（有机化学专业论文）亚铜催化的溴代羧酸分子内偶联反应的研究.pdf

a b s t 删 摘要 在许多天然产物中都含有内酯特别是五元环内酯的结构，饱和的和不饱和的 五元、六元含氧杂环体系，在制药、调味料和香料方面的应用都具有很高的商业 价值，环外烯醇式内酯是很重要的合成中间体，且具有很高的生物活性，此外， 据报道含有环外烯醇式内酯结构的化合物还具有细胞霉素和抗菌素的性质，从而 促进了合成这些化合物的方法的发展，特别是应用过渡金属催化发生在羟基或羧 酸与不饱和化合物间的关环反应研究的最多。本文以溴代烯酸为底物，利用分子 内u l l m a n n 关环反应对内酯的合成方法进行了研究。论文主要包括以下两个方面 内容： 1 通过对亚铜催化的u l l m a n n 反应的研究，找到了一种溴代烯酸经分子内 u l l m a n n 关环反应生成相应的内酯的反应方法，通过对不同取代基五元环底物的 考察，发现以c u i 为催化剂，、，二甲基环己二胺为配体，k 2 c 0 3 为碱，在四 氢呋喃或乙腈中回流反应可以以中等到优秀的收率得到5 元环内酯，双键的构型 在反应中保持，说明这种方法可以应用于带有环外双键的5 元环内酯的合成，也 说明我们发展的方法在合成上的潜在应用价值。 2 同时对4 元环和6 元环底物进行了初步环合反应尝试，目前还没有得到理 想的结果，这些反应还需要进一步的考查研究。 关键词：内酯，u l l m a n n 反应，环合，溴代烯基羧酸 a b s t r c a t a b s t r a c t l a c t o n e sa r ea l li m p o r t a n tc l a s so fh e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s t h el a c t o n es u b u n i t e s p e c i a l l yc o n t a i n i n gf i v e m e m b e r e dr i n go c c u r si nan u m b e ro fn a t u r a lp r o d u c t s s a t u r a t e da n du n s a t u r a t e df i v ea n ds i x - m e m b e r e dr i n gs y s t e m sc o n t a i n i n go x y g e na r e c o m m e r c i a l l yi m p o r t a n t , w i t ha p p l i c a t i o n si np h a r m a c e m i c a l s ，f l a v o u r sa n df r a g a n c e s e x o c y c l i ce n o ll a t o n e s a r ei m p o r t a n ts y n t h e t i ci n t e r m e d i a t e s ，a n dt h ei n t e r e s ti n s y n t h e i cm e t h o d sf o rp r e p a r a t i o no fe x o c y e l i ce n o ll a t o n e sh a sa r i s e nb e c a u s eo ft h e b i o l o g i c a la c t i v i t y , c y t o t o x i ca n da n t i b i o t i cp r o p e r t i e se x h i b i t e db yan u m b e ro f n a t u r a l p r o d u c t sc o n t a i n i n g t h i ss u b s t r u c t u r e e x t e n s i v em e t h o d o l o d i e sf o rt h e s y n t h e s i so ft h ey - m e t h y l e n e - y l a c t o n eb yt h ec y c l i z a t i o no fa l k y n o i ca c i du s i n g s i l v e r s a i t s ，m e , u r i cs a l t s ，a n dt r a n s i t i o nm e t a l sa sc a t a l y s t sh a v eb e e nr e p o r t e d t h e s y n t h e s i s o fl a c t o n ev i a c o p p e r - c a t a l y z e dc o u p l i n go fb r o m o e n o i c a c i dw a s i n v e s t i g a t e di nt h i sp a p e r i tc o u l db ed e s c r i b e da st h ef o l l o w i n gt w op a r t s 1 s y n t h e s i so fl a c t o n e sb yc o p p e r - c a t a l y z e di n t r a m o l e c u l a rv i n y l a t i o no f c a r b o x y l i ca c i d sw a si n v e s t i g a t e df o rt h ef l r s tt i m e t h r o u i g ho u re x p e r m e n t s ，w e c o n c l u d e dt h a tt h eo p t i m i z e dc o n d i t i o n sf o rt h i sr e a c t i o nw a st ou s ec u ia sc a t a l y s t ， k 2 c 0 3 鹳t h eb a s e ，n - d i m e t h y lc y c l o h e x a n e l ，2 一d i a m i n e 鼬t h el i g a n d ，a n d r e f l u x i n gn f o rc h 3 c na st h es o l v e n t t h e s eo p t i m i z e dc o n d i t i o n sa l l o w e dt h e c o n v e n i e n tp r e p a r a t i o n so f5 - m e m b e r e dl a c t o n e s 1 1 1 ec o n f i g u r a t i o no ft h ed o u b l e b o n dw a sr e t a i n e du n d e rt h er e a c t i o nc o n d i t i o n s i tw a sc o n c l u d e dt h a t t - m e t h y l e n e - 2 t - l a c t o n ec a n b ea c h i e v e dv i at h i sm e t h o dw h i c hs h o u l db eo f i m p o r t a n t a p p l i c a t i o ni no r g a n i cs y n t h e s i s 2 w ea l s o 嘶e dt oc a r r yo u tt h ec o r r e s p o n d i n g4 - e x oa n d6 - e x oc y c l i z a t i o n r e a c t i o no fb r o m o e n o i ca c i d s b u tw a su n s u c c e s s f u ls of a r f u r t h e ri n v e s t i g a t i o ni s r e q u i r e d k e yw o r d s ：l a c t o n e ，u l l m a n nr e a c t i o n ，c y c l i z a t i o n , b r o m o e n o i ca c i d 1 1 学位论文版权使用授权书 本人完全了解同济大学关于收集、保存、使用学位论文的规定， 同意如下各项内容：按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版 本；学校有权保存学位论文的印刷本和电子版，并采用影印、缩印、 扫描、数字化或其它手段保存论文；学校有权提供目录检索以及提供 本学位论文全文或者部分的阅览服务；学校有权按有关规定向国家有 关部门或者机构送交论文的复印件和电子版；在不以赢利为目的的前 提下，学校可以适当复制论文的部分或全部内容用于学术活动。 学位论文作者签名瓠 w 3 年o j 其- | 日 经指导教师同意，本学位论文属于保密，在年解密后适用 本授权书。 指导教师签名：学位论文作者签名： 年月 日年 月日 同济大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，进行 研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文 的研究成果不包含任何他人创作的、已公开发表或者没有公开发表的 作品的内容。对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集 体，均已在文中以明确方式标明。本学位论文原创性声明的法律责任 由本人承担。 篡 名 h 矽 第1 章前言 第1 章前言 1 1 概述 在许多天然产物中都含有内酯特别是五元环内酯的结构，饱和的和不饱和的 五元、六元含氧杂环体系在制药、调味料和香料方面的应用更具有很高的商业价 值，环外烯醇式内酯是很重要的合成中间体，许多含有此种结构的天然产物都具 有很高的生物活性，此外，据报道含有环外烯醇式内酯结构的化合物具有细胞霉 素和抗菌素的性质( ”，从而促进了合成内酯类化合物的方法的发展，特别是应用 过渡金属催化发生在羟基或羧酸与不饱和化合物问的关环反应研究的最多。 过渡金属化合物已经被广泛用于碳环和杂环化合物的合成。金属有机化合物 在五元、六元含氧杂环化合物的合成中的应用特别成功。五元环外烯醇式内酯的 合成就是基于用铑、钯、银和汞化合物作为催化剂，由4 炔基羧酸环合生成的。 通过用银盐、汞盐和过渡金属铑、钯等催化炔基羧酸环合生成t 亚甲基吖- 内酯的 方法已经有了许多的报道t 。 1 2 内酯的合成方法简介 1 2 1 由4 一炔基羧酸生成内酯的反应 与非立体选择性方法相比，4 炔基羧酸无论带什么取代基都可以以1 0 0 的立 体选择性发生内酯化反应。虽然碱性条件在许多反应中不利于酯化反应的发生， 但大多数的环合试剂却是路易斯酸，这些试剂可以被分为非金属试剂如质子酸和 金属试剂含大多数重金属如汞、银、钯和铑，除这些试剂外，含碘、溴和氯的n - 卤琥珀酰亚胺( n x s ) ，连同一些碱如碳酸氢钾等都被用来作为进行含卤的内酯 化反应试剂。虽然许多合成方法的优缺点不是很清楚，但用过渡金属特别是银和 钯催化的反应选择性和产率都很高。钯催化的方法在两个方面特别具有前景和吸 引力：( a ) 能选择性的获得顺势和反势的同分异构体：( b ) 交叉偶联生成内酯的串 联过程是合局h 亚烷基丁烯羟酸内酯的有效方法。下面将具体介绍上述的合成方 法。通常，4 炔基羧酸经反式加成反应生成y 一亚烷基丁烯羟酸内酯和丁醇内酯，生 成的主要副产物除其同分异构体外，还有六元环内双键的内酯。 一冷。+ 冷。+ e p 。 e x o - ze x o - e 辩h e m e l i 第1 章前言 1 2 1 1 银和汞催化的4 一炔基酸的内酯化反应 早在1 9 5 8 年就已经发现硝酸银有加速炔基酸内酯化的作用吼末端环合反应 需在1 9 0 下加热l o 1 5 分钟，而在硝酸银的乙醇和水溶液中，室温下就可以同样 得到丫亚烷基丁烯羟酸内酯且产率高达8 8 。如图s c h e m e2 所示，在合成1 的反 应中，银的催化性质得以表明，l 的z 式结构被建立通过转化为展青霉素肟2 ，而 2 由展青霉素3 得到。 p a t u l i n0 ) 型：垒型垒 m e o h v i a s t e r e o i s o m e r i z a t i o n s c h e m e2 ( m e o ) 2 h c 、 _ 7 = = 、 = 太j l o t h p o _ u l l h o n ：c h ，= = 、 a 、一o r h p o _ u 2 通常，银催化的内酯化反应的立体选择性是很高的。然而，用碳酸银催化4 壬炔酸的内酯化反应虽然有很高的收率，但却是1 ：l 顺反异构体的混合物闱。银催 化的内酯化反应的一个主要缺点是会竞争性的生成相映的弘吡哺酮【5 】o 臁c c h = c c c o o 哪z 訾阴c r 2n - b ur 5 4 4 6 ) r 2m e ( r a t i ou n s p e c i f i e d ) s c h e m e 3 h 同样的，4 一炔基酸的内酯化反应也可以被催化量的汞化合物催化如氧化汞、 醋酸汞等。一些实验结果总结在如下( s c h e m e4 ) 。末端炔烃较内部炔烃更易发 2 朕 忒 第1 章前言 生内酯化反应，内部炔烃更趋向于毗哺酮和立体异构体的生成。 业+ + 4 5 6 s c h e m e 4 虽然上述结果不是为了比较银和汞催化的方法，但也可以表明在一些比较困 难的反应中，汞催化是不能得到目标产物十亚烷基丁烯羟酸内酯的，而银催化就 可以得到令人满意的结果。例如s c h e m e5 ，二价汞催化7 可生成单一产物8 ，而 在o 1 na g n 0 3 甲醇中反应以9 0 以上的收率生成目标产物氰基疫苗阳1 9 ，最近的 研究也得到了类似的结果。 第1 章前言 i a g n 0 3 s c h e m e 5 最近对银催化的4 一炔基酸的内酯化反应的详细研究表明虽然这个反应能得到 丁烯羟酸内酯和吡喃酮两种主要产物，而两种产物的比例取决于取代基的结构、 使用的银盐和溶剂。通常，碘化银或银单质和d m f 溶剂有利于丁烯羟酸内酯的生 成1 7 】( 见下表) ，最近发现稀溶液也有利于丁烯羟酸内酯的生成【s j 。 4 第l 章前言 1 2 1 2 钯或铑催化4 一炔基酸的内酯化反应 钯和铑也可催化4 炔基酸的内酯化反应，特别是钯催化的串联交叉偶联反应， 是合成y 亚烷基丁烯羟酸内酯高效率、高选择性的方法。此方法源于s c h w a r t z 的 钯催化4 炔醇的立体选择性环合反应的发展1 9 1 。u t i m o t o 1 0 l 首次报道了钯催化4 炔 基酸环合生成7 - i l v 烷基丁醇内酯的方法( s c h e m e6 ) 。使用u t i m o t o 的方法，虽然得 到的z 苯亚甲基丁酸内酯的立体选择性可以达到1 0 0 ，但是产率只有8 5 。 1 c t 2 p d ( p h c n ) z 3 n e t 3 m e c n r e f l u x ，2 - 4 h s c h e m e 6 他们也首次报道了用芳基或烯基卤作交联剂的钯催化的串联交叉偶联反应 ( s c h e m e7 ) 。这一串联反应具有较高的立体选择性，成为合成( e ) - y 亚烷基丁 醇内酯的有效途径。 t h f ，l o o mt e m p s c h e m e 7 o 第1 章前言 继u t i m o t o 之后，又发展出了其它一些相关方法来合成( e ) 吖- 亚烷基丁醇内 酯。芳基4 戊酸酯的生成仅需要一当量的芳基与戊酸反应，用芳基和烯基卤，炔 基溴【l l 】和炔丙基醋酸酯反应的方法也都已见报道( s c h e m e8 ) 1 1 3 i 。最近令人们感 兴趣的发展趋势之一是分子内串联内酯化交叉偶联方法的报道1 1 4 ( s c h e m e9 ) ：另 一个就是用结合添加剂捕集代替交叉偶联的方法【l 刘( s c h e m e1 0 ) 。最近有一些令人 瞩目的报道是使用贵重混合金属硫化物群如 p d m 0 3 s 4 ( 1 , 4 ，7 三氮环壬烷) 3 c i ( p f 0 3 f 1 6 l 和 c i r h ( c y z p c h 2 c h 2 p c y 2 ) 2 【j 7 】催化4 - 炔基酸内酯化反应的。铑催化剂与钯相 比更具优越性，如已报道的p d ( p p h 3 ) 4 ，铑催化剂也是很有应用前景的。 r + r l x! 竺：! 竺 r b a s e s o l v e n t o c 。h s c h e m e 8 5 p d ( o a c ) 2 1 旦堑塑! ：塑型! b k o b u t ，d m s o 7 0 s c h e m e 9 噼。 父少删誉k o b u - td m s o 氆。 v u 6 第1 章前言 在由t 酮基酰基钯衍生物的捕集产生烯醇化物的研究过程中，更致力于发展 高效高选择性合成各种t 亚烷基丁烯羟酸内酯特别是z 式异构体的方法。虽然报 道的方法在一些反应中即当存在p 取代时会主要生成z 式异构体，而当b 位未发 生取代时就会出现相当低的立体选择性的情况。在反应中一个更基本的困难是目 标前体的合成。由末端炔烃和( z ) b 卤代丙烯酸串联交叉偶联内酯化反应生成 ( z ) 吖亚烷基丁烯羟酸内酯，反应条件温和，产率高( 9 1 - 9 7 z ) ，此方法被认 为是实现钯催化炔基烯基交联反应的开创性发现【1 8 j ( s c h e m e1 1 ) ，其反应条件为 3 c 1 2 p d ( p p h 3 ) 2 、c u i 、n e t 3 ( 2 e q ) 、m e c n 作溶剂，反应机理为( i ) s o n o g a s h i r a 式交联；( i i ) h p d l n - 诱导反式内酯化；( i i i ) 还原消除，与之紧密相关的邻碘 苯甲酸和炔烃的反应也已被报道，其试剂条件与以上所述非常类似，只是主要用 d m f 和d m s o 作为溶剂。 r 。兰三+ b a o o h s c h e m e l l 2 c | 2 p d ( p p h 3 ) 2 3 c u i - - - - - - - - - - - - _ n e t 3 ( 2e q ) m e c n ，r o o mt e m p 厂= = 产产。0 未取代的( z ) b 卤代丙烯酸用来作为一些反应的试剂，可以得到了非常令 人满意的结果，为了使其也适用于其它反应，则需进一步对其进行研究发展。在 串联反应中含两步不连续反应时，剖析每一个反应参数对反应的影响是相当困难 的，( z ) 3 ，5 - 二苯- 2 戊- 4 炔酸的制备是由钯催化( z ) 3 - 碘3 苯基丙烯酸与 p h c - = c z r l b r 的交联反应，用钯、银和汞来催化的内酯化反应均已被研究。 结果表明，膦催化剂，如被u t i m o t o 用来合成丁烯羟酸内酯的c 1 2 p d ( p h c n h ， 或被l u 用的c 1 2 p d ( p p h ：i ) 2 都得到了令人满意的结果，但同时生成大量副产物4 ， 6 _ 二苯c 【一毗哺酮。通常，n 吡喃酮的生成可能是主要的副反应，丁烯羟酸内酯和 吡喃酮的比例应该被紧密监测，这可能是丫- 丁醇内酯和t 丁烯羟酸内酯反应的一 个关键性差异。关于p d ( a p h 3 ) 4 获得最好实验结果的条件是在乙腈中，磷钯比例是 大于等于4 ，而应用t h f 所得结果很差，用h g ( o o c c f 3 ) 2 的结果也不是很好，硝 酸银的结果较好，因为它使烯炔酸的浓度保持在o 0 1 m 左右，在浓度为0 1 m 时， 丁烯羟酸内酯和毗喃酮的比例仅有7 4 2 6 ，在0 0 1 m 时，z e 兰_ 5 0 。当n 4 ，运用 p d ( p p h 3 ) n 的优越性，可以从s c h e m e1 2 和1 3 中清楚的看出，在这些例子中a 吡喃 酮的生成不会大量发生。此外，s c h e m e l 2 所示的反应中1 2 的生成是比较严重的 刮反应应避免。用p p h 3 ( 4 e q ) 可以限制1 2 的生成达到5 1 0 的水平。 7 第1 章前言 p dc a t a l y s t r 三+ x 户、0 0 h 旦世i ! l m e c n 2 4 h , 2 5 。c毋。，。 1 1 1 2 注：4 反应温度为2 5 c 。6 核磁产率。1 5 1 6 所得9 5 5 的结果的反应条件是炔酸浓度5 0 0 1 m 当炔酸浓度为0 i m 时结果为7 4 2 6 。 s e h e i n e1 2 k 豢2 4 h 每。+ a 弛一+ x b 锄h 需紫尸。+ 兀又 , 2 5 c “ph ”o s c h e m e l 3 1 31 4 1 2 1 34 - 炔基酸的卤内酯化反应 用含碘、溴或氯的n - 卤琥珀酰亚胺( n x s ) 在k h c 0 3 和b u 4 n o h 的c h 2 c 1 2 h 2 0 溶液中与4 炔基酸反应可以立体选择性的得到反式卤内酯产物( s c h e m e1 4 ) 1 1 9 。 用h g ( o a c h 或h g ( o o c c f 3 ) 2 催化5 一卤- 4 一炔酸可以立体选择性的得到顺式卤内酯 产物口o l ( s c h e m e1 5 ) 。用钯催化碘代烯烃既可以得到z 式异构体又可以得到e 式异 构体1 。 第1 章前言 r n x s ，k h c 0 3 b u 4 n o h ，c h 2 c 1 2 - h 2 0 s c h e m e1 4 e a t h 9 2 + r i 。厂- 烯丙醇。炔丙醇 苄醇。 民f 洲+ - $ 旦r 1 f 。# r 3 心旦 2 0 0 2 年，c u n y 等人【4 6 1 在合成v e r b e n a c h a l c o n e 时，其关键中间体二芳基醚1 0 的合成就是采用了铜催化的c - - o 偶联反应( f i g u r e4 ) 。 2 1 v e r b e n a c h a l c o n e f i g u r e 4 第1 章前言 最近几年，中国科学院上海有化学研究机所的李超忠小组以分子内u l l m a n n 反应为策略，通过烯醇氧的烯基化和芳基化合成了含氧杂环，还应用相同的策略 考察了醇的分子内烯基化反应1 4 7 1 ，较系统的考察了在i u c 反应条件下，烯基溴取 代的烷基醇分子内烯基化反应。以3 一溴3 丁烯一1 醇为底物，实现烷基醇分子内 4 e x o 环合反应，该体系也适用于5 一e x o 、6 e x o 和6 e n d o 氧的烯基化反应，同时， 反应前后双键的立体化学保持不变；并揭示了烷基醇4 e x o 对5 一e x o 、6 - e x o 及 6 - e n d o 的优先环合性能，综合各类环合单独的反应条件和产率以及竞争反应，可 以认为各种环合速度次序为：4 - e x o 5 - e x o 6 - e x o 。( f i g u r e5 ) 。 1 3 5u li m a n n 反应的机理研究 f i g u 件5 1 6 第1 章前言 到目前为止，对u l l m a n n 反应的反应机理还不是完全明了，而且对这方面的 研究也比较少，只有b u c h w o l d 等人f 4 8 1 在2 0 0 5 年发表的一篇对反应机理研究的文 章，其他的文献大都是对机理的推测。现在，较多为人们所接受的主要有三种机 理：( 1 ) 1 9 7 4 年c o h e n 删提出的氧化加成还原消除机理；( 2 ) 1 9 8 7 年p a i n e 5 0 】提 出的一络合物机理：( 3 ) 自由基或自由基阴离子机理1 5 l 】 1 4 本论文工作的目的 鉴于上述讨论的炔基羧酸的分子内偶联形成内酯化合物所存在的局限性，以 及c u 催化的u l l m a n n 反应的优点和本课题组做亚铜催化反应的经验，考虑可以利 用分子内的u l l m a n n 反应由溴代烯基羧酸经亚铜催化来合成内酯类化合物，并希 望以后能应用到天然产物的合成中来。 第2 章亚铜催化溴代烯酸的分子内五元环合反应 第2 章亚铜催化溴代烯酸的分子内五元环合反应 2 1 研究背景 在许多天然产物中都含有内酯特别是五元环内酯的结构，饱和的和不饱和的 五元、六元含氧杂环体系在制药、调味料和香料方面的应用更具有很高的商业价 值，环外烯醇式内酯是很重要的合成中间体，许多含有此种结构的天然产物都具 有很高的生物活性，此外，据报道含有环外烯醇式内酯结构的化合物具有细胞霉 素和抗菌素的性质。目前，高立体选择性的合成y 亚烷基丁烯羟酸内酯和t 亚烷 基丁醇内酯可以由4 炔基酸同时进行亚烷基化和内酯化来完成并得到预期且令人 满意的结果。但是，传统的过渡金属催化的方法合成来环外双键内酯同时存在着 许多缺点，如钯催化的交联内酯化生成t 距烷基丁烯羟酸内酯的反应，其中钯的 运用至少要有4 e q 的磷即三苯基磷，在乙腈或其它极性溶剂中才能获得满意的结 果；文献所报道的产物双键上的取代基只能有一个；炔基羧酸的分子内偶联不能 形成环内双键并内酯环的并环结构；底物会有e n d o 和e x o 的竞争反应；产物有时 会异构化，这些都限制了产物的结构范围。铜或铜盐催化的不饱和碳一碳和碳杂交 叉偶联反应是一种简捷而且廉价的有机合成方法。u l l m a n n 反应已广泛应用于二芳 基醚的形成，据报道，许多天然产物的合成的合成就采用了铜催化的c o 偶联 反应 综上所述，c u 催化的u l l m a n n 反应适用范围较广，而且反应成本低廉。尽管 在某些反应中仍然存在着效率较低、反应条件不够温和等缺点，然而只要经过深 入研究，c u 催化的u l l m a n n 反应还是能够较好地实现p d 和n i 催化的效果，并且 c u 盐具有廉价、稳定以及低毒的优点。鉴于上述讨论，我们考虑可以利用分子内 的u l l m a n n 反应由溴代烯酸经亚铜催化来合成内酯类化合物，并希望以后能应用 到天然产物的合成中来。 2 2 反应条件的选择 本组的张月以4 溴2 苯基戊- 4 烯酸为底物，c u l ( 1 0 t 0 0 1 ) 做催化剂，： 二甲基环z , - - - 胺( 2 0 m 0 1 ) 做配体，k 2 c 0 3 ( 2 e q ) 做碱，在聊中回流6 h ，以较高 的产率制得了相应的4 ，5 - 二氢一5 - 亚甲基3 苯基呋喃一2 ( 3 h ) 酮的五员环内酯。但是 在她将此方法用到新拓展的底物进行环合反应时，发现该方法不能适用于新的底 物，我们考虑可能该方法存在偶然性，或者她在试验操作中存在一些问题致使我 们不能确定有效的反应条件。根据我们组做亚铜催化反应的经验，认为由溴代烯 酸经亚铜催化来合成内酯类化合物是可行的，所以有必要重新进行一下反应条件 1 8 第2 章亚铜催化溴代烯酸的分子内五元环合反应 的选择。 2 2 1 反应条件的选择 首先我们合成了同样的底物4 - 溴一2 一苯基戊一4 一烯酸为底物2 2 ，根据我们小组做 u l l m a n n 反应的经验，参照张月优化的条件时的试验数据，对反应条件进行了简单 的优化对比( t a b l e1 ) 。 t a b k l 旷哗褂彳兰 o v 舢b 。 c o o hb r p h 孙人人等。 2 2 ( l ：n - z 甲基环己二胺，a ：核磁产率) 首先我们进行了重复反应( e n t r y l ) ，试验结果表明该条件是能促使反应进行 的；同时进行了平行反应( e n t r y 2 ) ，希望可以缩短反应时间，结果发现反应4 小时 还有原料保留；把碱换成c s ：c 0 3 ( e n t r y 3 ) ，把发现产率大大降低，所以决定采用 e n t r y l 的反应条件来拓展底物进行适用性研究。 2 3 反应底物拓展研究 2 3 1 苄基取代的溴代烯基菝酸底物2 7 我们先是合成了苄基取代的底物2 7 来进行环合反应，该底物可以以7 6 的产 率得到环合产物2 8 ( s c h e m e2 2 ) ，该化合物的合成尝试了两种途径。 1 9 第2 章亚铜催化溴代烯酸的分子内五元环合反应 凡+ + 丫b b r 心。 p h b r b r l d at h f o f 路线一 1 n a o h ，c 2 h s o h 一b r 2 h + p h 2 7 丫睾b 7 兮：瓮m - 翁扩呲o m e 鲁m 9 叫半 路线二 p h 2 7 ( l 为旭一二甲基环乙二胺，以f 同) s c h e m e2 2 2 3 2 长链烷烃溴代烯基羧酸底物3 2 p h 2 7 然后我们又把取代基换成长链的烷烃得到底物3 2 ，用相同的反应体系，可以 得到7 4 的环合产物3 3 ( s c h e m e2 3 ) 。 七 第2 章亚铜催化溴代烯酸的分子内五元环合反应 n 出 + ! ! l 八八c o o o o m c m = + thf一。一。 1 k o h ( n a o h ) , e t o h ，c o o h 一 d m s o ，h 2 0 c u l0 1 e q lo 2 e q k 2 c 0 32 e q ，t h fr e f l u x7 h s c h e m e2 3 2 3 3 双键末端带有取代基的溴代烯基羧酸底物3 4 b r 乒断 c o o m c 、 b r 3 37 4 为了比较双键上取代基对环合反应的影响，我们设计了底物3 4 ，双键上带有 长链烷烃的五元环底物来考查反应效果，用前面尝试的反应体系，可以以6 8 的 产率得到环合产物3 5 ( s c h e m e2 4 ) p p h 3 + b r c h 2 c 0 2 e t n a o h ( a q ) b e n z e n e p h 3 p 2 j c 0 2 e t 6 3 2 l p h 3 p + c h 2 c 0 2 e t b r 第2 章亚铜催化溴代烯酸的分子内五元环合反应 _ s 瓦o c - 1 2c 1 1 h 。八oc i i p h 3 菊p = c 而h c 0 2 e t c l o h 2 1 、一c 0 2 e l 堕：旦2 q h 4 3 b r c f 3 c 0 2 h h 、多火，2 e l! 型生 6 1 。h 2 1 e 1 2 。一t h f b r 。h + c 1 。h 2 1 灿。h h 舶 h 丫b o h c l o h 2 1 朽 b r h 如c n c 1 0 h 2 1 柏 b r h 甲b c o o j c 1 0 h 2 1 t s c j h d a b c o ，c h 2 c 1 2 丫，人 、o t s堕塑 亡1 0 h 2 1 d m s o 4 7 1n a o h ( e t o h ) f - i “一h l坚坐 、夕c o o h c 1 0 h 2 1 h c u l0 1 e q l 0 2 e qh k 2 c 0 32 e q t h fr e f l u x4 h s c h e m e2 4 o 2 3 4 环烷烃溴代烯基羧酸底物8 2 ( 该底物合成和环合反应由本组张月完成) 此底物的环合反应目的是对底物中羰基邻位带有双取代的基团的影响的考 查。试验发现环合产率降低了很多( f i g u r e5 ) 。 h0 o 八 hc 卜 弘f 第2 章亚铜催化溴代烯酸的分子内五元环合反应 6 h 詈占摹 救 舒c o o m e 磊k o h 茹，抓c o o h 垒! ! ：! 塑! 些! ， k 2 c 0 32 e qt h f f i g u r e 5 本组的方烨文博士同时设计了双键上带有两个取代基，羰基邻位带有不同取 代基的底物，同样以优秀的产率得到了目标环合产物，本论文不再做详细的描述。 2 4 小结 在b u c h w a l d 和马大为等小组工作的基础上，借鉴本组张月硕士和方烨文博士 的工作，以模型底物作为反应物，通过实验选出了一个由溴代烯酸合成五元环内 酯的反应条件：c u i ( 1 0 m 0 1 ) ，二甲基环己二胺( 2 0 m 0 1 ) ，k 2 c 0 3 ( 2 e q ) ， t h f ( o 1 m ) 做溶剂，以较高的产率制得了相应的内酯：并通过更换不同的取代基的 底物考查了该条件的适用性，发现用此反应体系，不同的五元环溴代烯酸底物可 以以中等到优良的产率环合得到相应的内酯：反应产物的结构单一、稳定，反应 钵系也容易后处理，从而找出了一种由溴代烯酸经分子内偶联合成内酯的新方法。 第3 章4 ，6 元环底物的环合反麻研究 第3 章4 。6 元环底物的环合反应研究 通过前面介绍的反应尝试，我们找到了一种由溴代烯酸合成五元环内酯的方 法，我们就想进一步考查，是否可以用同样的方法来合成带有环外双键的4 ，6 环 内酯。于是就进行了下面的反应尝试。 3 16 - e n d o 环合反应尝试 3 1 1 苯基取代溴环己烯菝酸的6 - e n d o 环合反应 首先我们合成了6 - e n d o 环合底物5 2 来进行环合反应研究，当我们用5 - e x o 环合反应相同的条件来尝试反应发现并不能得到目标产物，反应2 4 个小时基本是 原料保留的，考虑可能是反应体系温度太低而致使反应不能进行，于是我们就把 溶剂换为c h 。c n ，在回流温度下，2 5 个小时，可以以6 4 的产率得到环合产物5 3 ( s c h e m e2 5 ) 。 0 罴q ：詈 5 1 4 9 b r +p h ，、o o h t h f 旦 e t ，o 等豢啷 s c h e m e2 5 3 1 2 双羰基的溴环己烯羧酸的6 - e n d o 环合反应 第3 章4 ，6 元环底物的环合反麻研究 接下来我们设计合成了双羰基的底物5 5 ，想考查一下羧基旁边带一个拉电子 基团对反应的影响。反应3 个小时，原料已经消耗完，遗憾的是从1 h n m r 粗谱上看， 并不是我们想要的环合产物5 6 ，而更像是脱掉羧基的产物5 7 ，考虑可能因为双羰 基的化合物比较容易脱羧，在亚铜参与下反而更容易脱掉一个羧基到产物5 7 ，而 较难得环合产物5 6 。 1k o h 2 h + c n l0 1 e q ，l o 2 e q 。一。k 。2 c 。o 。3 。2 。e 。q 。+ + t h fr e f l u x3 h 3 26 - e x o 环合反应尝试 双r 日吁c 罗既 5 6 5 7 根据我们小组的经验，考虑到6 - e x o 环合要比5 - e x o 环合难于进行，我们首 先设计了碘代的烯基羧酸底物5 8 来进行初步的反应尝试，希望通过分子内偶联形 成六元环内酯5 9 ( s c h e m e 2 6 ) 。 噼 弟3 草4 ，6 兀砷胝叨嗣外苗度咫计，艽 3 2 1 溶剂的选择 i j 声 o h 6 0 + p g 、c o o h竺! - t h f s c h e m e2 6 p p h h i m i d a z o l e , 1 2 c h 2 c 1 2 首先采用5 - e x o 环合反应的条件，用t h f 做溶剂反应2 2 个小时( e n t r y l ) ，从 产物粗谱上看，只有少量的环合产物的特征峰，所以就考虑首先更换沸点更高的 溶剂来提高反应温度( e n t r y 2 ，3 ，为了便于比较，把反应时白j 定位1 0 h ) ，期望反 应能有好的效果，但是结果还是很不理想，只是在粗谱上看到了少量目标化合物 | 的特征峰，延长反应时间，反应效果也没有大的改观( e n t r y 4 ) 。c h 3 c n 做溶剂时原 料和目标产物的比值小一点，说明温度高点有利于反应的进行，但是用d i o x a n e 做溶剂时，反应体系更乱，可能此温度对于环合反应太高。所以后面的条件选择 就以c l - h c n 做溶剂来优化。 t a b l e l k 鹞 k 弟3 草4 。6 兀朴j 氐叨圈扑首度m 针咒 4 c u l ( 0 1 e q ) l ( 0 2 e q ) k 2 c 0 3c h 3 c n 8 02 4 。七 i n a o h ，岛h s o h 一b r 2 h + ( 路线一) p h 2 1 品m 9 帆等髓9 删品 二“ r ( 路线二) p h 2 7 o m e 0 m e 7 6 的制备：二异丙胺2 5m l ( 1 7 ，5r m 0 1 ) ，溶于t h f ( 1 0m e ) 中，氦气保护 下用冰盐浴冷却至o c 以下。之后缓慢加入1 0 ，8 l i l l 的l i b u ( 1 ，6 壤i nh e x 8 n e ) ( 1 7 哪0 1 ) ，加入过程中保持温度在0 c 以下。加完后反应1 5m i n ，再用丙酮干冰浴 丫 第4 章实验部分 降温至一7 5 ，即制得l d a 溶液。向l d a 溶液中加入2 m l 的h m p a ( 六甲基磷酰三 胺) ，搅拌反应半小时，再缓慢加入乙酸异丁酯( 1 6a r a o t ) 的t h f ( t om l ) 溶液， 加完后在此温度下再搅拌3 0 m i n ，之后加入2 ，3 一二溴丙烯4 9 ( 2 0 哪0 1 ) 的t h f ( 6 i i l l ) 溶液，约3 0 r a i n 滴完，然后保持混合物在一7 5 。c 下反应9 0m i n ，之后升至室温反应 过夜。将溶液浓缩，残余物中加入2 m 的h c l 水溶液中和，用乙醚萃取三次，有机 相用弧的h c l 水溶液和饱和食盐水沈涤，无水硫酸镁干燥。过滤，旋掉乙醚，打 粗谱，粗谱上各特征峰虽然都有，但原料也没反应完，尝试过柱和减压蒸馏纯化 都没有成功，所以就放弃了该路线。 2 4 的制备：在氮气保护下。往干燥的三颈瓶中规入n a h t 4 2g ( 6 0m r a 0 1 ) 和无 水t h f 5 0m l ，冰水浴下滴加丙二酸二甲酯( 5 0m m 0 1 ) 产生大量气泡，加完后搅 拌0 5 h ，一次性加入2 ，3 二溴丙烯( 5 0m m 0 1 ) ，室温下反应1 5 h ，再回流2h ，停 止反应，用稀盐酸中和，乙醚萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗至中性，无水 硫酸镁干燥，过滤，浓缩，过柱纯化，得产物2 41 4 1 9 ，产率7 0 。 2 5 的制备：方法同2 4 的合成，产率5 6 。 2 6 的制备：往1 0 0m l 烧瓶中，加入2 5 ( 1 8m m 0 1 ) ，水( 6 0 r e t 0 0 1 ) ，n a c i ( 2 7 r e t 0 0 1 ) ，d m s 0 1 8m l ，在1 7 0 。c 的油浴中反应1 1 个小时。反应结束后，反应液倒入 3 5 0m l 水中洗乙醚萃取3 次，合并有机相，无水硫酸镁干燥减压除去溶剂， 得粗产品，直接进行下一步皂化反应。 2 7 的制备：在1 0 0 m l 烧瓶中，加入粗产物2 6 和3 0 m l 乙醇，然后加入8 m l 4 nn a o h 溶液，加完屠混合物室温下搅拌1 5h ，减压除去溶剂，残余物用2 n 的 h c i 酸化至p h = 2 ，然后用乙醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压除 去溶剂，过硅胶柱纯化( h e x a n e - e t o a e = 1 0 ：1 ) ，得黄色液体溴代烯基烯酸4 01 9 7 2 0 g ，两步总产率4 0 。= 0 6 ( h e x a n e e t o a c = 2 ：1 ) 。 1 h n m r ( 3 0 0 m h z ，c d c l 3 ) ：7 1 8 - 7 ，3 2 ( m ，5 h ，) ，5 6 6 ( si h ) ，5 4 9 5 5 0 ( d ，1 h ，d = 1 g h z ) ，3 1 0 一3 1 5 ( m ，1 h ) ，2 9 2 2 9 9 ( m ，1 n ) ，2 ，7 7 - 2 8 7 ( m ，2 h ) ，2 5 l - 2 5 8 ( m ，i h ) 。 “c n m r ( 1 0 0 m h z ，c d c b ) ：83 7 1 ，4 2 8 ，4 5 7 ，l1 9 4 ，1 2 6 7 ，1 2 8 4 。1 2 8 5 ，1 2 8 9 ，1 3 0 6 ， 1 3 7 9 1 9 0 3 ， m s ：r r d z ( ) = 1 8 9 ( 5 1 ) 【 r b r 】，1 7 1 ( 1 8 ) ，1 4 8 ( 3 0 ) ，1 4 7 ( 2 9 ) ，1 4 3 ( 2 9 ) ，1 3 1 ( 2 6 ) ，9 2 ( 1 9 ) ，9 1 ( 1 0 0 ) ，6 5 ( 2 0 ) i r ( f i l m ) ：( c m - )