（有机化学专业论文）咪唑啉和二肽类催化剂的设计合成及应用研究.pdf

摘要 咪唑啉和二肽类催化剂的设计合成及应用研究 专业：有机化学研究方向：有机小分子催化 指导教师：彭云贵教授研究生：陈复彬 摘要 本文设计合成了咪唑啉一酚、四氢吡咯一咪唑啉和脯氨酸衍生的二肽三类双 功能催化剂，并将其用于催化不对称反应的研究。初步研究表明咪唑啉一酚类催 化剂对a l d o l 及m i c h a e l 反应的催化活性较低，四氢吡咯一咪唑啉类催化剂对a l d o l 反应有较好的催化活性。为了得到更好的结果，对溶剂、添加剂进行了初步筛选， 发现加入三氟乙酸可以大大提高其反应活性，降低温度可以得到较高的e e 值。同 时发现脯氨酸衍生的二肽用于催化a l d o l 反应，可以高活性高选择性获得a l d o l 反 应产物。通过改变二肽中另一氨基酸的结构及末端酰胺的结构来考察电子效应和 空间效应对反应的影响，并筛选出最佳催化剂4 8 9 ，将其用于催化不对称a l d o l 反 应，考察了温度、溶剂、添加剂对催化活性和选择性的影响，筛选出的最佳反应 条件为在- 2 0 ( 2 下，以氯仿作溶剂，以醋酸或邻甲基苯甲酸为添加剂，在该条件下 催化环己酮与不同醛的不对称a l d o l 反应，获得了高达9 9 0 , 6 的收率和9 8 的e e 值。 关键词：咪唑啉二肽合成有机小分子催化直接a l d o l 反应双功能催化 两南大学硕f 。学位论文 t h e s t u d y o nt h es y n t h e s i sa n d a p p l i c a t i o n o fc h i r a l d i p e p t i d e a n di m i d a z o l i n e s p e c i a l t y ：o r g c h e m r e s e a r c h ：o r g s m a l lm o l e c u l a rc a m t u t o r ：p r o f y u n - g u ip e n ga u t h o r ：f u - b i nc h e n a b s t r a c t i nt h i sd i s s e r t a t i o n , w eh a v ed e s i g n e da n ds y n t h e s i z e dt h ei m i d a z o l i n e - p b e n o l ， p y r r o l i d i i l e - i m i d a z o l i n ea n dd i p o p t i d ew h i c hc o m p o s e dt h ep r o l i n e t h r e ek i n d so f b i f u n c t i o n a lc a t a l y s t sa n da p p l i e dt h e mt oc a t a l y z ea s y m m e t r i cr e a c t i o n s p r e l i m i n a r y s t u d yi n d i e a t e dt h a tt h ei m i d a z o l i n e p h e n o lc a t a l y s tw i t h1 0 wr e a c t i v i t va n dt h e p y r r o l i d i n e - i m i d a z o l i n ec a t a l y s tw i t hg o o dr e a c t i v i t yi nt h ea l d o la n dm i c h a e lr e a c t i o n , i no r d e rt og e tg o o dr e s u l t s , w ch a v ea l s oo p t i m i z e dt h es o l v e n t , a d d i t i v ea n df o u n dt h a t t h er e a c t i v i t yw o d db ee n h a n c e db ya d d i n gt f a i nt h es a m et i m e ，w ea l s of o u n dt h a t t h ea i d o lp r o d u c t sw e r eo b t a i n e dw i t hh i g hr e a c t i v i t ya n ds e l e e t i v i t yc a t a l y z e db yt h e d i p e 口t i d ew h i c hd e r i v e df r o mp r o l i n e w bh a v es t u d i e dt h ei n f l u e n c eo f e l e c t r o n i ce f f e c t a n ds t e i i ce f f e c t0 1 1t h er e a c t i o nb yv a r i e dt h es t r u c t u r eo fa n o t h e ra m i n oa c i da n d t e r m i n a la m i d eo ft h ed i p e p t i d ea n df o u n dt h a tt h eb e s tc a t a l y s tw a s4 8 9 a n du s ei ti n t h ed i r e c ta s y m m e t r i ca l d o lr e a t i o n n er e a c t i o nt e m p e r a t u r e s s o l v e n t sa n da d d i t i v e s w e r es c r e e n e da n df o u n dt h a tt h ep r o p e rt e m p e r a t u r ew a s 2 0 仕b e s ts o l v e n tw a sc h c h a n dt h ea d d i t i v ew a sa c o ho r2 - m e p h c o o h w i t ht h eo p t i m a lc o n d i t i o n si nh a n d , w e i n v e s t i g a t e dt h er e a c t i o no fc y c l o h e x a n o n ew i t hv a r i o u sa l d e h y d e s ，h i g hi s o l a t e dy i e l d s ( u pt o9 9 ) a n de n a n t i o s e l e c t i t i e s ( u pt o9 8 e e ) w c t eo b t a i n e d k e yw o r d s ：i m i d a z o l i n ed i p e p t i d e ss y n t h e s i ss m a l lm o l e c u l a rc a t a l y s i s d i r e c ta l d o lr e a c t i o nb i f u n e t i o nc a t a l y s t s 独创性声明 学位论文题目：咪唑啉和二肽类催化剂的设计合成及应用研究 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作 及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方 外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为 获得西南大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一 同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明 并表示谢意。 学位论文作者：陈复彬签字日期：2 0 0 7 年5 月1 9 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解西南大学有关保留、使用学位论文的规 定，有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允 许论文被查阅和借阅。本人授权西南大学研究生院可以将学位论文的 全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫 描等复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书，本论文：口不保密，口 保密期限至年月止) 。 学位论文作者签名：陈复彬 签字日期：妒7 年，月；口日 学位论文作者毕业后去向： 工作单位： 通讯地址： 导师签名身易荔 签字日期：夕刃年】朋夕护日 邮编： 第一章文献综述 第一章文献综述 具有立体选择性的有机催化，3 0 多年前也已有报道0 - 2 ，但一直不为人们所重 视。直到近几年才获得了快速发展并成为人们关注的重点，主要是因为在近3 0 年 中人们把注意力集中在研究金属络合物催化的不对称反应中，也正是金属络合物 催化的发展，需要设计更多的配体和催化体系，给有机催化的发展提供了机遇。 而且，有机催化反应又有其显著的优点：如具有模拟生物酶的催化特点，同时具 有结构、性能稳定，操作简便，催化剂价廉、易得、环境友善等特点 3 - 6 j 。a l d o l 反 应是被认为是最有用的形成碳碳键的反应之碉，并广泛应用在许多复杂天然或 非天然有机化合物的合成中【9 。1 ”。近年来，随着对a l d o l 反应研究的不断深入，该 反应的应用范围也不断扩大。总的来说，不对称a l d o l 反应主要包括以下五类： ( 1 ) 手性助剂诱导的不对称a l d o l 反应。( 2 ) 手性路易斯酸或碱催化的不对称 m u k a i y a m a a l d o l 反应。( 3 ) 路易斯酸布朗斯特碱催化的不对称直接a l d o l 反应。 ( 4 ) 酶和抗体催化的不对称a l d o l 反应。( 5 ) 有机小分子催化的a l d o l 反应。其 中前两种a l d o l 反应类型都需要较活泼的烯醇化底物，而后三种方法直接催化羰 基化合物间的反应。从操作的简捷性和反应的原子经济性来考虑，探索能高效地 催化反应并且能较好地预测结构的小分子有机催化剂正在成为一项新的而且极富 挑战性的课题【1 2 彩】。有机小分子作为一种结构简单而且可以从自然界含量丰富的 天然产物衍生而来，近几年来备受关注，在多种不对称催化反应中表现出非常好 的催化性能 2 6 - 3 3 1 。近几年来，对于不对称催化的a l d o l 反应的研究热度不减，前 辈们对此也作了大量综述1 3 4 4 3 1 。因此本文只对最近两年的有机小分子催化的a l d o l 反应研究作个综述。 一有机小分子催化的a l d o l 反应的研究现状 1 脯氨酸催化的a l d o l 反应 1 1g y 6 r g ys z 6 1 1 6 s i 等将脯氨酸应用于催化丙酮与a 取代的b 酮酸酯的a l d o l 反应 m ，其产物的化学选择性高达9 7 ，e c 值达到了8 3 。 。鼢删 、c 林fh 卧次 oo 南。c 儿、少。日 fh h 蜘+ 邺谥 h 3 c c h 3 1 2c a n l i 小组用l - p r o l i n e 1 , a 1 2 0 3 催化体系催化丙酮与醛的a l d o l 反应，得到了 s 构型的产物，e e 值最高为8 3 4 s 。 懒芦半川0 o u h n 吼 1 3k a z u m a s af u n a b i k i 小组用脯氨酸催化三氟甲醛的乙醇半缩醛与酮的a l d o l 反应，得到了b 羟基p 三氟甲基酮，d e 值达至1 j 9 6 ，e e 值也达到了9 l 嘲 1 4p e t r im p i h k o 小组研究发现，用脯氨酸催化的a l d o l 反应，以d m f 作溶剂， 水是一个良好的活化剂，特别是环状酮，a n t i 与s y n 的比例大于2 0 ：1 ，a n t i 产物的 e e 值最高达9 9 1 4 7 。 凡h 员r l x ) l - p r o l i n e d m f ，h 2 0 oo h 1 5b e n i t o a l c a i d e 小组用不同构型脯氨酸催化未修饰的酮与醛1 的a l d o l 反应，得 到了相反构型的产物，非对应选择性达至l j l o o , m 。 2 。= 9 9 。e e 值【州 + l - a l a n i n e ( 3 0 m 0 1 ) h 2 0 0 0 e q u i v ) d m s o , r t , 3 - 4 d a ；l s 0o h r 1 r z 弋入2 2 4 现在全世界都在提倡绿色化学，水作为一种价廉、安全、环境友好的溶剂越来 越受到重视，y i x i nl u 等以水作溶剂考察了一系列氨基酸催化的a l d o l 反应，最 后发现色氨酸可以有效的催化该反应，并考察了一系列底物，活性和选择性均比 较好【铜。 八0 + 协0 r l - t r y p t o p 盯h a n - “oo h h n 啦 2 5 手性二醇经常在一些天然的生物活性分子中被发现，所以合成光学纯度的手性 二醇越来越受到人们的重视，b a r b a s ，i i i 小组考察了一系列氨基酸催化舡羟基酮与 醛的反应，获得了高光学纯度的手性二醇 m l 。 0 0 r - 儿洲+ 砂r 2 c a t n m p 4 c 1 渊h h 3 c 旱0 h 甜h 3 c 苹咖u h 2 n 、c o o hh 2 n j 、c o o h 3 脯胺酰胺类催化剂催化的a l d o l 反应 3 1m i n g s h e n gt a n g 等设计合成了下面一系列脯胺酰胺类催化剂，并应用于催化 环己酮与不同的醛的反应，得到了9 6 的e c 值，a n t i 和s y n 产物的比例也达到 o 盹r 甩 9 8 ：2 | 57 1 。 c a t ： r t ， 4 ：r 1 2 0 h ，r 2 2 t b | | 6o ho r 9 + 0 寺r 9 3 2m a u r i z i ob e n a g l i a 等用脯氨酸和联二萘胺设计合成了一系列酰胺类催化剂，这 类催化剂简单易得，催化环己基甲醛与丙酮的反应获得了9 9 的o e 值，但不足之 处是其他的醛反应比较慢，g e 值也不令人满剥铜。 c a t ： 叉+ 乒h 从oo h r 3 3 s w a p a n d e e ps i n g hc h i m n i 等用脯氨酸与一系列含苯环的胺合成了一类简单的 脯胺酰胺类催化剂，并考察了在水中催化的a l d o l 反应，产率比较高，但e e 值一 般【5 9 1 。 6 9 怖 。眇h 两 。铲 电今洲 。秽h 第一章文献综述 r 00 h 八人a 以n 0 2 3 4 龚流柱小组在2 0 0 6 年用脯氨酸衍生的氨基醇及脯氨酸与芳香胺合成的脯氨酰 胺催化m 氯代丙酮与醛的反应，得到了高e c 值的a n t i 洳氯p 羟基酮【删。 e a t ： 乒h + 几c - c 越 t h f 。r t 3 5d o r o t ac , r y k o 等以脯氨酸为起始原料，设计合成了一系列硫代脯氨酰胺，应用 于催化a l d o l 反应，获得了比较好的结果，该小组还通过核磁证明反应过程中催 化剂与丙酮形成了缩酮1 。 7 融 申 + 。= 9 9 ：1 e e u p t o ) 9 9 3 1 0c o n g - c m iz h a o 小组设计合成了具有c 2 轴的脯氨酸衍生的脯氨酰胺类催化 剂，应用于丙酮与醛的反应，得到了e c 值高于9 8 1 拘a l d o l 反应产物【6 刀。 u p t 0 9 8 3 11 龚流柱小组在2 0 0 6 年设计合成了脯氨酸与氨基吡啶生成的酰胺，应用于丙酮 与a - 酮酸的反应，并推断出了反应机型鳓。 oo k + r o o h 涨 r = a r y ia n da l k y l 一叉姥h 一k 火：o o h u p t o 9 9 y i e l d u p t o9 8 e e 3 1 2v i n o dk s i n g h 小组用脯氨酸与氨基酸转化的氨基醇合成的脯氮酰胺类化合 物，应用于催化丙酮与醛的反应。该催化剂反应活性较高，用5 一l o m 0 1 催化量 可以得到 9 9 e e 值1 6 9 l 。 9 轳 。 。 r 。k 两南大学硕十学位论文 c a t ： 秽a 秽“：秽* ：秽穗： r = h m e i - p r ，i b u 。 s - b u ，b n p h r 1 = e t hr i = e t ，b n ， p - o m e p h 扩h + 叉 4 肽催化的a l d o l 反应 u d t o 9 9 e e 4 1 s u o - q i nz h a n g 等合成了一系列n 终端的脯氨酰二肽并应用于催化直接不对称 a l d o l 反应，用5 - l o m 0 1 的催化剂量，在室温下e e 值高达9 6 【彻。 秽* 协秽a 协秽 秽a 迦秽钭b r 儿0h + 人0 备r 人o h 人o e t o 4 2s v e t l a n ab t s o g o e v a 等以组氨酸为基础合成了一系列二肽，应用于催化越d o l 反应，该催化剂反应活性低，反应时间长达l o 天，在加入哌嗪等一系列辅助催化 剂后，反应活性得到了提高，得到了9 6 的产率，7 6 的e c 值 - q 。 0 0 h l e u h i s - o h o h0 r 儿h + 人揣r 人人 4 3a r m a n d oc 6 r d o v a 等用一系列二肽催化环酮与醛的反应，以d m s o 作溶剂，得 虱j t 9 9 的e e 值，并推断出了其过渡态埘【7 3 1 。 i o 第一章文献综述 o + h 儿r p e p t l d e ( 3 0 m o i ) oh o h 2 0 ，1 0 e q 1 iy 1 d m s o r tr 綮 5 固载型催化剂催化的a l d o l 反应 5 1m i c h e l a n g e l og r u t t a d a u r i a 等用聚苯乙烯固载脯氨酸或者脯氖酰胺，在水中催化 直接不对称舢d o l 反应，得到了很好的结果。该小组利用树脂的多功能性，催化了 醛的a s e l e n e n y l a t i o n 反应，转化率达到了9 7 【髑。 0 0 器0 o h r + 0 ohat(10tool rv c h 2 0 ，r l v 弋办rv 弋办r c a t ： a n t i s y nu pt o9 6 4 e e u d t o9 8 n - p s p ( 3 0 m o i ) 夕丫s 一“ c h 2 c 1 2 r t r 。 ，f c o o h l 南 、心 o i = 9 9 e e 值的a l d o l 产物。 扩h + 6 1 0 m o l + s y n i s o m e r 6 4x i n - y a nw u 等用( 2 s ，5 s ) 四氢吡咯- 2 ，5 - 二羧酸和三乙胺催化体系催化丙酮与 醛的反应，获得了可观的收率，得到9 0 e e 值的a l d o l 产物8 7 1 。 r 八oh + 人0 3 0 m 0 1 呜c n a t e t 3 n 叉足 c a t 啪 9 9 洛酮糖p ”。 黜归h 0 h t 0 h o h 2 兰州大学李英等设计合成了蚊子的性诱导激素，该方法简便易行，其中最关键 的一步由脯氨酸催化完成，产率为8 0 ，e e 值高达9 6 ，其中s y n ( a ) 产物占8 5 1 9 2 1 。 1 6 o儿： 掣、r9碧。八r 。矿 o r r r 洲人 ，。 第一章文献综述 一八八。+ 凸 c 洲也+ c ，。8 q 卅恐一 c l o h 土 。怒l ( a ) l - p r o l i n e ( 3 0m o l kc h a ，2 4l i 8 ；( b ) t a s c t , l m i 屯d l v l f ；( c ) a c 2 0 p y , d m a p , n ，1 0 0 ；( d ) m - c p b a , c h 2 c 1 2 n a h c 0 3 ，l l ，8 2 - - 8 5 3s h i b a s a k i 等用苯丙氨酸p p t s 来催化a l d o l 反应【9 3 】，合成渥曼青霉素、绿胶霉 素中间体。 r i n l p h e p p t s d m s o n 4 k l l w a l l a m 等在合成e p o x y q u i n o l sa 和b 的中间体时，利用了e v a n s 不对称诱 导a l d o l 反应凹1 ，其产率和立体选择性都很高。 5a n n a n d oc 6 r d o v a 等将脯氨酸应用到合成糖类化合物，用一步法合成e e 值仅为 8 5 ，该组采用两步法合成己糖将e e 值提高到9 9 t 9 5 1 。 1 7 硝r 西南大学硕十学位论文 l - p r o l i n e 掣o i | d - p r o l i n e r v r h 瓦 j l e e 8 5 o h e e 9 9 6u l i 四1 a i e r 依照m a c m i l l a n 小组的研究，用脯氨酸催化的a l d o l 反应，再进一 步用不同的条件处理，得到了不同构型的糖嗍。 o t i p s t i p s o 吖 c h o o h 1 0 ( s ) p o ：t i p s i f 瓦丽卉i p s o - r c h o o h + a c o h o t m s 2 么0 4 m g b r 20 e t z 陋m g b r 20 卧攀0 c t i p s o ( o y o ht i p s 杉r ，o 丫o ht i p s 杉，r ，o 丫洲 t i p s 人丫、o a ct i p s o d f 。 o a cs p i y o y o a c o h 7 9 9 5 ：5d l 。9 5 e e 三本文选题 o ho h 8 7 ，9 7 ：3d 。l 。9 5 e e 9 7 ，9 7 ：3d ，r ，9 5 e e 在七十年代就报道了脯氨酸催化的a l d o l 反应，同时很多科学家也对此作了 大量工作。后来随着金属络合物催化的不对称合成的出现，有机化学家们就集中 精力研究金属络合物催化的不对称反应。随着2 0 0 1 年三位该领域的化学家获得 诺贝尔化学奖，标志着该领域的研究已经到达到了高潮。从前面的综述可以看出： 有机小分子催化的a l d o l 反应的研究主要集中在以下三方面； 1 新型有机小分子催化剂的设计：前人在设计有机小分子时，基本上是用含 有五元氮杂环的小氨基酸，但这类化合物不易合成。于是化学家们的主要精力集 中在脯氨酸衍生物和氨基酸衍生的咪唑啉上面。在脯氨酸衍生物里面，大多是在 脯氨酸上引入羧酸的替代品，如：具有强吸电子的酰胺、四氮唑、含羧基的多肽 1 8 h o 卜 + h o 卜 + h o 几 r h o 广 h o 几 r 第一章文献综述 或者增加氢键。由氨基酸衍生的咪唑啉和含吡咯环的二胺系列都需要加入强酸( 羧 酸的替代品) ，如：h c l 、c h 3 c o o h 、c f 3 c o o h 等。 2 有机小分子的应用：以脯氨酸为代表的有机小分子广泛应用于各种a l d o l 反应研究和有机全合成中。利用a l d o l 反应的可逆性，对a l d o l 产物进行动力学 拆分。 3 反应条件的扩展：将有机小分子进行固载，对催化剂进行回收利用；对反 应条件改变研究，实现反应条件温和，对环境无污染，如：在水相中进行，室温 反应，反应时间短等。 目前适用于这类反应的催化剂研究已经发展得比较成熟，且良好的结果层出不 穷。虽然上述的多种小分子催化剂有着较好的催化效果，但均有其不足之处。因此 探索能符合绿色化学化工要求的具有更好催化性能的有机小分子催化剂必将成为 有机化学家所追求的目标之一。 根据b a r b a s 以及j e r g e n s e n 等在不对称a l d o l 反应中所用光活性脯氧酸、 咪唑啉衍生物以及其它有机催化剂的结构特点，大都具有既能活化亲核试剂又能 活化亲电试剂的双功能结构 3 - 6 1 。在用手性二胺催化醛和酮的不对称直接a l d o l 反 应，加入b r o n s t e d 酸也会加速反应并使选择性有所提高，b r o n s t e d 酸的质子起到 活化亲电试剂的作用。当活化亲核试剂和亲电试剂的功能基为有机碱和有机酸时， 它们的相对强度匹配对活化能力和效率极其重要，如果有机酸部分酸性太强会与 有机碱部分形成稳定的盐而使活化效率降低。在脯氨酸和咪唑啉衍生物中，活化 亲电试剂的功能基为羧基，酸性和活化能力较为固定，而且空间构型也较为固定， 用它们催化系列不对称反应，虽已获得了比较满意的结果，但不一定是最佳酸碱 匹配和空间构型。因此，本文通过在脯氨酸上引入眯唑啉或者是肽键作为羧基的 替代品，通过咪唑啉上的取代基电子效应、空间效应的改变对亲电试剂的活化能 力和空间位阻进行微调，以达到较好的酸碱和空间匹配，从而实现高反应活性和 高不对称选择性的目的。通过用不同氨基酸结合以及二肽的末端用不同的胺封闭 对催化剂的电子效应和空间效应进行研究，以期达到较好的催化效果。 1 9 第二章催化剂的设计合成 一咪唑啉( 啶) 类双功能催化剂的设计合成 设计了系列手性咪唑啉、酚双功能有机催化剂，用于不对称催化反应的研究， 考察各种结构的催化剂对反应活性和选择性的影响，主要考察立体效应和电子效 应，选出高活性和高对映选择性的催化剂。 1 原料的制备 1 1 手性二胺的制备 用氨基酸经过保护、成酰胺、脱保护、还原四步合成了系列手性二胺： ra h r h n h 2 n h b o c 1 l a ；r = p h1 d ：r = m e 1 b ：r = b nl e ：r = i - p r l c ；r = s - b u 2 o 青ir p 帅： n h b o c 3 r 2 = m e 一r p n h r 2 上r 丫 n h r 2 n h 2n h 2 4 5 ( a ) ：( b o c ) 2 0 。n a h c 0 3 ，t h f ，h 2 0( b ) ：c i c o o c h 2 c h ( c h 3 ) 2 e t 3 n ( c ) ：f 3 c c o o h 。c h 2 c 1 2( d ) ：l i a i h 4 。t h f 该方法操作简单，原料价廉易得，收率高，总收率约为8 0 ，很容易的制得 了有不同r 基团的手性二胺。 1 2 醛的制备 首先用水杨醛和水杨醛的衍生物，考虑到催化剂的空间效应和立体效应，制 备了邻羟基苯乙醛。 2 0 第二章僻化剂的设计合成 删一删一叱o h 9 ( a ) ：b n b r k z c 0 3 ，d m f 。n a o h ( b ) ：n a b h 4 。1 2 。t h f ( c ) ：s w e m 氧化 根据文献报道m ，苯乙醇用s w e m 氧化反应体系复杂。对反应条件进行了优 化，制得了最终产品，产率为6 0 左右。根据研究结果，可能是羰基邻位的氢为 苄氢，活泼性比较高，导致了产品不稳定。 2 催化剂的制备 2 1 咪唑啉啶一酚催化剂的制备 在合成咪唑啉啶催化剂时对反应条件进行了优化，研究发现该催化剂稳定性 不好，在柱层析纯化时要分解。 r r n h m e _ r n h 2 r 2 = h ，n o z ( a ) ：1 ，c h 2 c 1 2 。r t 2 1 - o i r t 3 m e o h 4 c h 2 c 1 2 ，e t 3 n 5 c h 2 c 1 2 ，p t s a 6 t o ip t s a 7 m e o h ，e t 3 n 在上述7 种方法中，最终采用了在二氯甲烷中室温搅拌，合成了两个具有代 表性的化合物1 0 a , 1 0 b ，l e c 应用于催化a l d o ! 反应的研究，结果发现该类催化剂 催化活性很低，而且没有选择性。 1 0 a 1 0 c 2 l 从催化剂的刚性考虑，可能延长一个碳链对选择性有影响，考虑合成催化剂 1 2 。但是由于苯乙醛在胺存在下会发生其他副反应，导致了反应体系复杂，没有 拿到最终产品。 卧、r h n h 2 2 2 咪唑啉一酚催化剂的制备 由于咪唑啉啶酚催化剂的不稳定性，把咪唑啉啶环改为更为稳定的咪唑啉环， 于是合成了下列化合物来考察它们的催化活性。 合成方法a ： 1 3 n h 2 0 h , h c i a p h ，n h 2 1 6 + p h , , l - n h 2 1 7 ( a ) ：m e o h n a h c 0 3 ( d ) ：z n c l 2 p h c i r f ：n 斗：唰- - 。m - - 1 6 1 8 ( b ) ：( c h 3 c o ) 2 0 r ，t( c ) ：n a o h ( a q ) h c l ( a q ) ， innh 删一$ 洲h 2 一o h c n 叽r ，n h 2 c叽r ， 2 0 + i ：一l p h 八n h 2p h - l 1 7 ( a ) ：c l c o o c h 2 c h ( c h 3 ) 2 ，e t 3 n n h 4 0 h ，t h f ( b ) ：s o c l 2 p y r t ( c ) ：z n c l 2 ，p h c i ，r t 经过核磁判断，化合物1 6 并不是目标化合物， 是采用了合成方法b ： n 可能是1 6 和锌的配合物，于 1 6 2 2 ( a ) ：e t o h h c i ( b ) ：e t o h ，r t n q 篇 2 0 2 3 ( a ) ：e t o h ，h c i ( b ) ：e t o h ，r t 吖q 洲c - 1 。7 2 ， 2 4 将化合物1 8 、2 1 应用于催化不对称a l d o l 反应和m i c h a e l 反应，均没有任何 的活性。根据v i n c e n t 等用手性咪唑啉b i p 催化的a l d o i 反应【9 胡嗍的研究，咪唑 啉环并不能与酮生成烯胺和亚胺，所以就起不到活化亲核试剂的作用，但可以与 酸结合去活化亲电试剂，由此得到启发，设计合成一系列具有多个手性中心的咪 唑啉催化剂，以达到高活性和高选择性的i 1 的。 2 3 四氢吡咯一眯唑啉催化剂的合成 合成方法a ： p h 由于二苯基乙二胺在浓盐酸中溶解解性不好，回流过程中一直是悬浮在反应 体系中，回流5 天后，没有得到目标产物。 合成方法b ： 3 0 4 - 1 7 d 邸呻 | ”外 ! b 8 1 2 7 ： 2 8 = -2 7 ( a ) ：( b o c ) 2 0 n a h c 0 3 ，t h f h 2 0 ( b ) ：n a h c 0 3 m e o h( c ) ：( c h 3 c o ) 2 0 ，r f ( d ) ：c i c o o c h z c h ( c h 3 ) 2 ，d i e a ，n h 4 0 h ( a q )( e ) ：s o c l 2 ，p y ( d ：z n c l 2 ，p h c i ，r f ( e ) ：f 3 c c o o h 。c h 2 c 1 2 该方法在用c 条件下没有得到目标产物，原因是在回流时产生的酸把保护基 脱掉了，然后产生了一些副反应。通过其他路线合成得到化合物3 0 ，在合成2 7 时 得到一种不易溶解的化合物，估计原因与上面的相同。 通过调研文献，寻找合适的合成路线，最后采用合成方法c 合成得到了目标化 合物。 合成方法c ： 一 仃 p p 洲 k 川 批 州 秽勰口 + 刑 _ i h b o d 一 一2 一 志 一 甜一 墨扣矿 oo 3 1a 4 12 7 1 7 ( a ) ：e t 0 3 b f 4 。d c m ( b ) ：e t 3 n ，d c m 因为e t 0 3 b f 4 价格比较昂贵，于是采用另一种方法合成了相反构型的咪唑啉。 肭即 ( a ) ：( c o o ) 2 c h 2 c 1 2 ，d i e a - 7 8 ( b ) ：1 2 k i k 2 c o 讲 1 2 0( c ) ：f 3 c c o o h c h 2 c 1 2 因为催化剂2 7 、3 5 用于催化不对称a l d o l 反应，选择性不高，所以我们合成 了延长一个碳链的咪唑啉。 3 2 一m t o s l c u e i e n e t a n ! 竺塑 n a h c 0 3 t h f h 2 0 八m s 蚪d m fn 、n c n 趾八洲： b o cb o ch 3 7 诊洲z 晋哈鬈 p h ，尸“ 鹄矗9 b o c 破“p n 器 几n 、 ( 4 1 二脯氨酸衍生的二肽类催化剂的设计合成 肽作为小分子催化剂早已有报道，在前面部分已做了综述，但是我们首次对 肽的羧酸部分用不同的胺封闭起来，通过调节不同的基团，考察立体效应和电子 效应对反应活性和对映选择性的影响。 催化剂的合成： 柏攀 a b o 、o ho v n h r 2o n h r 2 i r 2 n h 2 l r ，、n h b o c 1 飞、n h b o c _ 、n h 2 “ 钙 舶 秽a 鼍 4 7 c 4 8 【b ) ：c l c o o c h 2 c h ( c h 3 ) 2 ，e t 3 n t h f a ：r t = p l l i b = p h ： b ：r 1 = b l l ，r 2 = p h ：p r o p h e 小r h p h c ：r 1 - b 1 1 r 2 = m e ；p r o - p h e n h m e d ：r 产b n r 2 = p m e o p h ；p r o p h e - n h p m e o p h e ：r 1 - 1 3 i l r 2 = 3 ，5 ( c f 3 ) 2 - p h ；p r o - a i a - n h 3 ，5 ( c f 3 ) 2 一p h f r l = s b u , r 2 = p h ；p r o - i l e - n h p h g ：r i = m e ，r 2 - - p h ；p r o - a i a - n h p h h ：r 1 = m e r 2 = t o l ；p r o a l a - n h t o l i ：r 1 = m e ，r 2 = p - n 0 2 p h ；p r o - a l a - n h p - n 0 2 p h j ：r l = m e ，r 2 = c h ( c h 3 ) p h ；p r o - a l a - n h c h ( c h 3 ) p h k ：r l = m e ，r 2 = p - m e o p h ：p r o a i a - n h p m e o p h l ：r l = i p r , r 2 = p h ：p r o - v a i - n 删l m ：r 1 = i b u , r 2 = p h ；p r o - l e u - n h p h n ：r 1 = h r 2 = p h ：p r o p h e - n h p h 三结论 本节主要设计合成了一系列双功能催化剂。在合成过程中虽然遇到了许多问 题，但通过调研文献改变合成路线，最终合成了目标化合物。然后对催化剂进行 了修饰，改变催化剂的结构，以便于在下面的研究中考察各种结构的催化剂对反 应活性和对映选择性的影响，考察催化剂的立体效应和电子效应，选出高活性和 高对映选择性的催化剂 0 心 f 昏人h n h 。铲 u n u n o 几 c z h 第三帝咪畔啉和二肽僻化的a l d o l 反戍研究 第三章咪唑啉和二肽催化的a l d o l 反应研究 一眯唑啉( 啶) 类双功能催化剂的应用研究 1 催化剂 1 0 c 2 咪唑啉( 啶) 类催化剂催化的a l d o l 反应的研究 上述催化剂催化对硝基苯甲醛和丙酮的a l d o l 反应，对催化剂和反应条件进 行了初步筛选。 t a b l e1 咪唑啉( 啶) 类催化剂催化的a l d o l 反应 刚c h 。+ 人 c a tl a d d i t i v e s o l e n t o h o 锄n d 认 ? 节，打簟粥印泔 p p 【a ji s o l a t e d y i e l d 嗍d e t e r m i n e db ye h i r a lh p l c e l1 0 d a y s 州5 d a y s 从表t a b l el 中可以看出，催化剂1 0 a ，1 0 b ，1 0 c 催化的丙酮与对硝基苯甲醛 的反应，活性非常低，而且得到的是消旋的产品。催化剂1 8 ，2 1 对丙酮与对硝基 苯甲醛的a l d o l 反应没有催化活性，主要是因为咪唑啉上的n i l 不能活化酮羰基， 形成烯胺中间体。催化剂2 7 有一定的活性，但选择性比较低，主要是因为脯氨酸 和二胺的构型不匹配，采用相反构型的催化剂3 5 后，选择性得到了提高，并且初 步对添加剂和温度进行了优化。得出在2 0 c 下，加入t f a 可以获得6 2 的收率， 最高可获得7 4 的e e 值。催化剂4 2 在相同的条件下没有催化活性。 t a b l e2 咪唑啉( 啶) 类催化剂催化的m i c h a e l 反应 0 0 + 旷慨 塑堡坠! i ! ：! 塑：l a d d i t i v e ( 0 1e q ) r t 2 4 h 第j 章昧哗啉和二肽催化的a l d o l 反麻研究 m i s o l a t e dy i e l d 1 b ld e t e r m i n e d b yc h i r a lh p l c 催化剂2 l 不能催化m i c h a e l 加成反应，主要是因为有机碱部分活化亲核试剂 的能力不够，起不到