下肢深静脉血栓形成的研究进展.doc

下肢深静脉血栓形成的研究进展 黄肖华 广西中医药大学第一附属医院骨科，广西南宁530023 【摘要】总结深静脉血栓形成的相关因子研究进展情况，从纤维蛋白单体、D二聚体、同型半胱氨酸、超敏C反应蛋白、血液流变学、免疫学、基因等方面介绍深静脉血栓形成前期或形成初期出现的相关因子变化，为预防和早期治疗静脉血栓形成提供理论参考。 关键词深静脉血栓形成；下肢静脉回流障碍；研究进展 【】R543.6【文献标志码】A【】1007-8517（xx）04-0045-03 作者简介：黄肖华（1971-），男，主任医师，教授，硕士研究生导师，主要从事骨关节损伤与疾病的临床、教学、科研工作。E-mail：huangxiaohua1105126. 深静脉血栓（deepvenousthrombosis，DVT）属于下肢静脉回流障碍性疾病，是严重创伤和骨科大手术后的常见并发症。DVT的形成因素主要是血流缓慢、血管内膜损伤、血液高凝状态。在骨科大手术或严重创伤患者常伴随有血管、肌肉及其他组织的损伤，损伤的血管内皮细胞释放出纤溶激活因子及凝血因子并发生一系列反应，导致血液处于高凝状态，加之损伤后由于患者活动困难，循环血液流动缓慢，导致DVT的产生，影响病情康复，形成的血栓脱落则引发肺栓塞，重者危及生命1，DVT已成为影响人类健康的重要疾病2。 临床中，DVT的漏诊及误诊率比较高，早期因为无明显的临床症状和体征，故很难及时作出正确诊断，欧州及美国等国家对肺栓塞的漏诊或误诊率高达70%4。大量的DVT患者临床中未能被及时正确地诊断出来加予及时治疗，导致大量患者因此导致残疾甚至死亡5。DVT目前诊断主要依赖于患者的临床症状和体征及仪器检查。仪器性诊断手段主要有超声检查、血管造影检查、核磁共振或CT血管造影、数字减影血管造影等，但这些措施均是对于已经形成静脉血栓的情况下供选择的手段。寻找早期预测深静脉血栓可能形成的标志物，探讨其形成机制，预防DVT的发生是临床防治该病的迫切需要。现就早期诊断深静脉血栓相关因子的临床研究进展进行综述，供同道参考。 1纤维蛋白单体 纤维蛋白单体（FM）是凝血酶作用于纤维蛋白原形成的，是纤维蛋白降解的最小片段。严重外伤或骨科大手术时，损伤部位的血管内皮细胞表面产生大量凝血酶，在凝血酶的作用下纤维蛋白原首先生成FM，同时FM形成纤维蛋白多聚物，在纤维蛋白聚合酶和活化的XIII因子的作用下，FM多聚物之间紧密相连，然后由纤溶酶降解成D二聚体和纤维蛋白原降解产物。另外，有一部纤产物是由纤维蛋白原在血浆中自身降解而来的。因此纤维蛋白相关标志物包括D二聚体、FM、维蛋白原降解物。D二聚体是血栓形成后纤维蛋白降解的二级产物，FM是纤维蛋白原释放纤维蛋白肽A后的产物，继而形成纤维蛋白，因此D二聚体被看作血栓形成后的标志物，FM被看作将要形成血栓的标志物5。研究发现可溶性纤维蛋白单体复合物高的患者，体内D二聚体和纤维蛋白原降解产物也增加。IekoM6认为监测FM对于其诊断血液凝血状态有着重要的临床意义。 2D二聚体 血浆D二聚体测定是目前临床实验室最常用的检查DVT的手段。由于纤维蛋白原降解的最终产物之一是D二聚体，因此其生成和增高反映了纤溶系统的激活和凝血的状态，D二聚体的含量反应血液高凝状态及纤溶亢进程度，可作为判断血栓形成的重要标志物，因而D二聚体的检测是深静脉血栓是否形成的一种重要的手段7，通过检测D二聚体能正确反映体内凝血功能指标8。其结果的高低有助于判断血栓形成风险程度及血液是否处于高凝状态，对指导进行抗凝治疗，预防和减少DVT的发生具有重要临床价值9。D二聚体作为诊断或排除DVT的重要指标被广泛应用，一般认为，当血浆D二聚体0.5ug/ml时可以排除DTV的存在10。 3同型半胱氨酸（Hcy） 血浆中同型半胱氨酸的水平与深静脉血栓形成有密切关系。邱氏等11认为高同型半胱氨酸血症是汉族人DTV发病的独立危险因素，而李氏等12认为血浆高同型半胱氨酸血症（HHcy）水平与DVT发生的危险性增高呈正相关，高氏13研究表明高血浆总同型半胱氨酸（tHcy）是深静脉血栓形成的一个危险因素，随着tHcy水平的升高，发生深静脉血栓的危险性逐渐增大，女性高tHcy血症较男性危险更大。血浆同型半胱氨酸水平升高导致易导致深静脉血栓形成其机理可能是同型半胱氨酸损伤血管内皮细胞及引起功能异常14。高同型半胱氨酸导致DVT的主要机制可能是破坏血管内皮、激活血小板、活化凝血因子、抑制抗凝系统、破坏纤溶系统15。张氏16为研究高同型半胱氨酸血症（HHcy）患者的同型半胱氨酸水平与血栓前状态指标之间的关系，采用酶联免疫吸附双抗体夹心法（ELISA）检测对比研究，结论是HHcy患者存在明显的血栓前状态，表现为继发性纤溶亢进，血小板活性增加及血管内皮细胞损伤。因此，同型半胱氨酸的水平能反映深静脉血栓形成的危险程度，是目前研究的方向之一。 4超敏C反应蛋白 有学者认为，炎性因子在深静脉血栓的形成中起到关键性的作用17，其机理是炎性因子通过活化单核细胞和内皮细胞释放的细胞因子和趋化因子使凝血系统激活，导致机体处于血液高凝状态，从而导致深静脉血栓的形成。C反应蛋白（CRP）是一种敏感度较高的慢性炎性指标，通过激活补体启动外源性凝血途径，加速局部血栓的形成，而超敏C反应蛋白（hsCRP）是对各种损伤及感染或者是其他的一些炎性产生的急性反应产物。有研究表明hsCRP在血浆中的水平越高则血管内皮损伤的程度就越大，导致血栓发生的可能性也越大18。徐氏19联合检测血浆d二聚体、同型半胱氨酸及hsCRP的水平对深静脉血栓性疾病早期诊断的意义，认为三者对深静脉血栓性疾病早期诊断均有重要临床价值。谢氏20采用胶乳增强免疫比浊法检测52例下肢深静脉血栓（LDVT）患者及56例健康者血清hsCRP和Hcy水平，结论是联合检测Hcy和hs-CRP可有效提高LDVT的检出率，有助于LDVT的预防和疗效观察。张氏21探讨了外周血D二聚体及hsCRP在LDVT中的临床意义，认为D二聚体及hsCRP是在LDVT及降解过程的不同特异性指标，随着LDVT的发展而变化，可以作为LDVT的早期诊断依据。 5血液流变学 DVT的发生是在血液流变性和粘稠性出现异常的基础上形成的，血栓形成是血液在流动状态下因血小板的活化和凝血因子被激活而导致血液发生凝结而形成。黄氏等22认为DVT患者血液流变方面存在明显的障碍即表现为高黏滞综合征。DVT的发生都是在血液的流变性和粘稠性出现异常的基础上发生的，因而纠正血液的粘稠度等血液流变学指标的异常，对防治DVT具有重要意义23。因此，检查血液的血液流变学指标，可以协助诊断DVT的形成。 6免疫学 传统上认为机体的炎症和静脉血栓形成是两个相互相对独立的病理反应，但是现在学者们认识到炎症反应与静脉血栓形成共同属于宿主的反应，炎症反应的细胞对静脉血栓形成起着触发并增强的效果，促炎物质使纤维蛋白原沉积同时可抑制纤溶和血栓调节素，静脉血管的内皮细胞进而从抗凝状态向凝血状态转变。张氏24研究表明一系列促炎症细胞因子TNF-、IL-1、IL-6和IL-8在DVT患者各病程均明显升高，炎症反应参与DVT的发生与发展，由此认为通过监测促炎因子的变化来判断血栓发生的可能性并了解DVT的严重程度，为早期诊断提供线索。 由于炎症反应与静脉血栓形成共同属于宿主的反应，其宿主均是血管的内皮细胞。炎症反应导致血管内膜损伤，内膜损伤及炎症反应均会调动人体的免疫系统。T细胞是产生炎症反应细胞因子的关键性细胞群，在免疫系统中扮演很重要的角色。按免疫应答中功能的不同，可将T细胞分成若干亚群。其中辅助性T细胞（Th）亚群，具有协助体液免疫和细胞免疫的功能。Th细胞又被称为CD4+细胞，刚开始被分为两个功能亚群：Thl和Th2，两组执行不同的生物学功能。Th1细胞主要分泌TNF-、IFN-、IL-2，它们均是致炎性的介质，增强细胞毒性T细胞和NK细胞的活性，从而促进细胞做出免疫应答。Th2细胞主要分泌IL-4和IL-10，IL-10作为抗炎的介质，通过使B淋巴细胞产生抗体，从而发挥体液免疫作用。T细胞亚群之间具有重要的相互调节作用，同时又相互抑制，通常情况下机体内的Th1/Th2亚群细胞的功能处于动态平衡之中25。血管内膜是循环T细胞最早接触的场所，如果T细胞亚群之间分化失衡，则会造成血管内膜内皮细胞的损伤，损伤的内皮细胞招集并激活更多的T细胞，导致炎症损伤加重，进而造成深静脉血栓的形成。研究表明，在DVT初期，Th1亚群比例明显高于正常组，Th2亚群比例明显低于正常组，Th1亚群占主导地位26，因而检测Th1对早期诊断DVT可能有临床意义。 7基因 DVT多继发于骨科大手术或严重创伤、分娩、恶性肿瘤等情况，但是临床仅部分患者发生。因此，研究患者在发生这些情况之前是否存在血液高凝状态就显得很有意义，部分患者的高凝状态可能与遗传因素有关，因此部分学者进行了该方面的研究。张氏等27的研究说明，遗传性蛋白C缺陷症在我国静脉血栓栓塞症患者中可能占有较高的比例。生长停滞特异性基因产物6（Gas6）主要分布的场所之一是于血管内皮细胞。研究发现Gas6参与炎症反应及血小板聚集等过程28，与血栓的形成密切相关。闫氏等29研究了Gas6水平与下肢深静脉血栓形成的相关性，结果显示病例组血清Gas6水平显著高于对照组，进一步将血清Gas6水平校正相关因素后发现，大于2.07mg/L水平时，DVT组发病率是对照组的5.573倍，其认为Gas6水平与下肢深静脉血栓形成密切相关。在基因多态性与深静脉血栓形成的相关性方面，王氏等30对贵州地区汉族人亦进行了研究。分别提取深静脉血栓形成患者及健康体检者外周血基因组DNA进行研究，结论是贵州地区汉族人HPA1-5.15基因多态性不是深静脉血栓形成的危险因素，与深静脉血栓形成无明显关系。因而，筛查出与深静脉血栓形成相关的基因是未来研究的方向之一。 8小结 总之，深静脉血栓是严重危害人们健康的一种疾病，如何在其形成前期发现危险因素，学者们进行了大量研究，取得了一定的进展。每种检查方法各有其侧重面，研究切入点不同。FM是由纤维蛋白原降解而来，被看作将要形成血栓的标志物，但其在血液中容易聚合形成D二聚体，因而临床通过检测FM来判断血液凝血状态并不常用；D二聚体被看作血栓形成后的标志物，存在较稳定，严密检测其含量的变化可以作为临床判断血栓形成的指标，但以其含量多少作为血栓形成高危状态仍值得研究；超敏C反应蛋白和免疫学T细胞亚群均是从炎症反应方面研究血栓形成最常见条件血管内膜损伤引起的炎症反应，是判断深静脉血栓形成前期较好的检测指标，应继续进一步研究；血液流变性和粘稠性出现异常时可能会形成深静脉血栓，因而血液流变学的检测在血栓形成早期有意义，但在血栓形成前期意义不大；同型半胱氨酸和基因的检测则从个体体质方面进行研究，为筛查深静脉血栓形成高危体质提供参考，是很有临床意义的研究，需继续加大研究力度，为提前预防深静脉血栓形成提供更有力的参考依据。可能有其他更有意义的检测指标需要学者们继续深入研究，相信在如何更早地检测出深静脉血栓形成的相关因子方面会取得更大的进步。 参考文献 1艾宇航.围手术期病人下肢深静脉血栓的预防及治疗对策J.中国实用外科杂志，xx，32（11）：912-915. 2PrakashSaha，JuliaHumphries，BijanModarai，eta1.Leukocytesandthenaturalhistoryofdeepveinthrombosis：currentconceptsandfuturedirectionsJ.ArteriosclerThrombVascBiol，xx，3l：506. 3KubitzaD，BeckaM，VoithB，etal.Safety，pharmacodynamies，andpharmacokiics，ofsingledosesofBAY59-7939，anoral，directfactorXainhibitorJ.ClinPharmacolTher，xx，78：412-421. 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