（物理化学专业论文）4r甲基戊酸内酯在维生素e合成中的应用研究.pdf

上海师范大学硕士学位论文 摘要 化学研究的目的之一就是寻找转化资源性化合物成为药物，农药等有应用价 值的目标分子的策略和方法。化学家最值的骄傲之处是他们能够将一些用处不大 的，甚至废弃物转化成为对人类有价值的物质。4 r 一甲基戊酸内酯是甾体药物工 业降解甾体皂甙元时的废弃物。最近田伟生教授课题组发展了洁净氧化降解甾体 皂甙元新技术，这些新技术可以使4 r 一甲基戊酸内酯手性小分子方便的获取。如 何使4 r 一甲基戊酸内酯在有价值目标分子合成中得以应用是本研究论文的目标。 考虑到常用药物维生素e 侧链部分含4 r 一甲基戊酸内酯结构单元，本论文将利用 4 r 一甲基戊酸内酯合成维生素e 侧链作为主要内容。 本论文主要包括二部分内容： 1 、维生素e 的不对称合成综述： 2 、4 r 一甲基戊酸内酯在维生素e 合成中的应用： 关键词：维生素e 资源性化合物4 r - 甲基戊酸内酯合成 上海师范大学硕士学位论文 a b s t r a c t o n eo fi m p o r t a n tg o a l si nc h e m i c a lr e s e a r c hi st ol o o kf o r w a r ds o m es t r a t e g i e s a n d m e t h o d sf o r t h e t r a n s f o r m a t i o n o fr e s o u r c e c o m p o u n d s i n t o m e d i c i n e s ，a 鲥c u l t u r a la g e n t sa sw e l la ss o m ep o t e n t i a lu s e f u lm o l e c u l e s i ti sp r o u d f o rc h e m i s t sw h oc a nc o n v e xs o m ew a s t ei n t o l l i g h v a l u es u b s t a n c e 4 ( r ) 一m e t h y l t e t r a h y d r o p y r a n - 2 - o n e h a sb e e na sa ni n d u s t r i a iw a s t ef i o mt h e p r o d u c t i o no fs t e r o i d a ld r u g s an e wd e g r a d a t e dm e t h o df o rs t e r o i d a ls a p o g e n i n d e v e l o p e db yp r o f e s s o rt i a n sg r o u pm a k e4 ( r ) - m e t h y l - t e t r a h y d r o p y r a n - 2 一o n eo b t a i n e a s i l y h o w t ou t i l i z e 4 ( r ) 一m e t h y l - t e t r a h y d r o p y r a n 一2 - o n e i n o r g a n i cs y n t h e s i s b e c o m e sa h i g h d e m a n d t h ed i s s e r t a t i o ni n v o l v e sh o w t o u t i l i z e 4 ( r ) - m e t h y l - t e t r a h y d r o p y r a n - 2 一o n et oc o n s t r u c tt h es i d ec h a i no f v i t a m i ne t h ed i s s e r t a t i o ni n c l u d e st w o p a r t s ： p a c ti ：t h er e v i e wo f a s y m m e t r ys y n t h e s i so f v i t a m i ne ： p a c t1 i ：t h es y n t h e s i so ft h es i d ec h a i no fv i t a m i neb a s e do nt h eu t i l i z a t i o no f 4 ( r ) - m e t h y l - t e t r a h y d r o p y r a n 一2 - o n e k e y w o r d s ： v i t a m i n eer e s o u r c ec o m p o u n d s s y n t h e t i c 4 ( r ) - m e t h y l - t e t r a h y d r o p y r a n 一2 一o n e 4 上海师范大学硕士学位论文 第一章引言 维生素e 于1 9 2 2 年由美国化学家伊万斯在麦芽油中发现并提取，在1 9 3 5 年分离出结晶体，1 9 3 8 年被瑞士化学家人工合成。它属于脂溶性维生素。因为 它能促进人体内黄体激素的分泌，具有抗不育活性，所以又称抗不育维生素。它 对酸、碱、热都比较稳定，在高温下加热也不易被破坏，但可以被紫外线破坏。 对氧敏感，在空气中易被氧化生成醌类物质，是防止脂肪酸败的天然抗氧剂。它 能阻止人体内不饱和脂肪酸的氧化，使细胞不受损害。对预防动脉硬化、脑出血， 以及抗人体衰老具有显著的作用。天然维生素e 主要存在予植物性食品中，在棉 子油、玉米油、花生油、芝麻油及菠菜、莴苣叶、甘薯等食物中含量较多。现人 工合成维生素e 多为是出八种立体异构体等量组成的混合物，其中只有一种立体 异构体，既混合物总量的1 2 5 是d - a 生育酚( s c h e m e i ) ，其它七种立体异构体 的分子空间结构各不相同，它们的生物活性只有天然维生素e 的2 1 9 0 。 h s c h e m e l 维生素e 的结构 上世纪七十年代前对维生素e 会成研究主要局限于非手性的合成，而这些 研究成果已被工业部门采用。目前，工业上多以2 ，3 ，5 三甲基氢醌与植醇( 或异 植醇) 为原料通过吡喃环构筑合成策略实现维生素e 的生产。维生素e 的非手 性合成所获得的合成产物为维生素e 各秭立体异构体的混合物。上世纪七十年 代后，化合物手性的重要性被人们逐渐认识，手性台成蓬勃发展，维生素e 的 手性合成也得到化学家的重视。 维生素e 的反合成一般分为侧链和母核部分，然后分别对侧链和母核进行 合成，这也是我们采用的策略，如s c h e m e2 所示。 上海师范大学硕士学位论文 4 h o 三三上 3 5 s c h e m e2 维生素e 的反合成分析 化学研究的目的之一是寻找转化资源性化合物成为有应用价值的晷标分子的策 略和方法。化学家最值得骄傲之处是他们能够为人类将一些无用的废弃物转化成 为有应用价值化合物。甾体皂甙元是上世纪初化学家发现的制造甾体药物的廉价 天然起始原料。目前我们国家工业部门每年降解约2 0 0 0 吨的甾体皂甙元，产生 约5 0 0 吨4 r - 甲基戊酸内酯( 5 ) 混杂在甾体皂甙元氧化降解的废弃物之中，不仅 末能利用，反而成为污染环境的废弃物。 h 65 7 o s c h e m e3 ：甾体皂贰元降解 为了提高甾体皂甙元资源利用率，消除甾体皂甙元降解过程的环境污染，田伟生 教授小组发展了用双氧水代替铬酐氧化降解甾体皂甙元的新技术，该技术不仅消 除金属铬试剂的工业污染，也使大量获取疲弃的4 r - i 甲基戊酸内酯变为现实。签 于此，如何合理利用4 融甲基戊酸内酯( 5 ) 资源成为本论文关注的焦点。本论文 ，n i i u + 2 n i 咎 上海师范大学硕士学位论文 主要利用了我小组特有的4 r - 甲基戊酸内酯( 5 ) ，从它出发，进行了反应的探索和 维生素e 侧链的合成研究。 本论文包括三个主要部分： 一、维生素e 合成研究现状； 二、维生素e 侧链的合成研究； 三、实验部分； 上海师范大学硕士学位论文 第二章文献综述 维生素e ( v i t a m i ne ) 是生育酚中不同异构体的总称。自然界中存在着4 种类型的生育酚，即a 一，p ，y 和6 生育酚【i l ，通常所说的维生素e 是指q 一生育酚 ( d t o c o p h e r 0 1 ) ，其结构式如s c h e m e l 所示。由于存在三个手性中心，它的化学 名称j j ( 2 r ，4 1 r ，8 r ) t o c o p h e r o l ，通常标识为r r r - a 一生育酚，或者d - c t - 生育酚； 工业合成的维生素e 多为其八种异构体共存的混合物，因此被称为a l l r a c 生育 酚，或者d 1 c 【生育酚口1 。 维生素e 是一种脂溶性维生素，具有苯并二吡喃醇的基本结构口】。维生素 e 作为药物主要用于防治不育症和习惯性流产。维生素e 对延缓衰老有一定作用， 故也作为一种抗衰老药物。维生素e 良好的抗氧化性以及它在生命体内新陈代 谢中的重要作用，通常在医药、食品、饲料及化妆品中得当广泛应用 4 】。 自上世纪二十年代从植物油中发现维生素e 后，人们对其性质及合成进行 广泛的研究。1 9 3 6 年，e v a n s 分离得到维生素e 的晶体，并确定其分子式为 c 妁h 5 0 0 2 。1 9 3 8 年，k a r t e r 用2 ，3 ，5 一三甲基氢醌和植醇缩合，首次用化学方法合 成了维生素e 【5 】。上世纪七十年代前对维生素e 台成研究主要局限于非手性的合 成，而这些研究成果已被工业部门采用。目前，工业上多以2 ，3 ，5 三甲基氢醌与 植醇( 或异植醇) 为原料通过毗喃环构筑的合成策略实现维生素e 的生产。维 生素e 的非手性合成所获得的合成产物为维生素e 各种立体异构体的混合物。 上世纪七十年代后，化合物手性的重要性被人们逐渐认识，手性合成蓬勃发展， 维生素e 的手性合成也得到化学家的重视。 2 1 维生素e 的非手性合成 工业合成的维生素e 基本上为非光学纯的混合物。其基本合成策略是以 2 , 3 ，5 一三甲基氢醌( t m h q ) 4 和异植醇( i p l ) 8 为原料，通过吼喃环构筑而进 行合成的。合成方案如s c h e m e4 所示。一些维生素e 类似物的合成也基本类似 于此 6 - 7 1 。 上海师范大学硕士学位论文 - i - 8 “烁一上上一上 s c h e 脯4以2 3 ，5 - 三甲基氢醌和异檀酵为原料的维生素e 合成法 在吡喃环构筑中所采用的酸催化荆 8 】各有不同。已报道的酸催化剂有： z n c l 2 刚】、a 1 c 1 3 【、h 3 p w l 2 0 4 0 吼1 c f 3 s 0 2 n h 2 1 1 4 1 、s c ( o t t ) l 、l a ( o t f ) 3 f 1 6 】、 y ( o t f ) ，1 1 7 】等。 0 1 s o n 等报道的合成策略则是通过苯环构筑而实现维生素e 的合成的 ( s c h e m e5 ) 。除此之外还有很多其它的合成策略1 1 9 1 ，如w i t t i g 反应合成维生素 e 类似物侧链i2 。1 ，通过g r i g n a d 试剂连接母核与侧链等等。 仰，ltl 、f 八o 乙， 9 c = = = o s c h e m e5 通过苯环构筑途径实现维生素e 合成的策略 2 2 维生素e 的手性合成 从上世纪7 0 年代末开始，维生素e 的手性合成得到了足够的重视。维生 素e 的手性合成包括手性苯并毗喃环母核和手性侧链的合成。合成手性苯并毗 喃环母核和手性侧链的策略主要有三种，即手性砌块法、酶拆分法和不对称合成。 帅仰，i ； f 八o 0 ，v 9 c = ：= 马 - t - 、 入 。 一 灯 一权 上海师范大学硕士学位论文 一、手性侧链的合成 1 手性砌块法 1 9 7 9 年，通过用酵母发酵的方法制得以( s ) 一3 - 甲基一y 一丁内酯1 0 f 2 2 ，然 后用它为原料合成维生素e 的侧链f 2 3 】，s c h e m e6 是用对甲苯磺酸酯与格氏试剂 的偶联反应联接手性小分子合成手性维生素e 的侧链。 。幻一 1 0 ； 一r ，o 二、v r 2 1 2r 1 ：hr 2 = b r 1 3r 1 = t h pr 2 = b r 1 4r l = t h pr 2 = m g b r 丛 。，爻一j 、r 4 ，夫一夫一人 1 5r = o t s 1 6 r = m g b r 1 7r 3 = o t h p 1 8r = o h 1 9r 3 = b r 2 0r 3 = m g 2 1r a = o t s 2 2r 4 = o t h p 2 3 r 4 = o h 2 4r 4 = b r 2 5r 4 = p h 3 6 画 s c h e m e6从( s ) 一3 一甲基一y 一丁内酯通过金属试剂偶联反应台成维生素b 侧链 也可以通过w i t t i g 反应联接手性小分子合成手性维生素e 的侧链i 1 7 2 4 ，2 。 合成实例如( s c h e m e7 ) 所示【2 5 | 。 如詈c 八。v 一。，o 2 6 2 7 2 8 b r p h p 7 、 2 9 1 p p h 3 h 2 ，p t ”奶= ：- i - 1 s c h e m e7 从( s ) - 2 一甲基一y 一丁内醣通过w i t t i g 反应合成维生素e 侧链 擘 a c 导v ； 螺 上海师范大学硕士学位论文 c h e n 等人利用天然产物薄荷酮( r ) 一( + ) - p u l e g o n e ( 3 4 ) 手性支链，将其首先 转化成为化合物3 5 ，再与手性砌3 9 联接给出手性维生素e 的侧链( s c h e m e8 ) 【26 1 。 t h p 0 7 。6 v s 0 2 p h 3 9 r a 8 0 r 眦= c o h 2 0 0 h h 餮 ! 。夫j 9 2 c9 0 ：o h3 3 8 7 h o 4 2 e 9 1 r 刚= t h 9 器 a ：l i a i h 4 ，t h f b ：h z l 2 0 p d ( o h ) z h + c ：i z ，p p h 3 i m i d a z o l e d ：l d a h m p a ，e ：h c l le t o h ，f5 n a + i g t m e o h s c h e m e8 从( r ) 一( 十) - p u l e g o n e 台成手性维生素e 侧链 带手性甲基支链的结构单元不仅存在于维生素e 的侧链、维生素k 的侧链、 也存在于许多天然产物中。我们小组在研究合理利用我国资源丰富的甾体皂甙元 过程中，提供了利用甾体皂甙元降解废弃物大量制备4 r 5 烷氧基4 甲基戊酸酯 等系列化合物的方法 2 7 , 2 8 1 ，这些4 r - 5 烷氧基4 甲基戊酸酯等系列化合物将成为 合成手性维生素e 的侧链的宝贵原料。 2 酶拆分法 酶拆分法就是将合成的消旋中间体用酶进行手性拆分，从而得到特定的异 构体。s c h e m e9 中化合物4 6 就可以用酶拆分法来制得，如s c h e m e9 所示： 人父弘 一 上海师范大学硕士学位论文 d 长 o a c i i p a s e a m a n o 。碌0 m e 。洲。 c o o m m + 心c o o m e 6 r r = h ( 2 s ，3 s 卜4 5 r = a c ( 2 s 3 s ) - 4 6 8 8 一讹。溅。八h ( 2 s ，3 s ) - 4 6 ( 2 8 3 s ) - 4 7 c 8 9 生r = b r r = o4 4 8 9 一 h 6 7 4 l r ：s 0 2 p h5 0 o s o r o 2 p h i 。2 。“ g9 9 f - 嚣h h p 器 al i a i h 4 t h f b ：h 2 ，2 0 p a l ( o h ) 2 h + ，c n b s ，p p h 3 ，d ：p h s 0 2 n a 2 h 2 0 e1 ) 0 3 a c o e t2 ) 3 0 h 2 0 23 ) c h 2 n 2 ，f ：l i b h 4 t h f 。gd i h y d m p r a n ，p p t s s c h e m e9 化合物4 0 的酶拆分法合成 t a k a b e 等人用p o r c i n ep a n c r e a t i cl i p a s e ( p p l ) 选择性催化水解双酯化合物 5 7 ，从而得n - t 性化合物5 9 3 0 】( s c h e m e1 0 ) ，5 9 的e e 值为8 8 。酶选择性乙 酰化5 5 则可以合成2 的差向异构体5 8 。 ； 1 一 “o 、 ； l i p a s e p s o h ： 叫。人7 v 2 = 一h o 人、，工、 人而a c 。、人一爻一j 、 5 4 5 5 5 6 s c h e m e1 0 化台物5 5 酶拆分法合成 同样，也可以用乙酰化酶l i p a s ep s 酰化二醇化合物6 0 成单酯，获得手性 化合物6 1 3 0 l ( s c h e m e1 1 ) ，e c 值为9 8 ，它也是合成手性维生素e 的侧链的手 性合成原料。 少 q 啪 嗡 泖 一 上海师范大学硕士学位论文 舞7 c o o e t 酗o 。e t 。o h 。h 芝 妖o h 泓。一面rb 。t 洲i 孓日。气 。u o e tj 9 e l ； b r m o o 、人 甲豇； j tt洲一eto人八肚面磊5tp、人62 6 3 6 4 。4 s c h e m el1 化台物6 0 酶拆分法台成 手性化合物6 7 可以用于手性维生素e 的侧链的合成，它可以通过对称的双 羟基化合物6 6 的乙酰化酶催化反应制备f 3 l 】( s c h e m e1 2 ) 。 3 不对称合成 p cl 1 p a t h f 0 a co h 6 7 s c h e m e1 2 化台物6 7 酶拆分洼合成 用不对称合成的方法来合成维生素e 侧链的例子不多，主要见于一些早期 的文献中。h e l m c h e n 等利用手性辅基6 8 不对称烷基化反应可以在丙酸酯的一 位引入取代基给出带手性甲基支链的化合物【1 “，反应的如s c h e m e1 3 所示。丙酸 酯先与手性辅基相结合，生成6 9 ，7 0 后就可以通过不同的方法烯醇化，再与卤代 物反应，就可以得到不同构型的产物7 1 ，7 2 ，d s 值可大于9 5 ；然后7 2 经还原、 碘化，又可与中间体7 4 反应，再还原、碘化，就可以不断的延长碳链。 皑l 码 。 一 型 _ 上海师范大学硕士学位论文 6 br = s 0 2 p h r t 旦 弋抗附旦 夕r 一 ( e 卜7 0 f r i - - c o o r ( r ) - 7 1 r c o , o r ( s ) 一7 2 上人二一占i 炎上旦e 。以。上 u 、 7 4 f a 2 ：l i t h i u _ 8 0 mc 吣y c 。c o 删h e x y l e u ( i s o p 撕r o p y 删a md t e m ( e d a lc a ) 2 , e t q h ) f ；e , - 8 t h f - 0 0 ch 2 0 ；b ：l ，1 n 8 u c a , 蒜捌f ；： s c h e m et 3 通过手性辅助试剂台成带手性甲基支链的分子 应用上述反应可以构筑手性维生素e 侧链( s c h e m e1 4 ) 。 儿j 。一从。，一l 上 。 ( r ) 7 6r = c o o r + 豁r ) - 7 8 7 是豹洲 ( r ) - 7 9r 1 ；c o o t b u r z = s i ( c h 3 ) 3 ( r ) 8 0r 1 = c o o t b u r 2 = h ( r f 8 ir 1 = c h 2 0 h ，r 2 斗 ( r ) 一8 2r = c h 2 i r 2 = h ( 2 r 6 r ) - 8 3r = c o o r ( 2 r ，6 r ) - 2r = c h 2 0 h s o = p h r + o h = s c h e m e1 4 通过手性辅助试剂台成手性维生素e 侧链 t a k a b e 等f 3 3 j 以手性化合物8 4 为原料，在合成中间体8 6 后，通过 r h ( 。) 一b i n a p 2 不对称氢化化合物8 7 碳碳双键，同样实现了手性维生素e 侧链 的构建( s c h e m e1 5 ) 。 人一l 。一上，、i 邺，二二l i 8 4 r h c ( ) 一b i n a p l 2 8 5c u ( e c a c ) 2 6 0 l 一人一太 n ， 8 6 人、人又一。，一j 、一上j 。 4 9 5 8 8 上海师范大学硕士学位论文 s c h e m e1 5 通过不台成手性维生索e 侧链不对称台成维生素e 侧链 还有一些其它的方法，如氧化叶绿索制得维生素e 的侧链口4 1 ，手性锆配体 催化合成维生素e 的侧链类似物f 3 5 】等。 二、母核的合成 母核的合成是维生素e 合成的关键部分，不对称合成的重点是构建手性季 碳。由于这个季碳无法利用手性砌块，因此合成方法只能分为两类：拆分法和不 对称合成法。 1 拆分法 早在1 9 8 1 年，n c o h e n 等【3 6 】就报道了用( s ) 廿甲基苄胺将外消旋的化合物 8 9 拆分成两个对映异构体9 0 、9 1 的方法。拆分后，r 异构体9 l 可以进一步通 过氧化开环、还原、s n 2 反应转化成为相应的s 异构体9 0 ( s c h e m e l 6 ) 。vn o d i n o k o v 3 7 1 等人也报道了类似的方法。 协， 八夕o - 。 8 矽一卧率o o h b n 率， 卧坤o h 一翮挫 卧雄k 洲一“玲k 。 s c h e m e2 3 s h a p l e s 5 环氧化法二 上海师范大学硕士学位论文 l s h a p l e s s 双羟化的例子如l ft i e t z e 等 4 5 , 4 5 】通过炔的合成方法( s c h e m e2 4 ) 。 主要是合成关键中间体1 3 1 ，然后对末端双键进行s h a p l e s s 双羟化，得到化合物 1 3 2 ，再通过氢化、环合，便可得到目标化合物9 9 。 岍雄。i 。靴吼垫 邺妊，一“妞。 1 3 3 l 、f ，t i e t z e 等还利用手性试剂不对称烷基化酮的瑾位h 6 1 ( s c h e m e2 5 ) ，此 类的方法还有gs o l l a d i e 等用手性亚砜不对称合成来构建手性中心的，也有利 用c 2 对称的复杂磷配体作为催化剂来合成手性季碳的【5 0 1 。 率。一。产一。产 1 2 0 p hc o c f 3 t m s o ? n h p h c o c f 3 j n h j 。 r一父义： r 一一办 、口一 1 3 8 s c h e m e2 5 不对称烷基化法 1 9 上海师范大学硕士学位论文 h m i k o s h i b a 等利用底物控制合成手性甲基，从而构建手性季碳。s c h e m e 2 6 是反合成分柝。不论是a 路线还是b 路线，都是事先合成手性底物1 4 2 ，然 后利用羰基旁边c 【位的手性控制不对称甲基化的产物的手性，得到化合物1 4 1 ， 再经过环合改造，就能得到目标产物。 卧趣f 卧概，卧0 雄。，糠告 1 3 9 h b + o 慑+ 憋卧 s c h e m e2 6 底物控制合成手性甲基 矽 4 总之，以上所述的合成路线虽然千变万化，但关键在于如何构建手性季碳 醇这个中间体，我们设计新的合成路线，也应该把它作为重点难点考虑。 孕钉 o 几 ， 静 上海师范大学硕士学位论文 p _ _ _ _ _ _ h - - _ _ 一_ _ - _ _ _ _ _ 一 参考文献 9 1 0 i l 1 2 1 3 1 4 1s 1 6 1 7 i 8 1 9 2 0 2 l 2 2 3 l 3 2 3 3 3 4 k o t h m e r 、e n c y c l o p e d i ao fc h e m i c a lt e c h n o l o g y ( t h i r de d i t i o n ) ，aw i l e yi n t e r s c i e n c e p u b l i c a t i o n ，2 4 ，1 9 8 4 田颖，日用化学品科学，2 0 0 2 ，2 5 ( 4 ) 4 7 4 8 药物化学，南京药学院主编，人民卫生出版社，北京，1 9 7 8 粱诚，广珏化工，2 0 0 1 ，3 0 ( 2 ) 2 1 2 4 e f e r n h o l z 。a mc h e ms o c 1 9 3 8 ，6 0 ，7 7 0 p k a r r e r v d e m o l e s c h w e i z m e dw o c h s c h r 1 9 3 8 ，6 8 ，9 5 4 9 5 9 v n o d i n o k o v ，a y s p i v a k ，ga e m e l i a n o v a , b ，1 k u t e p o v ，l m k h a l i l o v r u s sc h e m b u l l 2 0 0 1 ，5 0 ( 1 1 ) ，2 2 2 7 2 2 3 0 h y d u a n ，z h w a n g ，j t l i ，s h ，l j 。lj l i ，t ，s l i s y n c o m m u n 2 0 0 3 ，3 3 ( 11 ) ， 1 8 6 7 1 8 7 f b e r g e t ，a m c o p p i n g ，a j a c o b ，a d i w o k y j = c h e ms o c1 9 3 8 ，1 3 8 2 l i ， r v i n ，he u n g n a d e ，jo r g c h e m1 9 3 9 ，4 ，2 9 8 p g r a f e n ，h k r o e s o h e b s c h u l ze ta 1 u sp a t e n t4 1 9 1 6 9 2 ，1 9 8 0 pa w e h r l i ，r i f r y e r , w m e t l e s i c s jo r gc h e m1 9 7 1 ，3 6 ( 1 9 ) ，2 9 1 0 ， d q i a n j c u i ，yz t a n ，k y w a n g c h i n c h e ml e t t 1 9 9 9 ，1 0 ( 6 ) ，4 4 3 - 4 4 4 kl s h i h a r a , m k u b o t a , h ，y a m a m o t o s y n l e t t1 9 9 6 11 1 0 4 5 - 1 0 4 6 m m a t s u i ，n k a r i b e ，k h a y a s h i ，h fy a m a m o t o ，b u l l c h e ms o c 珈1 9 9 5 ，6 8 ( 1 2 ) ， 3 5 6 9 3 5 7 1 s k o b a y a s h i ，i h a c h i y a j ：o r gc h e m 1 9 9 4 ，5 9 ( 2 5 ) ，3 5 9 0 u sp a t e n t3 6 1 5 1 6 9 gl ，o l s o n ，h c c h e u n g ，k m o r g a n ，gs a u c y s p e d d i b h o f l a z g c h e n g , d d e l l a p e n n a j 2 3 7 - 2 3 9 o r gc h e m 1 9 8 0 ，4 5 ( 5 ) ，8 0 3 - 8 0 5 j t e p e t e t r a h e d r o nl e t t2 0 0 3 ，4 4 ( 2 ) ， c s u a m a ，r t d e a n ，p t s o u t h w e l l k e e l y a u s t jc h e m1 9 9 7 ，5 0 ( 1 2 ) ，11 2 9 - 11 3 5 nc o h e n ，b s c h a e r ，m s c a l o n ejo r g c h e m1 9 9 2 ，5 7 ( 21 ) ，5 7 8 3 - 5 7 8 5 l h a n s ，b w a l t e r ，t 3 r i c h a r d ，s m a x ，z r e i n h a r d t i e l v c h i m a c t a1 9 7 9 ，6 2 ( 2 ) 。 4 5 5 - 4 6 3 s m a x zr e i n h a r d h e l vc h i ma c t a1 9 7 9 ，6 2 ( 2 ) 4 6 4 4 7 3 h j o s e f , b r e i n h a r da r e i v c h i m a c t a1 9 9 0 ，7 3 ( 4 ) ，1 0 6 8 ，1 0 8 6 z r e i n h a r dh e l vc h i ma c t a1 9 7 9 ，6 2 ( 2 ) ，4 7 4 - 4 8 0 b r i c h a r d ，s i v i “h e t vc h i ma c t a1 9 7 9 ，6 2 ( 7 ) ，2 3 8 4 - 2 3 9 8 田伟生，丁凯，黄悦，中国专利，申请号：2 0 0 4 1 0 0 9 3 2 6 0 4 田伟生，丁凯，汪昀，中国专利，申请号：2 0 0 4 1 0 0 9 3 2 5 7 2 c y c h e n ，s n a g u m o ，ha k i t ac h e mp h a mb u l l 1 9 9 6 ，4 4 ( 1 1 ) ，2 1 5 3 2 15 6 k t a k a b e ，hs a w a d a , t ，s a t a n ，t 、y a m a d a , t k a t a g i r i ，h v o l a b i o ，m e dc h e m 眦 1 9 9 3 ，3 ( 2 ) ，1 5 7 1 6 0 rc h e n e v e r t ，m d e s j a r d i n s j ：o r g c h e m1 9 9 6 ，6 l ( 4 ) ，1 2 1 9 - 1 2 2 2 g h e l m c h e n ，r s c h m i e r e rt e t r a h e d r o nl e f t 1 9 8 3 ，2 4 ( 1 2 1 ，1 2 3 5 1 2 3 8 k t a k a b e ，y u c h i y a m a ，k o k i s a k a ，ty a m a d a ，t k a t a g i r i ，c ta 1 t e t r a h e d r o nl e t t 1 9 8 5 2 6 ( 4 2 ) ，5 15 3 一s1 5 4 v n o d i n o k o v ，m i m a l l y a b a e v a ，a y s p i v a k ，g a e m e l i a n o v a ，u m d z h e m i l e v 2 筋m筋始船凹如 上海师范大学硕士学位论文 d o k l c h p 2 0 0 1 ，3 8 0 ( 卜3 ) ，2 5 5 - 2 5 7 s q h u o 。e i n e g i s h i ，o r gl e t t 2 0 0 1 ，3 ( 2 1 ) ，3 2 5 3 3 2 5 6 n c o h e n 。rj l o p r e s t i ，c n e u k o m ，o r gc h e m 1 9 8 1 ，4 6 ( 1 2 ) ，2 4 4 5 - 2 4 5 0 v n o d i n o k o v ，a y s p i v a k , g a e m e l i a n o v a , b ，i ，k u t e p o v ，e v s y u t k i n a ，z l u s h a k o v a , l m k h a l i l o v r u s sc h e m b u i i 2 0 0 0 ，4 9 ( 9 ) ，1 6 2 0 1 6 2 3 e m i z u g u c h i ，m t a k e m o t o ，k a c h i w a t e t r a h e d r o na s y m m e t r y 1 9 9 3 ，4 ( 9 ) ，1 9 6 1 - 1 9 6 4 m n o z a w a 。k t a k a h a s h i ，k k a t o ，h a k i t a c h e mp h t 丑“f f 2 0 ，4 8 ( 2 ) ，2 7 2 - 2 7 7 v n o d i n o k o v ，ay s p i v a k ，g a e m e l i a n o v a , g d g a m a l e v i c h ，e p s e r e b r y a k o v r u s s c h f m b u l l2 0 0 1 ，5 0 ( 1 1 ) ，2 1 2 1 - 2 1 2 9 t s u g a i ，n w a t a n a b e ，ho h t a t e t r a h e d r o n a s y m m e t r y 1 9 9 1 ，2 ( 5 ) ，3 7 1 3 7 6 n c o h e n ，r j 。l o p r e s t i ，g s a u c y j ：a mc h e m s o c ；1 9 7 9 ，1 0 1 ( 2 2 ) ，6 7 1 0 6 7 1 6 s t a k a n o ，t 。s u g i h a r a ，ko g a s a w a r as y n l e t t 1 9 9 0 ，8 ，4 51 4 5 2 e m i z u g u c h i ，k a c h i w a s y n t e t t 1 9 9 5 。1 2 ，1 2 5 5 - 1 2 5 6 l f t i e t z e ，j g o r l i t z e r s y n l e t t 1 9 9 6 ，1 1 ，1 0 4 l 1 0 4 2 l f t i e t z e ，jg o r l i t z e r s y n l e t t 1 9 9 7 ，9 ，1 0 4 9 1 0 5 0 y s a k i t o gs u z u k a m ot e l r a h e d r o nl e f t1 9 8 2 ，2 3 ( 4 7 ) ，4 9 5 3 4 9 5 4 l f t i e t z e ，j g o r l i t z e r ，as c h u f f e n h a u e r ，m h u b n e re u r ，o r g c h e m 1 9 9 9 5 1 0 7 5 1 0 8 4 g s o a d i egm o i n e ，一mc h e ms o c1 9 8 4 ，】0 6 汜0 ) 6 0 9 7 6 0 9 8 b m 、t r o s t ，f d t o s t e ，a mc h e ms o c 1 9 9 8 1 2 00 5 ) ，9 0 7 4 - 9 0 7 5 h m i k o s h i b a ，k m i k a m i ，t n a k a i 砂n l e t t2 0 0 1 ，i s sn s j ，s pi s s ，9 8 9 9 9 0 弘” 弘驺蚰 叭犯啦“硝拍们档 钾引 上海师范大学硕士学位论文 第三章维生素e 侧链合成研究 3 1 侧链的反合成分析及路线设计 维生素e 侧链存在着类似萜类化合物的支甲基c 5 结构，而我们的原料是 具有c 6 结构的单元，因此反合成分析必须从合适的地方断键，使其适合原料的 要求。 r 、爻叫夫一s r o + r o 一+ b ，人 c 5 c 6 c 3 图3 一l 侧锚的反合成分析 图3 - l 是维生素e 侧链的比较反合成分析，从中可以看出必须得到c 5 、c 6 、c 3 三 个片段，再把它们连接起来垄簦完成整个工作。从六元环聚合物小片段出发，可 以容易的得到c 6 片段，c 3 片段可以找到合适的原料，那么主要的难点就在于从 c 6 到c 5 片段的制备，或者在碳碳键偶联的同时，除去一个碳，形成少一个碳的 连接。 根据反合成分析，我设计了以下三条合成路线： 合成路线a h b r c h 3 0 h b 垒竺一b r 、曼，、o h t s c v e t 3 n b r 人 ，o t s ；叶。 上海师范大学硕士学位论文 +b r , , , 人 o t i ，婶m ： m o m 震o t s l d a - 7 8 0 c !：； m o m n 人人 人 路线b ： c h o h ，h 2 s 吼 。 、r 、一厂一 一吣久y o 、 l 。人 i ! ! i 里! a ，c h 3 0 g ；吖m ； m o m o 、 人人 ，o t 3 i 丫m ；e q 人人 人 m o m c v i - p r 2 n c b r 4 p p h a k 2 c 0 3 、k 鼍掣。1 1 吣 认邺0 4 一一可弋 1 c h 3 0 h h 2 s 0 4 21 9 d m 8 嘶删“o 1 p h c h 2 8 r 2n a o h r r = ic i b r r 2 4 c h 3 d c c a r b o x y d e e 甜b d x y ；叶 omom ；一 mom h ；，； ； o 上海师范大学硕士学位论文 m o m o 、 人八 ，b r 喜i b r 入八人 m g t h f p b | 0 e t 2 0 h c i t h f t 手i “o 、人八人 ；喜i r 。人人八人 合成路线c ： m o m o 、天，b r 望m o m o 三，、j 、入八，三， k o 入 人 i ) 6 m h c i 厂r h f s w e r n o h 。! ：三，、l ， ( 。i s ：i fj o n e s o j m o m m o m o 、人入人 人 ；o j o 叭入l 入八人 i i m 。m 。、三三上三堂m o m o 0 f n a o h e t o h 3 2 4 ( r ) 甲基戊内酯的衍生化 4 ( r ) 一甲基戊内酯性质不稳定，极易集合。为了便于使用，我们需要将其转化 成为稳定的衍生物。从甾体皂甙元降解所获的4 ( r ) ，甲基戊内酯不需纯化，可直 接其转化成为我们所需化合物。如图3 - 2 所示： 一 b 一 上海师范大学硕士学位论文 m o m o 帆o x i l 0 3 3 b r a 、丫o “n 3 2 j b n 0 、人八i 一o h | i 3 5 o 图3 - 2 原料的转化 5 甲氧基甲氧基4 ( r ) 甲基戊酸内酯( 3 3 ) 的制各 1 。m o m o m 和m o m c 的制各 在做m o m o 保护之前，必须先制备m o m o m 或m o m c i ，都是以甲醇和 甲醛为原料( 图3 3 ) 。如果做m o m c i ，甲醇与甲醛的比例是1 ：2 ，通入大量的 h c i 气体，直至反应液上方有油状的m o m c l 出现为止，然后就可以收集5 5 的馏份，蒸得m o m c i 。而做m o m o