 废次烟草中茄尼醇的提取4 4 4 羟基异维a 酸( 4 n 茄尼基氨基苯酚) 酯的合成路线4 5 v 表2 1 表3 1 表3 2 表3 3 附表索引 d c c d m a p 法制备异维a 酸酯的反应时问和柱色谱分离2 2 化合物l l a - l i d 的i r ( c h 1 ) 数据3 1 反应前后化合物1 hn m r ( c h 1 ) 数据3 2 合成芳维a 酸糖酯( 1 l a l i d ) 的反应时间、柱色谱分离条件及产率3 7 v i 湖南大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所取得的 研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或 集体已经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均 已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担。 作者签名：杜峰日期：砂簿岁月2 节日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保 留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借 阅。本人授权湖南大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行 检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 本学位论文属于 1 、保密口，在年解密后适用本授权书。 2 、不保密回。 ( 请在以上相应方框内打“”) 作者签名：谠务山争 导师签名：孝刁定名臼 日期：一年，月垆日 日期：4 年j 1 即日 第1 章绪论 药物分子设计是人工预建可与机体重要功能成分( 蛋白质、核酸、酶、受体、 离子通道等) 发生作用的化学物质的分子操作，以达到防治疾病、纠正失调的机 体内环境的目的。药物分子的作用对象是生物体内的某( 些) 成分，随着对体内重 要成分或靶点的深入认识，使我们在许多环节上得以应用模拟原理和操作进行药 物分子设计。受体、酶或核酸等生物大分子与配体、底物、以及内源性物质或神 经递质等的分子识别和选择性的结合，其基础是它们结构之间的互补性，包括空 间拓扑学的互补和原子或功能基之间的非共价键合作用，以及受体与配体之间的 诱导契台等。分子结构明显不同的药物有相似或相同的作用机理和药效( 结构的 多样性) ，而分子结构微小差异却又可产生完全不同的药效( 功能的多样性) ，这表 明在药物分子设计中有充分的空间对生物大分子或配体( 小) 分子进行模拟，得到 预期的结果j 。 碳一碳键的形成和官能团的相互转化是有机合成化学的重要研究课题之一。 有机化学的研究领域的不断拓展使有机反应向条件温和、高产率、高选择性( 化 学选择性、区域选择性、立体选择性和对映选择性) ，以及从计量反应到催化反 应和尽量原子经济等方向发展。近几十年来，由于各种有机试剂的不断涌现和发 展，使得控制碳一碳键的形成和官能团的转化更加简捷有效，为合成化学家提供 了许多强有力的手段，丰富了药物合成方法学的范畴，极大的推动了药物合成化 学的的发展1 2 1 。早期药物化学中许多原理如同系物原理、插烯原理、拼合原理、 剖裂原理以及类似物的设计等，都是某种程度的分子模拟操作，当时有机化学对 药物化学的发展有很大的影响，无论在策略上或是方法学上药物分子设计都有明 显的有机化学痕迹。 随着分子生物学、计算机科学和大分子结构解析的迅速发展，药物分子设计 策略已发生重大的变革，学科间的融合与渗透，使得药物分子设计可经不同的途 径，不同的层次和手段加以实施。但纵观所用的策略和方法，可概括出生物模拟 贯穿于其中，大都是在不同的环节、层次或程度上模拟和仿真。即使是组合化学 合成的化合物库，也并非以纯粹随机的方式作泛泛的制备与筛选，而是围绕某种 活性物质设计与合成，也是一定程度的生物模拟。先导化合物的产生、衍化和优 化都包含有模拟的概念。 维生素是人体代谢中必不可少的有机化台物。人体有如一座极为复杂的化工 厂，不断地进行着各种生化反应。其反应与酶的催化作用有密切关系。酶要产生 活性，必须有辅酶参加。已知许多维生素是酶的辅酶或者是辅酶的组成分子。因 此，维生素是维持和调节机体正常代谢的重要物质。可以认为：维生素是以“生 物活性物质”的形式存在于人体组织中，以维生素为基体来进行药物的模拟和探 求，存在很大潜力。 1 1 类维a 酸( r e t i n o i ca c i d ) 的研究进展 1 1 1 类维a 酸与类维生素a ( r e t i n 0 1 ) 简介 维生素a ( 1 ，见图1 1 ) 是脂溶性物质，又叫视黄醇或脱氢视黄醇，与类胡 萝h 素一样对酸、碱稳定，在空气中易氧化。高温与紫外线可促进这种氧化破坏， 若与磷脂、v e 和v c 及其他抗氧化剂并存则较为稳定。2 0 世纪2 0 年代，医学 科学家和营养学家就已经知道，维生素a 在正常上皮细胞的增殖和分化中起着 重要的作用，它对正常上皮的形成、发育及维持起着不可替代的作用，人体缺少 维生素a 会导致夜盲症。k a r r e r 等于1 9 3 1 年测出了维生素a 的结构式，并因此 而获得了诺贝尔奖。1 2 年后人工合成维生索a 获得成功，从此维生素a 在皮肤 科中被广泛地用于多种皮肤病的治疗，包括角化异常性皮肤病、银屑病、痤疮以 及扁平苔藓等 3 1 。然而，在治疗这些皮肤病、癌症等疾病时，维生素a 的治疗剂 量与中毒剂量1 一分接近，从而严重限制了维生素a 的临床应用。为了获取高效 低毒的化合物，化学家对维生素a 的化学结构进行了改造，得到了多种维生素a 的结构类似物，国际生物化学委员会最初将结构和作用类似于维生素a 母体的 一类化合物称为类维a 酸( r e t i n o i ca c i d ，r a ) ，后来将化学结构不同，但具有维a 酸的某些药理和生物学特性的物质亦归类于类维a 酸药物一类维生素a ( r e t i n o i d s ) 。 类维生素a 属于维生素a 类化合物家族，包括维生素a 及其代谢产物，以 及具有类似结构或生物活性的天然或人工合成的衍生物。其在脊椎动物的生长、 发育、促进细胞分化、胚胎发育、视觉、免疫反应以及繁殖等过程中发挥十分重 要的作用 4 1 。类维生素a 由环己烯部分、富电子的共轭烯烃侧链和极性羧基或羧 基衍生基团，改变这三个组成部分可衍生出许多维a 类化合物( 见图1 1 ) 。类 维a 酸药物可划分为三代：第一代为维生素a 的天然代谢产物：全反式维a 酸( 2 ， 也称维甲酸，a 1 1 t r a n s r e t i n o i ca c i d ，a t r a ) 、13 顺维a 酸( 3 ，也称异维甲酸， 1 3 - c i s r e t i n o i ca c i do ri s o t r e t i n o i n ，1 3 - c r a ) 、9 - 顺维a 酸( 4 ，也称异维甲酸， 9 - c i s r e t i n o i ca c i d ，9 - c r a ) 和维胺脂；第二代为单芳香族维a 酸( 5 ，芳维a 酸， a l l t r a n s a c i t r e t i n ) 、阿维a 酯；第三代为多芳香族维a 酸类药物：芳香维a 酸 乙酯、他扎罗汀和阿达帕林f 6 ，a d a p a n e n e ) 。 类维生素a ( 包括类维a 酸) 及其衍生物生物活性等方面均表现出相似性。因 其分子具有较长的富电子的共轭多烯链而都很不稳定。全反式维a 酸、9 顺维a 酸和异维a 酸是几何异构体，在体内可相互转化( 见图1 1 ) ，三者均为非选择性 类维a 酸药物【5 一l 。类维生素a 的各种异构体的生物活性也不尽相同，异维a 酸在毒性和致畸作用方面要小于全反式维a 酸【7 】，而稳定性又比全反式维a 酸 差。本论文的主要研究对象异维a 酸是继全反式维a 酸后合成的第一代类维生 素a i8 1 ，芳维a 酸是第二代类维生素a 酸，它们同其它类维生素a 一样有多方 面的相似的药理作用。 唧h 1 ，r e t i n o l ，v i t a m i na 溆从h h 波义删 2 a l l 栅- r e t i n o i ca c i d 争 3 1 3 c 担r 耽i n o i ca c i d 邸跫一咖h5 a 1 1 - t r m s - a c i t r e t i n6 。a d a p a n e n e 图1 1 视黄醇和几种类维a 酸的化学结构 f i g1 1s t r u e t a r eo fr e t l n o la a dr e t i n o i ca c i d 近年大量新类维生素a 药物的合成以及大量的临床试验的研究发现，类维 生素a 可抑制肿瘤的发生【8 1 及癌细胞( 如肺癌、乳腺癌、膀胱癌等) 的繁殖和扩 散等 9 1 0 】。目前人工合成的类维生素a 药物已达2 5 0 0 余种，对约1 2 0 余种皮肤 病治疗有效，被广泛用于治疗各种光老化性皮肤病、角化异常性皮肤病以及多种 皮肤肿瘤，并取得了较好的治疗效果。维a 酸的两种细胞核受体类维a 酸 受体( r e t i n o i ca c i dr e c e p t o r ，r a r ) 和类维a 酸x 受体( r e t i n o i dxr e c e p t o r ，r x r ) 的 发现使人们对类维a 酸的生物理活性作用机制研究有了非常大的发展【。1 4 1 ，极 大的推动了类维a 酸的研究类维a 酸与其受体的作用机制的生理学研究， 寻找具有更好疗效的类维生素a 和类维a 酸衍生物和类维生素a 在皮肤病、癌 症领域的临床试验和研究等吸引了许多研究者的广泛兴趣。 1 1 2类维生素a 药物的应用 上世纪7 0 年代类维a 酸类药物的问世，被视为是皮肤病药物治疗史上的第 三次革命。随着类维a 酸结合蛋白和类维a 酸受体的相继发现，人们对类维a 酸类药物的作用机理的认识已上升至分子水平。类维a 酸具有对细胞增殖和分 化的作用，能调节表皮细胞的终末分化阶段，使角质形成细胞平均体积减小，从 而发挥抗角化作用；同时，它能减弱角质层的粘聚力，从而损伤渗透屏障功能， 使皮肤失水增多，脆性增加；类维a 酸还具有抗增生作用：( 1 ) 它能降低形成多 胺的鸟氨酸脱羧酶的活性，能直接调节由化学致癌物、x 一射线、紫外线或转移 生长因子引起的恶性转移过程。( 2 ) 它能减少患者皮肤和尿中多胺的含量，因而 有抗增生作用，增强生理性细胞的自身修复能力而使癌变停j j 二。( 3 ) 它降低银屑 病变皮损的表皮增生，对正常皮肤则刺激增生。类维a 酸还具有免疫调节活性， 抗炎活性，抑制皮脂，减少表皮黑素等作用。 类维a 酸对多种恶性肿瘤具有诱导分化、抑制增殖、诱导凋亡等作用，是 一类疗效确切的抗肿瘤药物。自1 9 8 6 年我国学者应用a t r a 诱导分化治疗急性 早幼粒细胞白血病( a p l ) 取得成功以来，极大地推动了类维a 酸治疗恶性肿瘤的 实验和临床的研究。现己证实，类维a 酸具有广泛的生物活性，对脊椎动物的 生长发育、免疫功能、抑制多种肿瘤细胞的增殖及诱导肿瘤细胞的分化具有很强 的调节作用。近年来研究又发现，类维a 酸可诱导肿瘤细胞凋亡，对肿瘤的预 防和治疗均有潜在的应用价值【”q ”。 类维a 酸对正常上皮分化是必需的。l 临床上发现联合应用1 3 一顺维a 酸、干 扰素和顺铂治疗皮肤鳞状细胞癌非常有效，目前认为细胞凋亡受阻是人体多种 疾病特别是肿瘤的重要发病机制之一，诱导肿瘤细胞发生凋亡可抑制肿瘤生长， 甚至使肿瘤消退。现已证明，化疗和放疗的疗效不仅取决于其对靶细胞的直接毒 性作用，更在于它们诱导肿瘤细胞凋亡的能力。而且，治疗后肿瘤细胞的凋亡发 生率与患者的治疗效果也密切相关【l ”。因此，如何诱导肿瘤细胞凋亡己成为当 今肿瘤治疗研究的热点问题之一。许多研究发现，类维a 酸可以引起对r a 敏 感的细胞凋亡，例如在一组化学致癌物所致w i s t a r 鼠胃癌模型实验过程中，给 予r a 的两组小鼠，无论是高剂量或低剂量组均比没接受r a 组的胃癌发生率显 著减少，而且肿瘤凋亡指数明显增加，认为维a 酸可通过诱导凋亡，减少胃癌 的发生【20 1 。 在皮肤鳞状细胞癌的高危人群中，比如p u v a 治疗的银屑病瘾患者，口服 类维a 酸可减少s c c 的危险性 2 1 + 2 2 l ，随着二代、三代类维a 酸及一些合成类维 a 酸的开发应用，类维a 酸治疗预防皮肤肿瘤的研究也逐渐增多，尤其是临床 研究。o r l a n d ia 等就发现第三代类维a 酸他扎罗丁是有效的治疗皮肤基底细胞 癌的局部外用药，体外实验发现，他扎罗丁处理能增加肿瘤细胞中r a r 1 3 和 b a x 的表达，伴随着大量的肿瘤细胞的凋亡和生长抑制。二代的依曲替酸对器 官移植患者能有效地抑制皮肤非黑素肿瘤的发生，尤其是减少肾移植患者鳞状细 胞癌和目光性角化的数量，所以s m i tj v 等已开始设法从组织学和免疫组化的研 究进一步证实这些观察而合成的类维a 酸b e x a r o t e n t 2 3 ，24 1 ，己被f d a 认证用来 治疗不同期的皮肤t 细胞淋巴瘤【2 ”。 随着对受体选择性类维a 酸和类维生素a 新陈代谢选择性抑制剂以及对类 维a 酸作用机制等方面问题研究的发展，必将有更多的类维生素a 应用到各种 类型癌症的预防和临床治疗。 1 1 3 类维a 酸受体的研究进展 研究证明，类维a 酸药物是通过类维a 酸受体发挥药理作用的，受体选择 性类维a 酸的研制成功并应用于i 临床就是这方面研究取得的成果之一 1 2 1 3 。 圈1 2 类堆a 酸的两种受体r a r 和r x r ” f 1 9 1 2r e t i n o i ca c i dr e c e p t o r s ：r a ra n dr x r i l l j 类维a 酸生理及药理作用的发挥依赖于细胞表面的类维a 酸受体。每种类 维a 酸受体在不同的皮肤情况下，显示出各具特征性的组织分布。类维a 酸与 血浆中的类维a 酸结合蛋白( c r a b p ) 结合，运送至组织细胞，进入细胞后，与 细胞核上的类维a 酸受体结合。类维a 酸有两类核受体：类维a 酸受体( r a r s ) 和类维a 酸x 受体( r x r s ) ，各分三种亚型仅、p 、y 。 r a r s 功能为转录因子， 在r a 存在时，增强基因转录。r a r s 和r x r s 在与靶d n a 结合时表现出高度的 协同性，r a r s 需要与r x r s 形成异二聚体才能有效地与d n a 结合而发挥功效。 r x r s 则自身就能同二聚体或与激素受体形成稳定的异二聚体。这样r x r s 可通 过多样的信号途径影响许多生理应答。 图1 3 类维a 酸的新陈代谢及信号传递h 2 f i g1 3 m e t a b o l i s ma n ds i g n a l i n go fr e t i n o i ca c i d l l 2 j 1 9 8 7 年类维a 酸受体的发现，人们对类维a 酸在分子水平上多样效应的认 识有了重大飞跃。类维a 酸受体属于核类配体激活的转录调节因子超家族成员， 该家族还包括甾类激素受体、甲状腺素受体、维生素d 3 受体以及多种尚未发现 配体的孤) l ( o r p h a n ) 受体。受类维a 酸信号调控的基因表达的多样性，表现为通 过该信号传导途径中众多基因不同水平显示出来的复杂性。类维a 酸信号通路 多样性的一个重要原因是r a 受体有两个家族：即r a r s 和r x r s ，r a 信号通 路与膜受体信号通路的相互作用，以及最近发现r a r s 和r x r s 与多种转录介导 因子包括辅活化因子和辅抑制因子的相互作用，更增加了类维a 酸信号途径的 复杂性，成为介导其多样效应的分子基础。 类维a 酸信号的功能最终是通过基因转录调控来实现的，如生长因子、细 胞因子及其受体、激素、转录因子、激酶及磷酸酶、细胞内酶和效应因子等，都 受类维a 酸的调节。其中一部分已被确定为类维a 酸直接作用的靶基因，它们 的启动分子中包含类维a 酸反应元件r a r e ，然而更多的基因受到类维a 酸问 接的影响，这些基因组成了类维a 酸多样效应的分子基础。值得注意的是，类 维a 酸受体作为特定基因转录因子的作用，依赖于特定的细胞内环境。类维a 酸受体之间借助于同源二聚体、异源二聚体及r x r 参与其它核受体异源二聚体 的形成，相互组成彼此的内环境。对限量表达的整合因子( 包括辅活化因子和辅 抑制因子) 的竞争，导致了类维a 酸信号通路和其它信号通讯之间更加复杂的相 互作用。类维a 酸及其受体与细胞因子一样可作为细胞内或细胞间通信的语言 符号，其意义受细胞内环境的制约。9 顺维a 酸可与r x r 和r a r 结合，a t r a 、 可与r a r 结合，9 顺维a 酸、a t r a 和1 3 顺维a 酸为异构体，在体内能够相 互转化，均为非受体选择性类维a 酸 2 6 1 。 类维a 酸生物学效应多样性的主要原因是由于类维a 酸受体的多样性。r a r 作为转录因子在类维a 酸或其它类维a 酸激活物存在下可加强基因转录。r a r y 是人表皮中r a r 的主要类型，也可能是成人体内类维a 酸作用的主要分子作用 目标。r a r 和r x r 在与目标d n a 结合中体现了高度的协同性。实际上，r a r 必需与r x r 相互结合形成异二聚体才能有效地与d n a 结合并发、挥功效，r x r 通过多种激素信号通路影响一系列生理反应。 1 1 4类维a 酸药物的毒副作用 由于体内有多种类型的类维a 酸受体，类维a 酸的不同药理作用很大程度 上取决于对不同受体的选择性。非受体选择性类维a 酸可同时激活多种类维a 酸受体，类维a 酸通路的多样性一方面为治疗提供选择，另一方面也成为类维a 酸药物副作用的原因之一。这些不同通路介导的广泛生物学效应使类维a 酸可 应用于许多疾病的治疗上。然而，非选择性类维a 酸配体不加区别地激活几乎 所有这些通路，在体现治疗效应的同时也不可避免的产生一系列毒副作用。 临床上使用的所有类维生素a 类药物最严重的不良反应为致畸和胚胎毒性， 约有1 3 服药的孕妇可发生自发性流产和胎儿畸形，因此服用类维生素a 类药物 的女性患者在治疗前、治疗期和治疗后的一段时期均应避免妊娠。另外还存在皮 肤粘膜刺激反应，主要表现为红斑、脱屑、干燥、瘙痒、烧灼感、刺痛感等，严 重程度与剂量星正相关。 类维生素a 在毒副作用方面的缺陷至今仍末得到很好的解决，严重限制了 它们在各方面、各领域的应用。但同时类维a 酸在皮肤病和癌症预防及治疗方 面的独特性能，特别是类维a 酸与其受体的作用机制的研究等使得类维生素a 受到生理学、药学、临床医学和合成化学多方面研究工作者的广泛关注，因而对 类维a 酸进行各种方式的结构修饰、寻找具有更好疗效的类维a 酸及其衍生物 的工作从未间断过。 因为结构的关系，类维a 酸( r e t i n o i ca c i d ) 化合物的结构修饰主要是从合 类维生素a 酸糖、茄尼胺等衍生物的合成研究 成类维a 酸酯( r e t i n o a t e s ) 和类维a 酰胺( r e t i n a m i d e s ) 两种途径进行。如文 献 2 7 指出某些类维a 酸酯( r e t i n o a t e s ) 在皮肤癌、膀胱癌、肺癌和乳腺癌的化 学预防方面有良好性能；后来j e a n y v e sw i n u m l 28 】用将糖基修饰应用到类维a 酸的合成，合成了一系列4 - h p r a l l t r a n s w - ( 4 - h y d r o x y p h e n y l ) r e t i n a m i d e 】的单糖 衍生物，发现它们比母体4 h p r 毒性大为降低而活性大为增强，使了人们对类 维生素a 糖基衍生物的合成及活性产生了浓厚兴趣。糖基化修饰的方法都因其 能够显著降低某些的毒性并改善其吸收等而被广泛用于药物化学。 通过文献调查，同时受前述研究结果的启发，我们计划从减少其毒性目标出 发，寻找一些合适的修饰集团，对类维a 酸及行必要的改良，而糖基和茄尼基 衍生物都是比较好的活性基团，这里我们计划对类维a 酸进行普通糖基和茄尼 胺基化修饰，合成一系列类维a 酸的糖基和茄尼基衍生物。下面对生物活性物 质的糖基茄尼胺和化修饰研究做简单综述。 1 2 糖化合物简介与研究进展 1 2 1 糖的生物学意义 糖是除蛋白质和核酸外的又一类非常重要的生命物质，糖化学在生命科学、 药物研究中有很重要的地位和广泛的用途。糖类化合物是自然界分布最广、数量 最多的有机化合物，某些糖类在有机体内有着特殊的生理功能。因此糖类物质的 研究愈来愈受到生物学家的重视，同时也促进了糖类物质化学合成的发展【”】。 自七十年代以来，随着分子生物学、化学和生物化学的发展以及测试手段的不断 提高，人们发现糖类化合物在生命活动中担负着十分重要的作用，已经显示出碳 水化合物尤其是糖配合物有可能成为人类揭示生命奥秘的又一把钥匙。因而糖类 化合物的研究成为生命科学研究领域的又一热点 3 0 l 。 糖类不但是细胞结构的重要组成部分和生物体内能量贮存的主要形式，而且 参与生物体内很多重要的信号传递过程，是生物信息的载体，糖结构复杂、种类 多样、可供偶联位点多等特点，使得糖成为携带信息的分子，并具有理想载体蛋 白质和核酸所不具有的独特功能参与细胞和分子识别。糖类化合物特别是糖 缀合物上的糖链犹如细胞和大分子表面的触须，捕捉细胞之间、细胞与各种分子 之间及分子之间相互作用的各种信息。同时，它们又象是细胞和生物大分子的手 脚，联系着细胞与细胞之间及细胞与外界的能量和物质传递，决定着大分子与细 胞及与其它分子之间的相互作用。在人体的生理过程中起重要作用，许多药物与 药物作用靶点的相互作用与药物本身带有糖基的不同和参与密切相关。可以说生 命现象中一切最本质的表现形式，包括物质输运、能量转移及分子间的相互作用， 都与糖密不可分。 糖和糖复合物还与许多疾病，如癌症、细菌和病毒感染等疾病有着密切的关 系1 3 ”。自7 0 年代以来，大量的研究表明多糖类化合物作为一种免疫调节剂，它能 激活免疫细胞，提高机体的免疫功能，而对正常细胞没有毒副作用。而且炎症、 老化、癌细胞异常增殖及转移、病原体感染等过程中都涉及糖链的参与。在临床 上用来治疗肿瘤、肝炎等疾病早已被大家所接受【3 ”。 由于糖分子自身的结构特点，与蛋白质、核酸相比，糖类化合物的合成更复 杂、更困难。这主要是由于它的多羟基、端基异构及支链糖的存在所决定的，在 其合成研究中，保护路线的选择，糖端基碳的活化方法及形成、异构体的立体选 择性控制是关键问题，因此有关糖类的研究远落后于蛋白质和核酸的研究水平， 目前糖化学研究从总体上讲还只相当予上世纪6 0 7 0 年代蛋白质和核酸研究的 水平 3 3 1 。对糖类的研究工作与对蛋白质和核酸的研究工作相比，不论在我国还 是在国外都是一个相对上述领域极为薄弱的环节，但由于糖的诸多引人注目的生 物功能，使得近几年来有关糖的研究取得了突飞猛进的进展。 1 2 2 糖基衍生物的研究进展及其在药学中的应用 糖参与了生命的几乎全部过程，目前使用的糖类化合物药物已超过5 0 0 种， 包括糖酯、核苷、多糖、各种抗生素等，几乎用于所有疾病的治疗 3 4 1 。糖类药 物对治疗各种疾病( 如免疫系统疾病、感染性疾病、炎症、癌症等) 都显示了巨大 的前景。可以说，每一种糖功能的新发展都会引发一场药物研究的竞赛。 上世纪8 0 年代【3 “，人们开始研究以糖其衍生物为基团对