解热镇痛药.ppt

解热镇痛药,第一节概述,解热镇痛药(antipyreticanalgesic)解热镇痛抗炎药(antipyreticanalgesicandanti-inflammatorydrugs)非甾体类抗炎药类（non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）解热镇痛抗炎、抗风湿作用的药物。,一、发展历史,水杨酸钠(sodiumsalicylate)是最早(1875年)用于治疗风湿和痛风的药物。法国Bayer公司的药物化学家Hoffman制备了水杨酸酯化物，乙酰水杨酸(acetylsalicylicacid，商品名aspirin),保留了sodiumsalicylate的解热、镇痛和抗炎特性，而不良反应明显降低。19世纪以来，全人工合成的解热镇痛药相继问世，其中acetaminophen目前仍然在临床应用。1963年吲哚类化合物吲哚美辛(indomethcin)被引入类风湿关节炎的治疗。选择性COX-2抑制剂的发展，将本类药物的研究推向了一个新的高潮。,二、药物作用机制,COX有多种同工酶，其中对COX-1和COX-2两种同工酶研究较深入。,三、关于COX,COX-1和COX-2的特性比较,第二节非选择性cox抑制剂,一、水杨酸类,水杨酸类（salicylates）是应用最早的NSAIDs临床使用最为广泛和持久的为阿司匹林（aspirin）又称乙酰水杨酸（acetylsalicylicacid）,阿司匹林Aspirin【药理作用】1.解热能使发热者的体温降低到正常而对体温正常者一般无影响临床常用于各种原因发热,冷敏神经元放电频率膜磷脂花生四烯酸PGE2热敏神经元放电频率,细菌毒素外热源病毒抗原抗体复合物吞噬细胞（粒细胞等）内热源（白介素-1）,产热增加（骨骼剂、肝脏）散热减少（皮肤等）体温升高（降低）,（下丘脑体温调节中枢）,解热镇痛药,抑制PG合成酶,实验实验结果解热药效应直接注入微量体温升高无效PGE2于动物脑室直接注入其他致热体温升高，有效物质（内热原）脑脊液PG于脑室样物质增高数倍静脉注入其他同上有效致热物质（内热原）,阿司匹林Aspirin【药理作用】.镇痛镇痛作用对轻、中度体表疼痛尤其是炎症性疼痛有明显疗效临床常用于感冒发热头痛、偏头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛和痛经等。,阿司匹林Aspirin【药理作用】.抗风湿最大耐受剂量（34g/d）下有明显的抗炎、抗风湿作用，能使急性风湿热患者在用药后2448h内临床症状缓解，血沉下降，因此常作诊断性用药和治疗；也能明显减轻风湿性关节炎和类风湿性关节炎患者的炎症和疼痛。,.抗血栓形成血栓素A2（thromboxaneA2，TXA2）和前列环素（PGI2）诱导血小板的聚集血小板内存在COX-1和TXA2合成酶，能催化花生四烯酸（arachidonicacid）形成TXA2Aspirin不可逆性抑制了COX-1的活性，干扰了TXA2的生物合成，进而使血小板和血管内膜TXA2生成减少小剂量aspirin可用于预防和治疗心肌梗塞、冠状动脉硬化性疾病,TXA2：存在于血小板内，具促进血小板聚集PGI2：存在于血管壁，具抑制血小板聚集PGI2是TXA2的生理性对抗剂小剂量抑制TXA2大剂量也抑制PGI2,用途,解热、镇痛、抗炎抗风湿（1）感冒发热、慢性钝痛中剂量（2）抗炎、抗风湿大剂量对急性风湿热病疗效迅速、确切目前仍然是首选药较大剂量可用于对急性风湿病的鉴别诊断（）抗血栓生成,阿司匹林,小剂量（75mg/d）可抑制血小板聚集，防止血栓形成但阿司匹林高浓度（0.6g以上）时也抑制血管壁中的PG合成酶，减少前列环素（PGI2）的生成，不能抗血栓作用,【体内过程】,口服后迅速从胃肠黏膜吸收被肠黏膜、肝脏和红细胞中的酯酶水解后血中主要以salicylicacid形式存在Salicylicacid血浆蛋白结合率约85%主要经肝脏代谢，由肾脏排泄原形水杨酸占10%，排泄速度和量与尿液pH有关，在碱性尿时，可排出85%，但在酸性尿时，仅排出5%碱化尿液可以大大加快其排泄速度。,【不良反应】,本药在短期应用一般解热镇痛剂量时不良反应较少但在应用较大剂量（抗风湿治疗）和长期应用时，则有一定不良反应。,【不良反应】,1.胃肠道反应口服对胃黏膜有直接刺激作用Aspirin抑制COX-1，干扰主要为PGE2合成，降低胃黏膜的保护功能抗风湿剂量aspirin可刺激延髓催吐化学感受区兴奋而引起恶心和呕吐饭后服用本药可减轻胃肠道反应。,2.过敏反应少数患者可出现为荨麻疹和血管神经性水肿等皮肤黏膜过敏反应。罕见过敏性休克和“aspirin哮喘”。据研究认为哮喘的发生与本药抑制了COX，进而抑制了PGE合成有关，PGE对支气管平滑肌有松弛作用并能对抗组胺所引起地支气管收缩。此外，COX的抑制使脂氧酶活性相对升高，白三烯合成增加。白三烯是致哮喘过敏反应的重要介质。,3.凝血障碍本药在一般剂量下长期使用可抑制血小板聚集功能，使出血时间延长大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原,4.水杨酸反应为本药过量时出现的中毒反应，表现为头痛、头晕、耳鸣、视力障碍、出汗、精神恍惚、恶心、呕吐等，甚至出现惊厥和昏迷应静脉滴注碳酸氢钠碱化尿液，加快本药从尿中排出。,瑞夷综合症：肾脏,赖氨酸阿司匹林Aspirin-dl-lysineAspirin-dl-lysine为aspirin与赖氨酸制成的复盐，0.9g相当于0.5g的aspirin。其水溶性大，可制成注射剂。不仅起效快，作用强，而且避免了口服给药对胃肠道的直接刺激。,二、苯胺类非那西汀（phenacetin）对乙酰氨基酚（acetaminophen）又名扑热息痛（paracetamol）,对乙酰氨基酚特点：1、Acetaminophen解热镇痛作用与aspirin相当，但抗炎作用极弱。2、无明显胃肠刺激作用3、临床广泛用于解热镇痛。,4、高剂量时，代谢为对乙酰苯醌亚胺（N-acetyl-p-benzoquinoneimine）毒性中间体以共价键形式与肝、肾中重要的酶和蛋白分子不可逆结合，引起肝细胞、肾小管细胞坏死5、Acetaminophen为非处方药（OTC）,【药物相互作用】Aniline与肝药酶诱导药如巴比妥类合用时，易发生肝脏毒性反应；Aniline可延长氯霉素（chloramphenicol）的半衰期，并增加其毒性。,三、吲哚衍生物及类似物,indomethacinsulindac,吲哚美辛Indomethacin1、是很强的非选择性COX抑制剂，抗炎、镇痛和解热作用强大。2、不良反应多见而且严重，3、目前临床主要用于抗炎和镇痛，如关节炎、滑液囊炎、腱鞘炎、强直性脊椎炎等。4、对新生儿动脉导管未闭者或早产儿，0.10.2mg/kg静脉注射，每12h一次，连续3次，能促进动脉导管闭合。,常用量不良反应发生率高达35%50%，约20%的患者必须停药。以眩晕、前额痛、精神障碍等中枢神经系统不良反应发生频率最高；厌食、恶心、腹痛、诱发或加重胃和十二指肠溃疡等胃肠反应次之；也可出现皮肤黏膜过敏反应、哮喘发作、中性粒细胞和血小板减少等，但罕有再生障碍性贫血发生。孕妇、从事危险或精细工作人员、精神病、癫、活动性胃、十二指肠溃疡患者禁用。,Indomethacin,双氯芬酸1、强于吲哚美辛、萘普生2、适合中等程度的疼痛3、不良反应轻,四、芳基乙酸类,为目前临床应用较广的NSAIDs常用药物：萘普生（naproxen）布洛芬（ibuprofen）非诺洛芬（fenopofen）酮布芬（ketoprofen）氟苯布洛芬（flurbiprofen）等,五、芳基丙酸类,特点：1、作用强大，抗炎作用突出其中naproxen的效价强度为aspirin的20倍，ibuprofen和fenopofen的效价强度与aspirin相当。2、胃肠反应发生率低于aspirin。患者服用本类药物的耐受性明显优于aspirin和吲哚类NSAIDs。3、临床主要用于风湿性关节炎、骨关节炎、强直性关节炎、急性肌腱炎、滑液囊炎等，痛经的治疗。4、少数患者有皮肤黏膜过敏、血小板减少、头痛、头晕及视力障碍等不良反应。,吡罗昔康类似萘普生，主用用于慢性炎症,六、稀醇酸类,美罗昔康具有cox-2选择抑制作用，适应症与吡罗昔康相同(每日口服7.515mg对风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经炎、软组织炎均有良好的抗炎镇痛作用),六、稀醇酸类,氯罗昔康具有cox-2选择抑制作用，适应症缓解疼痛，类似吗啡、曲马多,六、稀醇酸类,保泰松不良反应多，少用,七、吡唑酮类,舒林酸SulindacSulindac为吲哚类似物，具有亚砜样结构，该结构在体内转变成硫醚样化合物而发挥强大的抑制COX作用。本药t1/2为7h，其活性代谢物为18h。适应证与indomethacin相似。因本药在吸收入血前较少被胃肠黏膜转化成活性代谢物，故胃肠反应发生率较低；肾毒性和中枢神经系统不良反应发生率也低于indomethacin。,八、异丁酚酸类,第三节选择性环氧酶-2抑制剂高度选择性的COX-2抑制剂是提供高效低毒的新型解热镇痛抗炎药物的关键所在。近来已经合成了多种选择性COX-2抑制剂，塞来昔布（celecoxib）罗非昔布（rofecoxib)尼美舒利（nimesulide）等临床用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎及其他炎症性疼痛。初步显示出此类药物疗效确实、不良反应较轻而且少等优点。但这类药物临床应用的远期疗效及不良反应有待进一步验证。,塞来昔布Celecoxib对靶组织和器官的COX-2抑制作用比COX-1强约375倍。临床主要用于骨关节炎、类风湿性关节炎和牙痛症的治疗。本药不良反应发生率远低于其他非选择性NSAIDs。其中消化道不良反应比传统NSAIDs低8倍长期治疗（1224周）胃、十二指肠溃疡发生率亦比传统NSAIDs低2.5倍4倍。,尼美舒利