（有机化学专业论文）光学活性两亲嵌段共聚物的合成与表征.pdf

摘要 近年来，随着对两亲嵌段共聚物研究的深入，人们已经不再局限于合成简单的两亲 嵌段共聚物。带有功能性基团的两亲嵌段共聚物的合成引起人们的极大兴趣，这些聚合 物中的功能性基团可以在聚合物中展现出自己独特的性质，因而这些聚合物在药物的靶 向输送，分子识别等领域得到更加广泛的应用。手性是自然界的基本属性之一，在生命 现象和活动中扮演着重要角色，这是由于生物大分子( 如蛋白质、多糖和酶等) 大都具有 手性，其生化过程与立体化学密切相关。将手性功能性基团嵌入两亲嵌段共聚物中，合 成得到的两亲嵌段共聚物不但具有普通两亲嵌段共聚物的理化性质，还具有光学活性， 因此在水溶液中可自组装形成手性胶束。研究具有光学活性的两亲嵌段共聚物的合成及 其形成的功能化胶束，不仅有助于在水溶液中实现手性识别、不对称催化和对映体分离， 而且对于探索生命过程具有重大意义。 本文以p e g 为亲水链段，利用阴离子开环聚合、官能团活化以及“c l i c k ”化学合成 了两大类新型的光学活性两亲嵌段共聚物：聚乙二醇一聚氨基酸肽三唑基缩水甘油类 聚乙二醇一聚l 一苯丙氨酸三唑基缩水甘油( m p e o b p g t p ) 、聚乙二醇一聚l 一天胱氨酸一l 一 苯丙氨酸三唑基缩水甘油( m p e 0 4 b p g t a p m ) 以及聚乙二醇一聚金鸡纳碱三唑基缩水甘油 类 聚乙二醇一聚奎宁三唑基缩水甘油( m p e o _ b p g t o ) 。利用核磁共振氢谱( 1 h n m r ) 、 元素分析( e a ) 、凝胶渗透色谱( g p c ) 、红外光谱( i r ) 等手段表征了共聚物结构。并利用 荧光探针技术( f l ) 、表面张力、紫外光谱( u v ) 、动态光散射( d l s ) 、核磁共振氢谱( 1 h - n m r ) 、 透射电镜( t e m ) 以及圆二色谱( c d ) 对它们在水溶液中的自组装行为作了系统研究。 本文合成的两类光学活性两亲嵌段共聚物及其自聚体有望在手性识别、不对称催 化、纳米反应器及光学传感器等领域得到应用。 关键词：光学活性两亲嵌段共聚物，“c l i c k 反应，自组装，手性胶束 a b s t r a c t t h ef u n c t i o n a lg r o u p so np o l y m e r sc a ne n d o wp o l y m e r sw i t hf a s c i n a t i n gs t r u c t u r ea n dp r o p e r t i e s ，a n d t h e s ep r o p e r t i e sr e s u l ti nt h e s ep o l y m e r st h a ta r ei d e a lc a n d i d a t e sf o rd r u gd e l i v e r y , m o l e c u l a rr e c o g n i t i o n a n da s y m m e t r i cs y n t h e s i s ，s ot h es y n t h e s i so fp o l y m e r sb e a r i n gav e r i e t yo ff u n c t i o n a lg r o u p sh a sf o u n da g r o w i n gi n t e r e s t c h a r i l i t yp l a ya ni m p o r t a n tr o l ei nl i v i n gs y s t e m s ，s i n c em o s to ft h eb i o m a c r o m o l e c u l e s ( s u c ha sp r o t e i n ，a m y l o s ea n de n z y m e ) i sc h a r i l i t ya n dt h e i rb i o l o g i c a la c t i v i t yi ss t r i c t l yc o l l r e l a t e dw i t h t h e i rs t e r e o c h e m i s t r y n o w a d a y s ，i n c r e a s i n ga t t e n t i o nh a sb e e nd r a w nt oi n c o r p o r a t i o no fc h i r a lr e s i d u e s o n t oa m p h i p h i l i cb l o c kc o p o l y m e rt oc r e a t en e wc h i r a la m p h i p h i l i cb l o c kc o p o l y m e rb e c a m eo f ( 1 ) t h e i r c h a r a c t e r i s t i c so fc h i r a l i t ya n d ( 2 ) t h e i rf e a t u r e so fb e i n gc o n v e n t i o n a la m p h i p h i l i cb l o c kc o p o l y m e r s ， w h i c hf a c i l i t a t et h ef o r m a t i o no ft h e i rc h i r a l3 一ds t r u c t u r e s t h e s eq u a l i t i e sl e a dt op o t e n t i a la p p l i c a t i o n si n c h i r a ls e p a r a t i o n ，d r u gd e l i v e r ya n de n t r a p m e n t m o r e o v e r , t h e s ec h i r a la m p h i p h i l i cb l o c kc o p o l y m e r sc a n s e l f - a s s e m b l ei ns e l e c t i v es o l v e n tt op r o d u c ec h i r a lm i c e l l e s ，w h i c ha r ee x p e c t e dt ob ee m p l o y e da s n a n o r e a c t o r sf o ra s y m m e t r i c a lc a t a l y s i sa n dd e v i c e sf o ro p t i c a ls e n s o r s i nt h ep r e s e n tw o r lt w on o v e lt y p e so p t i c a l l ya c t i v ea m p h i p h i l i cb l o c kc o p o l y m e r sw i t hp o l y ( e t h y l e n e g l y c 0 1 ) a st h eh y d r o p h i l i es e g m e n t ，p o l y ( e t h ，7 l e n eo x i d e ) - b - p o l y ( g l y c i d y lt r i a z o l y l l - a m i n oa c i d o r d i p e p t i d e ) a n dp o l y ( e t h y l e n eo x i d e ) - b - - p o l y ( g l y c i d y lt r i a z o l y l - l - c i n c h o n aa l k a l o i d ) h a v eb e e ns y n t h e s i z e d u s i n ga n i o n i cr i n g - o p e n i n gp o l y m e r i z a t i o n ，c o p o l y m e rt r a n s f o r m a t i o na n d “c l i c k c h e m i s t r y t h eg p c ， e l e m e n ta n a l y s i s ，1h - n m rs p e c t r aa n di n f r a r e ds p e c t r u mw e r ec a r r i e do u tt oc o n f i r mi t ss t r u c t u r ea n d c o m p o s i t i o n a d d i t i o n a l l y , t h es o l u t i o ns e l f - a s s e m b l yb e h a v i o r o ft h e s ec h i r a lc o p o l y m e r sw e r ei n v e s t i g a t e d b yf l u o r e s c e n c es p e c t r o s c o p y , u l t r a v i o l e ta b s o r p t i o ns p e c t r u m ，s u r f a c et e n s i o nm e a s u r e m e n t s ，d y n a m i c l i g h ts c a t t e r i n g , t r a n s m i s s i o ne l e c t r o nm i c r o s c o p y , 1h - n m ra n dc i r c u l a rd i c h r o i s m i t i se x p e c t e dt h a tt h eo p t i c a l l ya c t i v ea m p h i p h i l i cb l o c kc o p o l y m e r sa n dt h e i ra g g r e g a t i o n so b t a i n e d i nt h ep r e s e n tr e s e r c hc a nb eu s e di nt h ea s y m m e t r i cc a t a l y s i s ，c h i r a lr e c o g n i z a t i o n ，n a n o r e a c t o r sa n do p t i c s s e n s o r s k e yw o r d s ：o p t i c a l l ya c t i v ea m p h i p h i l i cb l o c kc o p o l y m e r s ，“c l i c k ”c h e m i s t r y ，s e l f - a s s e m b l y ，c h i r a l m i c e l l e s i i i 独创性声明和论文使用授权说明 独创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已 经发表或撰写的研究成果，也不包含为获得河南师范大学或其他教育机构的学位或证书 所使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确 的说明并表示了谢意。 关于论文使用授权的说明 躲益笋虹日期一 本人完全了解河南师范大学有关保留、使用学位论文的规定，即：有权保留并向国 家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权河南师 范大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩 印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 签名：学导师签名：乏蛆日期：盥 9 1 第一章绪论 第一章绪论弟一早三百 了匕 1 1 功能性嵌段共聚物 1 1 1 功能性嵌段共聚物的合成方法 目前，常用来合成功能性嵌段共聚物的方法有两种： ( 1 ) 功能性单体直接聚合 对功能性单体的直接聚合是人们早期用于合成功能性共聚物的常用方法，经常用于 研究的单体主要有：甲基丙烯酸酯类、甲基丙烯酸类、苯乙烯类、丁二烯类等。 甲基丙烯酸酯类功能性单体 甲基丙烯酸类功能性单体是合成功能性聚合物的一类非常重要的单体，因为很多具 有特殊性能的基团可以通过与甲基丙烯酰氯的酯化反应很方便的制备，对很多高分子合 成领域，将一些化合物高分子化的最直接的做法就是通过适当的步骤和甲基丙烯酰氯进 行酯化，改造成甲基丙烯酸酯类单体。a b d i a z i z 合成了侧链含有咔唑基团的甲基丙烯 酸类单体。c h a n g m i n gd o n g 乜1 合成了侧链带有乳糖单元的丙烯酸酯类单体。j i a n q i a n g m e n g 使用原子转移自由基聚合( a t r p ) 成功合成了环氧乙烷侧链含有吡喃半乳糖的甲基 丙烯酸酯类单体的a b a 三嵌段共聚物。p r a v i 口3 合成了侧链带偶氮苯的甲基丙烯酸酯单 体。s h i j i ed i n g h 3 合成了侧链带有离子液体单元的甲基丙烯酸酯类单体。 苯乙烯类单体 将一些具有特殊性能的化合物接到苯乙烯上也是常用的合成功能化单体的方法。 t a n gh d 嵋1 通过对氯甲基苯乙烯和n 一丁基咪唑的反应以及后续的咪唑成盐反应合成了侧 链含有离子液体单元的苯乙烯类单体。n i k o sp 拍1 合成了在苯乙烯侧链带有一个和两个 o x a d i a z o l e 单元的单体。 人们通过直接聚合功能性单体合成了大量的功能性聚合物，但是功能性单体的种类 毕竟是有限的，而且，通过单体直接聚合的方法很难得到结构规整，分子量分布窄的共 聚物，这些缺点都限制了该方法的应用。 ( 2 ) 对母体聚合物进行化学改性 通过对母体聚合物进行化学改性合成功能性聚合物是最近被广泛用于研究的方法， l 光学活性两亲嵌段共聚物的合成与表征 该方法以分子量分布窄、嵌段长度适中、结构规整的聚合物为母体聚合物口1 ，通过化学 改性引入各种功能团，从而制得具有和母体聚合物不同性质的新型功能性聚合物。 聚合物改性反应应符合两个条件：不发生其他副反应的情况下改变聚合物某个嵌 段的化学组成。母体聚合物的聚合度、结构和聚合多分散性应该保持不变。因此，能 被运用的改性反应必须足够的温和以避免副反应的发生，同时，还要实现对聚合物功能 性基团的定量转化。 例如，一个共聚物中的某个嵌段为聚乙烯醇嵌段时，该聚合物就不能通过直接聚合 的方法得到，因为乙烯醇单体作为乙醛的不稳定的烯醇式不能聚合，但可以通过苄基保 护的聚乙烯醚来制备陋1 ，同样，聚异丁烯酸可以通过对聚异丁烯酸苄酯的催化氢化来制 备，也可以通过对三甲基硅异丁烯酸酯在室温下的水解得到1 。 对含有不饱和键聚合物的氢化是一类重要的改性反应。含有丁二烯、异丙烯的聚合 物可以用r o s e d a l e 和b a t e s n 们报道的非均相p d c a c 0 3 催化剂，或是m o h a m m a d i 和r e m p e l 描述的基于w i l k i n s o n 催化剂的铹催化体系氢化。商用的热塑性弹体k r a t o n 也是通 过氢化的方法制得口1 。 带有功能性基团的硫醇和母体聚合物中的碳一碳不饱和双键通过自由基加成反应制 备一系列功能化共聚物是最近被h e l m u t 小组广泛应用的聚合物改性反应n 引。硫醇在双 键上的自由基加成是有机合成中一个成熟的反应，但还没有被广泛的应用于功能化聚合 物的合成中，关于聚合物的此类加成反应，报道最多的出现在用硫醇改性天然或人工合 成橡胶中n 3 _ 钉。b o u t e v i n 等利用接入2 一巯基乙醇在p b 嵌段中引入羟基n 引；s c h a p m a 等 曾用3 一巯基丙基三乙氧基硅烷来改性聚丁二烯，并研究了硫醇和引发剂的浓度对反应的 影响n7 1 。在改性含有丁二烯嵌段的共聚物时，巯基和双键的加成反应经常被用来在共聚 物中引入羧基和酯基等功能性基团n 8 1 们。 有些聚合物改性反应分为两步：首先是生成一个活性中间体聚合物，然后这个中间 体聚合物和带有功能性基团的物质反应制得功能化聚合物。如图卜l ，可以通过环氧化 啪3 或硼氢化氧化乜制得含有活性羟基、环氧基的中间体聚合物，这些中间体聚合物可 和带有功能性基团的酰氯反应制得一系列的功能化聚合物瞳2 2 4 1 。 2 第一章绪论 r r 图卜1 两步反应：1 硼氢化、环氧化2 与酰氯的酯化 1 2 两亲嵌段共聚物 1 2 1 两亲嵌段共聚物的自组装 分子的自组装是指分子依靠分子间作用力而自发形成的具有一定特性结构的聚集 体，如双分子膜、胶束、d n a 双螺旋等。基于分子的自组装，可以制备出不同形态的纳 米尺度的聚集体。用于研究自组装的嵌段共聚物主要有双亲水性嵌段共聚物和两亲性嵌 段共聚物等。两亲性嵌段共聚物在选择性溶剂中能够发生聚集，这种聚集是可逆的。当 改变溶剂的极性，胶束将发生解缔合，这种聚集体称为胶束( m i a e l l e ) ，含有这种聚集 体的溶液具有胶体的性质。根据两亲嵌段共聚物在溶液中自组装形成纳米胶束的稳定性， 可把其分为非稳定胶束和稳定胶束瞳5 1 。 ( 1 ) 非稳定胶束 非稳定胶束是指两亲嵌段共聚物在溶液中通过弱的非共价键力( 范德华力、氢键等) 作用进行“软”组装而得到的胶束，经自组装形成的胶束的热力学稳定性依赖于分子间 作用力，当外界物理环境稍微变化时，其胶束结构也会发生改变呦1 。 ( 2 ) 稳定胶束 具有活性功能团的嵌段或具有结晶性能的刚性嵌段的两亲嵌段共聚物在溶液中经 自组装形成胶束后，活性功能团发生交联或刚性嵌段趋向结晶乜们，因而能固定所形成胶 束的结构，得到稳定的胶束。交联胶束按交联部位不同，交联胶束可分为壳交联胶束 3 光学活性两亲嵌段共聚物的合成与表征 和核交联胶束。壳交联胶束( s c k ) 是由壳层带有双键的分子进行分子间自由基聚合反应 或在带有反应性基团的分子中加入交联剂交联而形成乜7 。船1 。核交联胶束是由核带有双键， 经紫外光引发光交联或经引发剂引发交联而形成啪啪3 。结晶胶束刚棒一线团 ( r o d - c o i l ) 两亲嵌段共聚物是指聚合物分子链中含有一段柔性链和一段刚性链的共聚 物。由于刚棒一线团型两亲嵌段共聚物的合成比较困难，所以对该类型共聚物的研究相对 较少。近年来，研究工作者发现刚棒一线团型两亲嵌段共聚物的不相容嵌段之间的微相分 离和刚性嵌段趋向于结晶的性质，使得其可在一定条件下进行有序聚集，经自组装形成 一些特定形状的“硬 纳米胶束口卜3 2 1 。 1 2 2 胶束形成机理 由于两亲嵌段共聚物中链段间的表面能和溶解性不同，嵌段聚合物在水分散介质中 自发定向排列，亲水嵌段向分散介质中伸展，而疏水嵌段排斥于分散介质向内相互聚集 以减小表面张力。刚性强的疏水嵌段内聚可形成固态内核，高柔性的亲水嵌段在内核表 面形成水合性外壳，这样就自发地形成纳米级大小的核一壳结构的聚合物纳米粒聚集体 系，这种聚集就是高分子胶束，每个高分子胶束中所含的分子数称为聚集数。 高分子胶束的形成机理有两种，一种是开放缔合机理：该机理认为，在体系中存在 很多平衡，平衡的一方是缔合数依次递增的一系列高分子胶束。高分子胶束体系存在一 系列聚集数不同的胶束。用方程表示如下： n o = ；m n = ；= m n + 1 = ；= m n + 2 = ；= 三竺= 0 0 0 0 0 0 = ；= = = = m n + n 上式中，n 为胶束的最低聚集数，u 为自由高分子链，m n 表示聚集数为n 的胶束。 另一种机理是封闭式缔合机理：该机理认为高分子胶束体系中值存在一种平衡，也 就是说按这种机理形成的高分子胶束体系存在聚集数相同、尺寸均一的胶束和高分子 链。方程表示为： n u = ；兰= m 在上述两种情况中，高分子胶束均存在一个临界胶束浓度( c m c ) ，溶液浓度在c m c 以下，高分子链以自由链段存在，不发生聚集。 1 2 - 3 高分子胶束的主要制备形式 利用嵌段共聚物制备胶束有很多种方法。事实上，溶液浓度超过c m c 的嵌段共聚物 4 第一章绪论 的不容部分只要能相对稳定地存在选择性溶剂中，就有可能形成高分子胶束。 ( 1 ) 溶解性诱导 这一方法是利用嵌段在选择性溶剂中的溶解差异来促进共聚物发生聚集行为，也是 制备高分子胶束的一种最经典形式。 如果嵌段共聚物易溶于水，可用直接溶解法制备胶束。所谓直接溶解法是指将嵌段 共聚物直接溶解在水或其它水性介质如磷酸盐缓冲溶液中，得到高分子胶束。 p e o - p p o - p e o 嵌段共聚物形成的胶束就是典型的可通过直接溶解方法制备的胶束，有时 共聚物和水要在较高的温度下混合以确保胶束化的进行口引。 如果嵌段共聚物难溶于水，则通常先将嵌段共聚物溶解在某一共同溶剂中( 女h d m f 、 t t t f 或d m s o ) ，再加入某一嵌段或接枝链的劣溶剂( 沉淀剂) 。然后进一步在二次蒸馏水中 透析或蒸发掉原来的共同溶剂，使溶剂性质变为某一嵌段的强不良溶剂。利用此法形成 胶束的尺寸和尺寸分布主要取决于有机溶剂的选择泓嗡1 。例如，l a 等的研究5 1 发现 p e o _ b p b l a 胶束在形成过程中如果用d m s o 作为有机溶剂，胶束尺寸只有1 7 n m ，而且只有 6 的嵌段共聚物形成了胶束。然而，改用d m a c 后胶束的产率明显提高，平均胶束尺寸有 1 9 n m ，而且分布很窄( d d 。= 1 2 7 ) 。同时这种方法也提供了一种控制胶束尺寸和分布的 手段。 ( 2 ) 溶剂性能改变诱导胶束化 溶剂对嵌段共聚物自组装有着相当重要的影响。溶剂的物理性质如对高分子链段的 选择性、成膜时的蒸发诱导以及溶剂退火等都对嵌段共聚物自组装微观结构的形成有着 直接的影响。如在嵌段共聚物的一个或两个嵌段上带有可质子化的单元结构，当选择性 溶液的p h 值发生变化时，其共聚物的胶束形态会形成并发生变化。例如e i s e n b e r g 等 研究了聚丙烯酸一b 一聚苯乙烯一b 一聚( 4 一乙烯基啶) ( p a a 。- b - p s - b - p 4 v p 4 。) 在n ，n 一二甲基 甲酰胺和四氢呋喃的混合溶剂中随p h 值变化的自组装现象陋3 7 1 ( 图1 - 2 ) 。随着p h 值变 化，组装态发生经由p 4 v p 链位于外部及p a a 链位于内部的囊泡( p h = 1 ) 一实心球或者椭 圆状胶束( p h = 3 ) 一囊泡( p h = 1 4 ) 的变化。王立等嘲研究了树状分子与线性分子的嵌段 共聚物在混合溶剂中的自组装现象，如聚苄醚一沪聚甲基丙烯酸甲脂( g n 一沪p m m a ) 在选 择性溶剂四氢呋喃和水的混合溶剂中的自组装形成球状胶束。通过控制聚苄醚的聚合度 和选择性溶剂的组成，可在较大范围内控制球状胶束的尺寸( 如图1 - 3 ) 。 光学活性两亲嵌段共聚物的合成与表征 图1 - 2p a a 2 0 - b - p s 一z 广p 4 v p 柏自组 装结构随p h 值变化示意图口町 图1 - 3 选择性溶剂体积比对胶束尺寸的影响： a g 1 一b - p m m a b g 2 一b - p m m a ，c g 3 一b - p m m a 删 ( 3 ) 温度诱导胶束化 相当一部分水溶性高分子在水溶液中有热敏性。通常在极性溶剂如泊洛沙姆的水分 散体系中，升温可促使胶束形成；对于在非极性溶剂中形成的反向胶束，升温则不利于 胶束形成啪1 。温敏胶束如泊洛沙姆胶束n 叫、聚异丙基丙烯酰胺一聚丙烯酸胶束h 门和 m p e o _ p l a m p e o 胶束等，温度升高时内核疏水性增强，临界胶束浓度( c m c ) 降低，利于胶 束形成；进一步升温则可使胶束发生交联而形成凝胶，此时的温度称为最低临界溶解温 度( l c s t ) 。利用此性质可制成注射时为液态、进入体内则形成凝胶，从而缓慢释药的制 剂“羽。 ( 4 ) 添加剂诱导胶束化 依据亲水嵌段的离子化能力及程度，采用添加剂引入离子会改变亲水嵌段的空间排 斥力，使胶束的形态发生变化h 引。加入过多的盐类可降低亲水嵌段的水化程度，出现盐 析效应，使胶束析出；加入一些亲脂性的醇类则可增大胶束内核的体积，增大载药量。 l i u 等报道了带有端羧酸基的聚苯乙烯( m c p s ) 与聚( 4 一乙烯基吡啶) ( p 4 - v p ) 在氯仿 中混合，由于羧基和吡啶基间的氢键作用而形成p 4 - v p 为主链、p s 为接枝链的“接枝共 聚物 ，向其中加入p 4 - v p 的不良溶剂甲苯，则可形成核壳结构间以氢键连接的新型胶 束体系。 1 2 4 嵌段共聚物胶束的表征 光散射法、粘度法h 5 。4 9 3 、凝胶色谱法降5 1 1 、电镜法畸2 制、核磁共振法5 聃引、荧光探 针技术蚋羽、超速离心沉降法6 3 制、中子散射法6 淌1 、核磁共振7 1 和小角x 线散射法旧7 们 等都可表征嵌段共聚物在选择性溶剂中的胶束化行为。诸如，胶束形态、大小( 胶束尺 寸、胶束核尺寸、胶束壳尺寸) 、聚集数、临界胶束温度、临界胶束浓度和胶束链段交 6 挪啪哪啪蛳m啪蛐枷m蛐m i)tt 漆| | 豢 第一章绪论 换动力学等m 1 。表卜l 列出了不同的方法获得胶束不同的信息。 表1 - 1 嵌段共聚物胶束的表征方法 方法胶束信息 静态光散射( s l s ) 动态光散射( o l s ) 小角x 射线散射( s a x s ) 中子散射( n s ) 透射电镜( t e m ) 凝胶色谱法( s e c ) 停流技术 稳态荧光 核磁共振( n m r ) 粘度法 胶束的重均分子量和回旋半径 核半径和微晶结构 胶束的重均分子量和回旋半径 胶束的重均分子量和回旋半径 胶束的大小和形态 胶束动力学平衡 胶束形成和解缔合的松弛时间 胶束动力学平衡的能量变化 胶束动力学 胶束的流体力学 1 3 光学活性两亲嵌段共聚物及其手性胶束 1 3 1 手性 手性是自然界的属性之一，是物质结构中的重要特征，即具有不能重叠的三维镜像 对映异构体，它们的分子式完全相同，但其中原子或原子基团在空间的配置不同，互为 镜像。自然界发生的绝大多数化学过程或现象都存在手性作用，比如分子识别、分子运 输、信息存储、催化、组装和复制等。其中，手性识别是所有生物体系，包括从单细胞 有机体到复杂生命体的基本功能之一口2 。7 3 1 。生物基础分子一般都具有手性，也都具有光 学活性，故生命体内的化学反应不仅与反应物的分子结构有关，更与其立体构型有关。 例如，人工合成的外消旋药物只有其中一个对映体能与生物体内的手性环境很好契合， 发挥预期的治疗作用，而另一对映体则没有疗效，甚至产生毒副作用。自1 9 9 2 年开始， 美国食品与药品管理局( f d a ) 规定药品生产商所生产的手性药物必须明确对映异构体的 药效及其光学纯度。因此，手性分离技术以及光学纯度的检测方法的研究受到广泛关注 【7 铂 7 光学活性两亲嵌段共聚物的合成与表征 1 3 2 光学活性共聚物 近年来，光学活性聚合物的合成与结构性能研究深受国内外学者的高度关注，这是 由于很多这类合成材料具有优良的手性功能，在外消旋混合物的对映异构体分离，即光 学拆分过程、不对称吸附、手性诱导及许多有机化学反应过程中的不对称催化等领域存 在潜在的应用前景c 7 5 。 ( 1 ) 氨基酸、肽类光学活性物质 近二十年来，氨基酸、肽的结构与生理活性的相互关系，是生物化学、药物化学、 有机化学等交叉学科十分活跃的研究课题之一。用简单的氨基酸合成具有活性较强的氨 基酸聚合物，这是当前氨基酸应用研究的一个发展趋势。利用光学纯氨基酸合成手性聚 合物的研究始于2 0 世纪6 0 年代，这类聚合物在溶液中大多可以形q 螺旋或b 折叠等二 级结构【7 6 】；产物无毒，材料具有良好的生物相容性，在医学领域如药物控释、手术缝线 和人工皮肤等方面具有广泛用途【7 7 。7 9 】。目前，常见的氨基酸、肽类两亲聚合物类型有： 基于氨基酸、肽类的类表面活性剂两亲聚合物 将氨基酸或肽与极性或非极性的长链化合物( 亲水或疏水嵌段) 相结合，构建得到 的两亲结构具有较高的表面活性能力。这类两亲聚合物已经在分子级水平上得到合成而 被广泛应用于各个领域，并且这类两亲聚合物的组成、物化性质以及生物性能等都可以 通过对氨基酸和肽结构的选择以及长链化合物的结构、嵌段数等方面的改变来进行调控 s o - s 2 1 。其中，氨基酸、肽主要决定聚合物的吸收、聚集和生物活性性能。近年来，在该 领域最为瞩目的发展是用作纳米结构骨架和羟磷灰石晶体的定向矿化呻删。氨基酸基于 的类表面活性剂主要有三种结构形式剐，如图1 - 4 ：l 、线型或单嵌段型，这类聚合物以 氨基酸为亲水头，至少带有一个疏水性嵌段尾链；2 、二嵌段或三嵌段型，该共聚物一 般由两个氨基酸链段和两个较长的烷烃链组成；3 、类甘油酯结构，这类聚合物的结构 类似于单缩二甘油酯或磷酸酯的结构，它通常以甘油酯的骨架连接一个极性头和单个 或双个疏水段。 两亲肽类表面活性剂应用较为广泛的三种分子设计如图卜5 剐：第一类是含有烷基 尾链的肽单体7 1 ；第二是含庚烷链的流星锤构型类嘲嘲1 ，这一构型的两亲肽类表面活性 剂是通过一个双甘氨肽官能团尾端连接正庚烷部分。第三类是主要有天然氨基酸构成的 两亲聚肽，这类两亲肽类表面活性剂性质与生物脂质体极为类似。比如含有缬氨酸和赖 氨酸的此类物质在较低浓度下( 0 2 5 - 2 0w t ) 的水溶液中仍能以水凝胶的形式存在阳别， r 第一章绪论 并且在温度高达9 0 。c 时仍稳定存在。 1l i n e a ro rs i n g l ec h a i n 图1 - 4 基于氨基酸的类表面活性剂的结构 一r 鼢 ( b ) ( c ) ( d ) ( e ) f i l lg l y c e r o l i p i d - l i k es t r u c t u r e s 稿玲哗 图卜5 基于肽的类表面活性剂的结构 带有氨基酸、肽支链的聚甲基丙烯酰类和聚降冰片类光学活性两亲聚合物 y o k a m o t o 等日本学者在甲基丙烯酸酯类光学活性聚合物方面做了系统的研究。 9 光学活性两亲嵌段共聚物的合成与表征 通过定向阴离子聚合或自由基聚合，已经获得一系列具有稳定螺旋结构的带有氨基酸或 肽侧基的甲基丙烯酸酯共聚物2 删。1 9 9 7 年，t e n d o 等人合成了含有氨基酸基团的聚 甲基丙烯酰胺衍生物。研究发现，在不同溶剂中用自由基聚合都能得到理想的产率，聚 合物的玻璃化转变温度和旋光度都与氨基酸部分的取代基有关。聚合物的旋光性与单体 相反，这被认为是聚合物侧基的相互作用所致阳引。2 0 0 1 年，e n d o 等人合成了一系列的 含有肽链侧基的甲基丙烯酸按类单体呻5 1 。研究表明，随着肽链增长，其两亲性能增加。 合成肽对于药物、食品、纤维等领域都是十分重要的，因此，这类单体聚合成的手性两 亲聚合物有望应用于生物医学领域。g r u b b s 和n o r t h 等人通过开环易位聚合( r o m p ) 合 成了带有氨基酸和肽支链的聚降冰片类光学活性聚合物哺刮，并进一步通过共聚的方法 制得了带有生理活性的精氨酸一氨基乙醇一天冬氨酸三肽的两亲聚降冰片类光学活性聚 合物阳8 1 。k e n n e t hb w a g e n e ra n dt o s h i om 等人通过简单的缩聚反应制得了一系列含 有氨基酸、肽的两亲聚降冰片类光学活性聚合物睁m 订，这一大类光学活性聚合物已被广 泛应用于手性拆分和生物医学。 聚氨基酸聚乙二醇光学活性两亲嵌段共聚物 聚氨基酸具有类似于蛋白质的肽链结构，在溶液中可以形成q 一螺旋或b 一折叠等二 级结构n 0 2 1 ；产物无毒，材料具有良好的生物相容性，在医学领域如药物控释、手术缝线 和人工皮肤等方面具有广泛用途n 0 3 。1 叫。但大多数聚氨基酸都是疏水性的，使其在某些方 面的应用受到一定限制。解决的方法是引入亲水性组分以改善聚氨基酸的溶解性。将亲 水性的聚乙二醇引入聚氨基酸得到的两亲嵌段共聚物，其生物相容性比通常的两亲聚合 物更好，在水溶液中形成的纳米尺度自组装胶束在药物控制释放和靶向药物传递方面具 有很好的应用前景n 吲。合成此类嵌段共聚物的一般方法是将聚乙二醇( p e o ) 的端羟基通 过一定的化学方法转化成具有较高活性的端氨基，即将聚乙二醇转变成端氨基聚乙二醇 ( p e o - n h ：) ，然后以p e g - n h 。作为大分子引发剂引发氨基酸环内酸酐开环聚合得到嵌段共 聚物。由此种方法得到的聚谷氨酸聚乙二醇、聚天冬氨酸聚乙二醇材料具有良好的 生物降解性和生物相容性，已经广泛用于药物控制释放研究中n 州0 7 1 v a nh e s t n 睁1 0 9 1 等利 用原子转移自由基聚合反应制备了侧基含有弹性蛋白肽链的乙烯基单体与p e o 的a b a 型 三嵌段共聚物，并利用圆二色谱( c d ) 考察在不同温度下的手光性质的改变得出了聚合物 构象变化对温度依赖性的结论。弹性蛋白具有低临界共溶温度( l c s t ) ，当体系温度高于 这个相转变温度时，弹性蛋白的疏水性增强，在c d 谱中可以观察n - 级b 转变，而通过 l o 第一章绪论 光散射法则可以观察到此时嵌段共聚物在溶液中从自由分子聚集成约2 5 0 n m 的球形结 构，继续升高温度，球形结构消失，继之出现的是一种网状结构。利用扫描电镜可以清 楚观察到这些变化。他们发现，提高共聚物的浓度和分子量或者降低体系的p h 值都会使 共聚物的l c s t 降低，因而可通过改变这些参数来有效调节共聚物的相转变温度，从而改 变其在水溶液中的聚集形态。n o t l en 1 阳等用配位聚合方法合成了带电荷的聚异氰的二肽 衍生物与聚苯乙烯的光学活性两亲嵌段共聚物，它们在水体系中可形成球形、棒状胶束、 囊泡等聚集体。通过改变聚异氰链段长度、p h 值以及阴离子端基间的相互作用可以改 变聚集体的形貌，甚至可以形成螺旋结构的超分子聚集体。鉴于此类嵌段共聚物具有如 此多变的聚集形态并且较易合成，故其在生命和材料科学领域有着较好的应用前景。 ( 2 ) 金鸡纳碱类光学活性共聚物 在手性家族中，金鸡纳碱及其衍生物是一类比较突出的例子。金鸡纳碱是一类天然 的生物碱，分子具有特殊的刚性结构以及手性b 一氨基醇基团，依取代基和c ( 8 ) 、c ( 9 ) 的构型不同，金鸡纳碱包括奎宁( q n ) 、奎宁定( q d ) 、辛可宁( c n ) 、辛可宁定( c d ) 及其盐 类( 如图1 - 6 ) n 1 。金鸡纳碱廉价易得，在不对称催化反应中有较高的立体选择性，广 泛应用于m i c h a e l 反应、酸酐醇解反应、羧基化合物还原反应和烯烃双羟基反应等n 1 2 1 1 5 1 。 金鸡纳碱另一个重要应用是拆分外消旋体n 睁n ，据统计，约有2 5 的拆分试剂是金鸡纳 碱及其衍生物n 1 8 1 。目前，将金鸡纳碱负载于聚合物上以提高其易分离、重复使用和工业 化的性能的研究与应用也越来越得到人们的关注。 l t y p e r e 3 c 库) c 8 )c 9 ) 图卜6 金鸡纳碱类化合物 聚合物负载金鸡纳碱在手性催化剂方面的应用 在聚合物负载催化剂中，聚合物载体是一个不同于有机相和水相的第三相，使原来 的液一液相转移催化反应变成液一液一固相转移催化反应。它的引入使形成紧密离子对的 手性诱导过程产生了困难，即催化剂阳离子和底物负离子的接近有了一定的困难，从而 l l 光学活性两亲嵌段共聚物的合成与表征 导致负载催化剂的性能较之小分子有较大程度的下降。由于亲核进攻试剂、底物和催化 剂分子之间的扩散受到聚合物母体的限制，因此使用交联度适中的大孔树脂比较有利于 解决扩散问题。手臂分子是另一种减小聚合物母体影响的方法。使用不同长度的亚甲基 碳链作为手臂分子可以一定程度提高催化剂的催化能力。另外，p e g 作为一种可溶性的聚 合物，能在一定程度上突破这一限制，为今后研究建立了一个新的方向。就目前而言，聚 合物负载的金鸡纳碱手性催化剂已经过三代的发展，每一代催化剂都比前一代有所提 高。 第一代( 图1 - 7 ) ：1 9 9 9 年，基于l y g o 和c o r e y 等的结论，即桥头氮相连的大基团有 利于不对称诱导过程，h o d g e 和张政朴等开创性地用m e r r i f i e l d 树脂代替氯甲基葸与 桥头氮相连形成季铵盐，得到了一种新的聚合物负载的手性相转移催化剂n 1 驯。尽管这 一类新的聚合物负载催化剂和相应的小分子对比，其化学收率和光学收率都不够理想 ( 最高e e 值为2 7 ) ，但是这是第一例报道的用于催化制备口一氨基酸的聚合物负载金鸡 纳碱手性催化剂，为研究新的手性相转催化剂提供了新的思路，因而具有重要的价值。 2 0 0 0 年，n a j e r a 研究组将这类聚合物负载催化剂进行了进一步的优化，通过使用不同 交联度和氯含量的m e r r i f i e l d 树脂( 1 交联度和11 7 m m o l c l g ) ，使得催化剂的化学收 率和光学收率得到提高( e e 值最高可达5 8 ) 1 2 1 。同时，通过使用n 一二苯基甲叉基甘氨酸 异丙酯作为反应底物，e e 值可进一步提高到9 0 。 第二代( 图卜8 ) ：减小高分子载体对催化剂不对称诱导的影响成为众多研究者极需 解决的问题。在高分子载体与小分子催化剂中间引入间隔臂或间隔分子是减小高分子母 体影响的常用方法。基于这方面的因素考虑，c a h a r d 等对催化剂结构作出了新的改进。 2 0 0 1 年，c a h a r d 等以亚甲基长链作为手臂分子，将其引入到聚合物载体和催化剂之间， 取得了较好的催化效果n 2 羽。当手臂分子含有四个碳时，催化剂的不对称催化能力最优( e e 值可达8 1 ) 。 1 2 图1 - 7 第一代聚合物负载的金图1 - 8 第二代聚合物负载的金 鸡纳碱手性催化剂。鸡纳碱手性催化剂。 第三代：2 0 0 1 年，c a h a r d 等以c o r e y 和l y g o 的小分子催化剂为蓝本，保留了已被 第一章绪论 证明对不对称诱导过程有重要作用的亚甲基葸基团，而从金鸡纳碱分子上的羟基入手， 连接聚合物载体，从而得到了新一代的聚合物负载手性催化剂n 剀( 图卜9 ) 。这种新的催 化齐l j e e 值能达到9 4 。值得一提的是，与通常的手性催化相反n 绷，不同立体构型的催化剂 所得到的产物全部为s 构型。除此之外，催化剂重复使用五次，所得产物的e e 值从9 4 下降到7 4 。最近，c a h a r d 组使用了亲水性的p e g 载体替代了常用的聚苯乙烯进行了负 载( 图1 - 1 0 ) 用一些酯键去连接载体。虽然酯键容易水解，但可以通过无水的固一液反应 来加以阻止。 o 图1 - 9 第三代聚合物负载的鸡纳碱手性催化剂。 聚合物负载金鸡纳碱在手性固定相方面的应用 目前用于手性分离的方法主要有毛细管电泳法、薄层色谱法、亚临界及超临界流体 色谱法、气相色谱法和液相色谱法n 2 引。近年来，高效液相色谱法( h p l c ) 取得了令人瞩目 的进展，已成为对映体拆分强有力的手段之一，而其中所用的手性固定相是能否进行手 性分离的关键。可以说，手性固定相分离技术对医药工业、生物化学、农药生产、材料 科学及不对称合成、不对称催化等领域的发展有着极大的促进作用n 艄驯。 金鸡纳碱本身具有手性识别能力，但金鸡纳碱分离能力不高，应用受到限制。然而它 们的聚合物衍生物作为色谱固定相( c h r o m a t o g r a p h ys t a t i o n a r yp h a s e ，简称c s p ) 却 具有较高的手性识别能力，能拆分大量的对映体。比如，负载有奎宁基团的手性固定相 已成功的用于氨基酸、肽以及其它酸性手性化合物的高效液相分离n 嬲。1 3 。在这一领域， w o l f g a n gl i n d n e r 等学者做了系统、深入的研究。1 9 9 6 年，w o l f g a n gl i n d n e r 等首次 通过氨基甲酸盐空间链段合成了以硅胶为载体的o _ 酯化的的奎宁奎宁定类色谱固定 相( 图1 - 1 0 ) 1 2 8 o 该固定相存在好几个分子间的作用点，即：奎宁环上的碱性烷基化氮 基团可通过质子化形式与分离物形成离子对；氨基甲酸盐基团作为质子的供一受体可与 分离物发生氢键作用或发生极性一极性相互作用；喹啉环上的丌键电子对可与分离物发 生分子键的一共轭作用；奎宁环或喹啉环可与分离物发生空间立体的吸引或排斥作 用。2 0 0 6 年，w o l f g a n gl i n d n e r 等首次使用“c l i c k 反应将各种炔丙基化的金鸡纳碱 1 3 光学活性两亲嵌段共聚物的合成与表征 固载到了叠氮修饰的硅胶载体上n 3 引，该方法的选择避免了自由基加成固载法因基团反应 位置、反应时间、反应条件等对金鸡纳碱的催化、识别活性的减弱的影响n 3 3 。1 铷。2 0 0 8 年，它们又对氨基甲酸盐化的金鸡纳碱手性固定相对对中枢神经系统具有潜在活性的酸 性氨基酸的手性拆分做了详细研究n 3 朝。但是，到目前为止，未发现任何关于金鸡纳碱类 修饰的手性两亲嵌段共聚物的报道。 f 务 图1 - 1 0 基于奎宁及奎宁定的手性固定相( c s p s ) 1 3 3 “c l i c k ”反应用于光学活性两亲嵌段共聚物的制备 与近来出现的大量关于两亲嵌段共聚物的工作相比，光学活性两亲嵌段共聚物的研 究报道并不多见，