（有机化学专业论文）26二甲基35二乙酰基吡啶的结构改造.pdf

上海大学硕士学位论文 摘要 本文报道了2 ，6 一二甲基一吡啶一3 ，5 一二乙酮酰腙2 ( a _ f ) 及其衍生物3 a 的合 成和2 ，6 一二甲基- 3 ，5 一吡啶二一( 1 ，3 - ：羰基) 化合物4 ( a - b ) 及其衍生物5 ( a - b ) 、 6 ( a - b ) 、6 i 【a - b ) 、7 ( a 曲、8 ( a 1 ) 、9 ( b , d ，e ，f ) 、1 0 、1 1 的合成。论文的主要工作如 下： 第一部分：将2 ，6 - ：甲基一1 ，4 - 二氢一3 ，5 一二乙酰基一吡啶氧化成2 ，6 一二甲 基一3 ，5 - ：乙酰基一吡啶，然后与酰肼反应得到2 ( a f ) ，2 a 通过乙酸酐成环合 成3 a ，其结构分别通过了州m r ，i r 确认。 第二部分：2 ，6 - - - 甲基- 3 ，5 - ：乙酰基一吡啶在乙醇钠条件下与草酸二乙酯、 三氟乙酸乙酯反应，合成2 ，6 - ：甲基一3 ，5 一吡啶二一( 1 ，3 一二羰基) 化合物4 ( a - b ) 。 将该二羰基化合物与水合肼、羟胺盐酸盐、芳香胺反应，得到毗唑5 ( a - b ) 、肟 6 ( a _ b ) 、6 ( a - b ) 、烯胺7 ( 矿c ) 。化合物的结构分别通过了h n m r ，i r ，m s ， e l e m e n t a la n a l y s i s 确认。 第三部分：对5 a 的吡唑环进行氮酰化反应，生成氮酰基吡唑化合物8 ( a _ f ) 、 9 ( b ，d ，e 。f ) 、1 0 、1 1 。化合物的结构分别通过了h n m r ，i r ，m s ，e l e m e n t a la n a l y s i s 表征，且用x - r a y 对结构作了进一步的确认。 关键词：吡啶、 1 ，3 ，4 嗯二唑、吡唑、肟、氮酰基吡唑化合物 v 上海大学硕士学位论文 a b s t r a c t i nt h i s t h e s i s ，2 ，6 - d i m e t h y l - p y r i d i n e - 3 ，5 - d i k e t o n eh y d r a z o n e2 ( a - d ，i 乜 d e r i v a t i v e s3 aa n d2 , 6 - d i m e t h y l - 3 ，5 - p y r i d i n e - b i s ( 1 ，3 - d i e a r b o n y l ) e o m p o u n d s 4 ( a - ”， i t sd e r i v a t i v e ss e a - b ) 、6 ( a - ”、6 ( a - b ) 、7 ( a - c ) 、s ( a - f ) 、9 ( b , d ，e 加、1 0 、1 1w e r e s y n t h e s i z e d t h ew h o l et h e s i sc o n s i s t so f t h r e ep a r t s p a r ti 。 2 ，6 - d i m e t h y l 一3 ，5 d i a c e t y l - p y r i d i n e 1 w a so b t a i n e dv i at h eo x i d a t i o no f2 , 6 一 d i m e t h y l 一1 ，4 - d i h y d r o - 3 ，5 一d i a c e t y l - p y r i d i n e ，t h e n , 1 r e a c t e d w i t h h y d r a z i d e s t o o b t a i n e d2 ( a - f ) 2 aw a sr e f l u x e di nt h ea n h y d r i d et or e c e i v e3 a t h et a r g e t c o m p o u n d sw e r ee s t a b l i s h e db yi hn m r ，i r p a r t i i w e s y n t h e s i z e d2 , 6 d i m e t h y l 一3 ，5 一p y r i d i n e - b i s ( 1 ，3 - d i c a r b o n y l ) c o m p o u n d s4 ( a - b ) f r o m2 , 6 - d i m e t h y l 一3 ，5 - d i a c e t y l - p y r i d i n e ，o x a l o a c e t a t ea n de t h y lt r i f l u o r o a c e t a t eu n d e r s o d i u me t h o x i d e i na d d i t i o n , p y r a z o l e s5 ( a - b ) ，o x i m e s6 ( a - b ) 、6 ( a - m ，e n a m i n e 7 ( a - c ) ，w e r eo b t a i n e dv i a2 ，6 一d i m e t h y l 一3 ，5 - p y r i d i n eb i s ( 1 ，3 - d i c a r b o n y l ) c o m p o u n d s w i t hh y d r a z i n eh y d r a t e ，h y d r o x y l a m i n ea n da r o m a t i ca m i n e t h et a r g e tc o m p o u n d s w e r ee s t a b l i s h e db y1 hn m r ，i r ，m sa n de l e m e n t a la n a l y s i s p a r t m w es y n t h e s i z e das e r i e so f n - a c y l a t i o n s8 ( a - o 、9 ( b a e 固、1 0 、1 1o f5 aa n dt h e t a r g e tc o m p o u n d sw e r ee s t a b l i s h e db yi hn m r , i r ，m sa n de l e m e n t a la n a l y s i s k e y w o r d s ：p y r i d i n e “1 ，3 ，4 】o x a d i a z o l e ，o x i m e ，p y r a z o l e ，n - a c y l a t i o n v i 上海大学硕士学位论文 原创性声明 本人声明：所呈交的论文是本人在导师指导下进行的研究工作。 除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人己发表 或撰写过的研究成果。参与同一工作的其他同志对本研究所做的任何 贡献均己在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 本论文使用授权说明 本人完全了解上海大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学 校有权保留论文及送交论文复印件，允许论文被查阅和借阅；学校可 以公布论文的全部或部分内容。 ( 保密的论文在解密后应遵守此规定) 签名：师签名：墼 1 1 日期：兰z 堡：! 上海大学硕士学位论文 第一部分文献综述 1 1 关于吡啶的概述 吡啶是有机合成中一个常见且十分重要的杂环化合物，用途广泛可以归纳为 4 个方面，即医药及其中间体、农药及其中间体、化工中间体、染料。例如医药 及中间体有氟哌酸、维生素a 、抗肿瘤药物地塞米松、乙酰螺旋霉素、烟酸、烟 酰胺、异烟酸、溴化十五烷基吡啶、2 一乙烯基吡啶；化工及中间体有氧代吡啶、 五氯吡啶；染料有n 一乙基吡啶酮系列。特别是作为农药及其中间体吡啶已经遍 及农药中所有的应用领域和各种结构类型，尤其是吡啶类杀虫剂叫因碱硝基烯 类被开发以后，含吡啶类新农药的专利迅速增加、值得引起人们注意。从结构类 型看，除个别较为独特外，绝大部分己形成系列。 1 1 1 毗啶醚类化合物 ( 芳) 烷氧基吡啶类化合物主要具有杀虫、杀螨、杀线虫及抑制植物病原菌的 活性。如化合物1 可以控制谷类作物田中的半翅目幼虫【1 】：2 可以抑制稻褐飞虱 幼虫【2 】。 q h 3 2 ) 2 c h c h 2 c ( c h 3 p s 芳氧基吡啶类化合物绝大多数是除草化合物，比如吡氟禾草灵、吡氟氯禾灵 等。化合物3 可防除玉米、水稻田中的反枝览等杂草。4 对水稻有着很好的除草 活性和选择性。 f 3 c 。口n 啦 3 上海大学硕士学位论文 毗啶硫醚类化合物主要具有杀菌活性。如5 是麦角甾醇的生物合成抑制剂， 有很高的杀菌活性【3 l ；6 可控制小麦，大麦田中的禾白粉菌【4 j 。 。 f 6 1 1 2 吡啶甲胺类化合物 此类化合物是上世纪8 0 年代末发现的一类新型杀虫剂，自从吡虫啉进入市 场后，该类化合物已成为发展最快的一类化学杀虫剂。近年来已经商品化的此类 杀虫剂除了吡虫啉外，还有啶虫脒7 以及噻虫啉8 等1 5 。 ，c h 3 c h 2 n 、 a 儿一 旷n c 洲n 3 7 c 。p 舀- 证n 1 1 3 吡啶胺及其衍生物 该类化合物中已商品化的有对交链孢属、葡萄孢属、疫霉属等。近年来报道 的氨基吡啶类化合物主要是具有杀菌活性和杀虫、杀螨活性，如9 可以有效地抑 制子囊菌纲和担子菌纲真菌 6 1 ；1 0 可控制紫菀叶蝉、甜菜夜蛾、棉蚜等 t j 。 邺曲“m u n 1 1 4 芳环取代的吡啶类化合物 六元芳环取代吡啶类化合物如1 1 可以控制稗草、反枝苋等而对水稻幼苗安 全【8 】i1 2 可以控制许多农田杂草，还可以作为植物脱叶剂和干燥剂唧。 2 上海大学硕士学位论文 简叩剁讧砖c 五元杂环取代的吡啶衍生物如1 3 对葡萄灰霉病菌有大于9 0 的抑制率【l o l 1 4 可以杀死苘麻、龙葵等而对大豆安全【”】。 气 ) = n 、n 巳c 眩n p n 0 2 c i n h z 1 4 1 1 5 稠环取代的吡啶类化合物 如1 5 具有很高的选择性除草活性，可完全控制反枝苋、猪殃殃等杂草，而 对水稻安全，并且可以用作植物脱叶剂和干燥剂1 2 1 。1 6 可以完全控制狗尾草、 牵牛、龙葵、白芥等【1 3 】。 ， f 3 c 1 5 刚嚣硝 o 1 6 1 1 6 吡啶甲酰胺类化合物 最具代表性的有9 0 年代开发的高效、广谱除草剂吡氟草胺等。近几年来， 人们对此类化合物的研究非常活跃。1 7 可以1 0 0 杀死龙葵、苘麻等杂草n 4 1 ；1 8 可9 0 - 1 0 0 控制反枝苋、白芥、钝叶决明等【1 5 】。 c ( c h 3 ) 3 1 7 1 8 1 1 7 含吡啶的磺酰脲类化合物 3 洲q a 呼 上海大学硕士学位论文 开发出的几个商品化的品种有草坪除草的啶嘧磺隆1 9 、玉米田除草的烟嘧 磺隆2 0 以及玉嘧磺隆2 1 等。近年来，类似结构的专利也很多，如2 2 对单双子 叶植物都具有很好的除草活性1 6 1 。 曰 f 1 9x = ：c f 3 旺叫n s 0 3 2c6h2fsoznhcnh 2 0xc o n m 宅 s02nhc,nhn2 1x = s 0 2 e t nom最吼e 曰 ，2 f f 、r。一一 飞 = 弋少 一0 ，i 。、 夕。 v u o n 3 1 1 8 吡啶醛酮及其衍生物 吡啶酮类化合物化合物主要具有除草活性，2 3 可以控制野燕麦、稗草等禾 本科杂草以及白芥、苘麻等阔叶杂草旧；2 4 可完全控制萤蔺、鸭舌草等多种农 田杂草f 1 3 1 。 c i 吡啶肟醚、肟酯类化合物化合物也主要具有除草和杀菌活性。如2 5 在苗前 处理可以控制稗草等杂草，而对水稻幼苗安全【1 9 】；2 6 可以控制番茄作物病害【2 0 】。 。咿已桫 h 3 ， n h o f 2 5 亚胺类化合物化合物的报道较少， 2 7 可以控制豆蚜、稻褐飞虱等【2 “。 9 徘n 4 上海大学硕士学位论文 1 1 9 多取代吡啶类化合物 多取代毗啶类最早出现在6 0 年代，如1 9 6 3 年开发的毒莠啶2 8 ，已商品 化的还有绿革啶2 9 、使它隆3 0 以及后来开发的氟硫草啶、噻草啶等除草剂品种 圈，近年来此类化合物的报道不多。 1 2 酰腙的概述 2 8r 1 _ c ir 2 = n h 2r 3 = c o o h 2 9r i = c ir 2 = h r 3 = o c h 2 c o o h 3 0r i = fr 2 = n h 2r 3 = o c h 2 c o o h 酰腙可分为单酰腙、双酰腙、三酰腙和多酰腙，酰腙是一种特殊的s c h i f f 碱，除了亚胺氮外，还有碳基氧这个额外的配位点，因此酰腙化合物具有很强的 配位能力，它能与过渡金属，稀土金属 2 3 】，甚至主族金属b a 凹非金属如s i l 2 5 】形 成配合物。他们的许多配合物表现出生物活性。 酰肼酰腙及其配合物在抗结核、抗麻风、驱虫、抗病毒、抗肿瘤、等方面表 现出一定的生物药理活性【2 6 】。其中研究最多的是第- - 哥, j 族过渡金属配合物，因为 多数第一副族过渡金属元素是生物体必需元素，并且廉价易得，他们的许多配 合物表现出生理活性1 2 7 1 。如水杨醛苯甲酰腙( h 。s b ) 能有效的抑制入和啮齿动物 d n a 的合成和细胞的生长，其配合物 c u ( h s b ) c 1 h ：0 的活性明显更强，这表明 该配合物是它的一种生物活性形式【2 8 捌，此外，该配体也具有抗菌作用【3 0 】，它的 系列类似物被认为是治疗地中海贫血症很有潜力的药物f 3 ”。又如水杨醛乙酰腙能 起到抗辐射的作用3 2 1 。另外酰腙是许多酶催化反应的强烈抑制剂 3 3 - 3 6 】。研究磷酸 吡多醛的酰腙和它的类似物能更好的理解包含维生素b 6 的酶催化机理【期，一系列 含哒嗪基的酰腙能够抑制酪氨酸羟化酶多巴胺p 一羟化酶( 3 s 】。据报道，腙类过渡 金属双氧配合物对分子氧活化，生物体内的各种载氧体，如氧化酶、加氧酶、过 氧化酶、以及超氧岐化酶等有着密切的关系p 9 , 4 0 。1 9 8 8 年m m o h a n 等人合成了芳 香腙过渡金属配合物，对肿瘤具有明显的抑制作用 4 i i 。 由于酰腙与许多金属离子形成的配合物有颜色，故其可作为鉴定分析试剂和 上海大学硕士学位论文 用于萃取金属离子1 4 2 j ，如水杨醛苯甲酰腙可以测定痕量的铝【4 3 1 。也可用f l u o r o m - e t i c 法测：定z n 4 4 1 。水杨醛正烷基化的酰腙可用于萃取三价的钢系金属等【4 5 1 。 因为具有非线性光学性质的材料在电信光贮存和光信息处理过程有很大的 潜在用途。故近年来这些材料的合成引起了人们的广泛兴趣 4 6 。4 9 1 。而芳酰腙及其 配合物就是非常好的潜在的非线性光学材料【5 0 - 5 2 。 1 3 1 ，3 ，4 嗯二唑的概述 1 ，3 ，4 一嗯二唑及其取代衍生物是一类重要的生理活性物质，其具有独特的 消炎、抗菌，5 4 1 和调节植物生长冈等活性。 化合物3 1 具有麻醉作用【5 6 】，化合物3 2 具有驱虫效果5 7 1 ，化合物3 3 是效果良 好的止痛剂5 8 1 ，化合物3 4 ，3 5 具有抗菌、止痛、消炎等活性 5 s , 5 9 ，化合物3 6 具有 杀菌、退热、消炎等作用 6 0 l ，化合物3 7 ，3 8 是效果显著的杀菌剂6 1 也j 。 r h 3 1 n h c o ( c h 2 ) r 1 + h c t r 1 = m e z n ，e t 2 n ，e t c r s ：三叩n h c 。n h p 。 曰 一2 艮 屯姨父帆 某些取代1 ，3 ，4 - 嗯二唑还是重要的光敏物质，可作为荧光剂、激光材料、 6 l i ? r 愀k 印遗驼 逻 筘 hoh 芩唧 ，州，5 逻 广p 吵 上海大学硕士学位论文 闪烁剂，尤其可作为感光高分子应用于电发光仪器【鼬6 1 。因此，对1 ，3 ，4 - 嗯二 唑类化合物的合成，化学家们进行了广泛深入的研究咿- 6 9 。 1 4 异嗯唑衍生物概述 目前，对含氮杂环化合物生物活性的研究已成为新药创制研究领域的热点， 其中异嗯唑衍生物也是具有代表性的一类，许多异嗯唑类化合物已被开发成除草 剂、杀菌剂、杀虫剂等多种农用化学品，特别是这类化合物所显示的优异除草活 性更是吸引了许多农药化学家的注意，迄今为止已开发成为除草剂品种的异嗯唑 衍生物已达十多种。近几年来仍不断有新型的异曝唑衍生物被研究和开发，此外， 异嗯唑衍生物显示的多种药物活性也受到了许多药物化学家的关注，这类化合物 也正在被研究和开发用于治疗人类的许多疾病。 除草剂异曝隆3 9 属脲类除草剂，为一种光合作用电子传递抑制剂。异噫草胺 4 0 属酰胺类除草剂，是一种细胞分裂抑制剂。羟草酮4 1 能有效地防除蔬菜田中 杂草。草醚4 2 能有效的抑制植物体中脂肪酸的合成 7 0 j 。 。b u g n h c n c h 3 k 3 9 显 p v o h 职3 1 2 - h 7 厂r c ( c 2 h 5 ) 2 h 3 c 寸。q 魄一0 异嗯草嘧4 3 和异丙异嗯草嘧4 4 为旱田除草剂。它们均可用于高粱、亚麻、 甘蔗、玉米等作物7 0 】。 7 上海大学硕士学位论文 ( h 3 c 4 3 h 2 c h 2 c h 3 除了上述具有除草活性的异嗯唑衍生物以外，某些异嗯唑衍生物显示了优异 的杀虫活性，其中代表性的化合物如嗯唑磷4 5 ，是一种广谱的触杀杀虫剂。霉灵 4 6 和抑霉威4 7 是具有代表性的异嗯唑类杀菌剌7 0 】。 4 6 4 7 异曝唑衍生物所显示的药物活性同样引起了许多药物学家的兴趣，在天然产 物中存在的几种异嗯唑具有重要的药理活性，蝇蕈醇4 8 有强的精神治疗作用，4 9 是潜在的止痛药，5 0 是天然存在的抗痨抗菌素，异唑啉5 1 是天然抗癌抗菌素【7 0 】。 p翁 州、c 冬h 。 n 4 8 4 9 随着异嗯唑化学的发展，许多合成异曝唑衍生物被开发成为医用化学品，例 如作为中枢神经兴奋药马泼伦5 2 ，磺胺类药品5 3 。 瓶q h 邺辱c r 划 8 5 3 ：2 0 2 飞夕卜洲2 曩 姆 蕊 上海大学硕士学位论文 1 5 吡唑衍生物概述 1 8 8 3 年，k n o w 为研究奎宁而合成了1 苯基一3 一甲基一5 一吡唑啉酮，并 对毗唑环命名，不久，他发现了含吡唑环的退热药安替毗啉f 7 ”。这引起了有机化 学家对吡唑类化合物的兴趣，随后，开发出许多含吡唑环的药物。 1 9 4 6 年，t h a m p s o n 发现了2 一毗唑一5 一酮具有抑制植物生长的作用1 7 2 1 ，随后， 农药化学家合成出大量的具有生物活性的吡唑衍生物，吡唑类衍生物农药研究迅 速成为农药研究的热点。近几十年来，有大量文献报道了吡唑类衍生物的生物活 性。有几十个吡唑类农药商品问世i 翻。 部分吡唑类化合物具有杀虫、杀菌和除草活性，符合当今农药发展的要求， 有广阔的开发前景，因此备受农药界的关注，成为新农药创制中的一个亮点。 下面对近年来文献报道的具有生物活性的吡唑类衍生物按其结构分类综述。 1 5 1 芳基吡唑类 卜芳基吡唑类主要是以杀虫、杀螨为主，部分化合物具有杀菌、除草性。锐 劲特5 4 【7 4 1 是这类化合物的典型代表。5 5 能有效防治甜菜褐菌。 f 3 5 5 3 一芳基吡唑类化合物，以除草、杀菌为主。此类化合物的典型代表是吡氟苯 草酯5 6 1 7 6 1 。经结构进行修饰，合成了许多具有农药活性的化合物，如5 7 可防治 狗尾草和茄属植物盯7 1 ，5 8 可防治反枝苋、白麻属植物【7 羽。 9 上海大学硕士学位论文 c 卜b 2 5 7 1 5 2 吡唑肟醚类 这类化合物的主要作用是杀虫、杀螨。典型化合物是唑螨酯5 9 7 9 ，主要防 治红叶螨、全爪螨和其它植食性螨类。该类化合物的研究主要是对唑螨酯5 9 的 结构进行修饰。如1 9 8 9 年o s h i m a 等人【如1 报道的通式为6 0 的吡唑肟醚衍生 物，具有良好的杀虫，杀螨，杀菌活性。 5 9 c o o c m e 3 舟“ 1 5 3 吡唑酰胺类 卜酰胺基吡唑类化合物主要表现为杀虫活性，代表是灭幼唑6 1 【8 l 】。其它如： 化合物6 2 t 3 2 1 是广谱杀虫剂。 6 1 c c f 3 4 一酰胺基吡唑类化合物主要表现为杀菌和除草活性。代表性化合物是 6 3 8 3 ，8 4 1 。首先是烷氨基，如化合物6 4 。随后出现了芳氨基，如6 5 8 5 1 ，它能有效 1 0 上海大学硕士学位论文 防治小麦锈病和蚕豆锈病。 邺毋m e & 矿c f 3 * 删堪o a 6 3 6 4 6 5 5 一酰氨基吡唑类化合物以杀螨见长，吡螨胺6 6 i s 6 8 8 1 是其代表。它对各种螨 类和半翅目、同翅目害虫具有卓效，而且对螨类各生长期均有速效和高效、持效 期长。对6 6 进行进一步结构修饰，得如6 7 等化合物8 9 1 。 t - b u 日河h 舀 5 m i ；i u m eo 6 6 1 5 4 芳酰基吡唑类 该类化合物的芳酰基主要在吡唑的4 一位上，表现出很好的除草活性。最典 型的是吡唑特6 8 嗍。随后开发的6 9 ，它的除草活性比吡唑特提高了2 3 倍【9 l l 。 c h 3 6 8 1 5 5 磺酰基吡唑类 c h 3 6 9 岛 舢 上海大学硕士学位论文 当吡唑上连有磺酰基时，大多数有很好的除草活性。毗嘧磺隆7 0 陋1 便是很 好的一例，它属于带吡唑环的磺酰脲类除草剂。在磺酰脲之后，发现一些磺酰基 取代的吡唑磺酰胺有很好的除草活性。如化合物7 1 能很好的防除稻田杂草【9 3 l 。 c h 3 见n 众h ， h h 。 1 6 本论文的主要内容 7 1 以2 ，6 一二甲基一3 ，5 一二乙酰基一吡啶为原料，经过多步反应，( 1 ) 合成酮腙 类衍生物及嗯二唑衍生物( 2 ) 将具有生理活性的吡啶与具有生理活性的吡唑组 合在同一分子，合成了新颖的吡唑衍生物( 3 ) 将具有生理活性的吡啶与肟组合 在同一分子中，合成了b 一酮肟( 4 ) 对这种吡唑衍生物进行氮酰化反应，以期 实现多种生物活性的叠加，从而开拓了酮腙、曝二唑、吡唑、肟类化合物及其衍 生物的新领域，为酮腙、噫二唑、吡唑、异嗯唑类新药合成及其研究工作提供了 应用基础，文献来源，以及物质来源。 本论文主要分为三部分： 第一部分：2 ，6 一二甲基一3 ，5 - - - 乙酰基一吡啶与系列酰肼反应，合成系列酮 腙，酮腙再通过在乙酸酐中回流合成 1 ，3 ，4 嗯二唑类化合物。 第二部分：2 ，6 一二甲基一3 ，5 一二乙酰基一吡啶在碱性条件下与草酸二乙酯、 三氟乙酸乙酯反应，合成含吡啶环的b 一酮酸酯类化合物。将该化合物与水合肼、 羟胺盐酸盐、芳香胺反应，得到吡唑、肟、烯胺类化合物，并对肟的关环反应作 了一定的摸索。 第三部分：对吡唑环进行氮酰化反应。 1 2 上海大学硕士学位论文 本文的创新点： l 、合成了酰腙和吡啶联嗯二唑共7 个新化合物 2 、合成了b 一酮酸酯、吡啶联吡唑，氮酰基吡唑等共1 6 个新的化合物，在 此类反应中还引入了三氟甲基。 3 、合成了含吡啶环的b 一酮肟共4 个新化合物。 4 、合成了含有吡啶环的烯胺共3 个化合物，方法简单，条件温和，产率较 高。 本文总的合成路线： z c 幽。必o c h 3 + t 1 2 ( n h 4 ) 2 h 2 p 0 4 + 1 1 3 立j 溉品一m c h o cl n ，c c 心o c 叱 丽j,cho扣c一旷n，八r-cc心oonano h 3。3 h o a c h 3 c 八“，八c h 3 2 r c o n h n h 2 li r o c h n n c 、l f 专毫l c n n h c o r h 筘贝a c h 筘八r c h 3 c ；h 。潞o ? 、n 取 9 u i 酿擘i h 3 c - 2 ： , 旬 p c h 3 上海大学硕士学位论文 h ：w 箐r b 掣r 1 。 n h 2 n h 2 - 。”。 i 型2 里坚 4 r = c 0 2 e t , c f 3 e l o c r 5 4 a r = p h , p - c i p h ，p - o c h 2 c h 3 p h 5 6 ( 6 ) c o o e tb 二笪笪2 - e f t ) h o a c 啪个nh-黔n n - - n h n h - - n 0 e t 5 a 氐宁rr 、r 4 啪聃m n - - o e t s ( a m o i i c r 7 氐 9 ( b ，d ，e ，f ) r ( a - f ) = c h 3 ，p h ，p - c l p h ，o - c i p h ，p - c h s p h 。p - c h 3 p h s o z 1 4 上海大学硕士学位论文 p 0 2 e t 声0 2 戡 1 0 乱 璺! 曼殳q 垒竖吐璺型 + 1 5 1 1 上海大学硕士学位论文 第二部分2 ，6 - - - 甲基一吡啶一3 ，5 一二乙酮酰腙 及 1 ，3 ，4 嗯二唑类化合物的合成 2 12 ，6 - - - 甲基一吡啶- 3 ，5 - - - 乙酮酰腙的合成 2 1 1 引言 酰腙类化合物由于分子结构中含有一类很好的活性亚结构基团 ( - c o n h n = c h - ) ，因而表现出良好的除草和杀菌等生物活性，是目前农药界研究的 熟点之一。为了进一步开拓酰腙类化合物的研究领域，寻求更具修饰潜力的具有 对称性结构的农药和医药先导化合物，本文以2 ，6 一二甲基3 ，5 一二乙酰基吡啶为 起始原料，设计合成了几个新型含吡啶的双酰腙类化合物。一般地，文献所报道 的合成方法是将酰胼和醛酮溶于乙醇等有机溶剂中，在少量冰h a c 或h 2 s 0 4 等 酸催化下，较长时间回流制得。我们采用的方法与此类似。 合成路线如下： 1 ：c h 。比坠h 。 + ，忽。n h k h p 。 +。，。乌洛托品 h 3 c h o c n 训c o 。c m 丽n a n 0 2 _ _ 心c o c n 驯c o 。c 一r c o n h n h 2 洲：取i i ? r i h 3 c f n c h 3 而i 。h 3 c n 八c h 3 r ( a - f ) = p h 。p - o h p h ，c h 3 , p - n o = p h 。c i o h l 2 0 2 n ，c s h 一2 1 6 上海大学硕士学位论文 r c o o e t+n h 2 n 心坦l 竺r c o n h n i - 1 2 r ( a f 皇p h ，p - o h p h ，c h a , p 划0 2 p h 。c l o h l 2 , 0 2 n 。c 5 h 6 n = 宫 c 1 0 h 1 2 0 2 n ： h i c o c c 5 h 5 - h 剁取 2 1 2 结果与讨论 2 1 2 1 仪器与试剂 b r u k e r d m 型核磁共振仪( 5 0 0 1 肼i z ) ；a v a t a 3 7 0 型红外光谱仪；h p - 5 9 7 5 一a 型 质谱仪；w r s 一1 a 数字熔点测定仪；z x 9 8 1 旋转蒸发仪；s h z d ( i i i ) 型循环水 式真空泵；b l l 5 0 型电子天平；2 5 4 n m 紫外灯：8 卜2 型恒温磁力搅拌器。 苯甲酸乙酯( 中国医药集团上海化学试剂公司) 、对羟基苯甲酸乙酯( 中国 医药集团上海化学试剂公司) 、石油醚( 上海试剂四厂昆山分厂) 、9 5 7 醇( i - 海试剂四厂昆山分厂) 、乙酸乙酯( 上海试剂四厂昆山分厂) 、乙酸( 中国医药集 团上海化学试剂公司) ，二甲亚砜( 中国医药集团上海化学试剂公司) 。 2 1 2 2 合成 将乙酰丙酮、磷酸氢二铵与乌洛托品置于水和9 5 z + 醇混合溶液中，加热6 0 ，活泼的亚甲基化合物和醛反应，脱水，再和氨反应，然后发生m i c h a e l 加成 形成互变异构体，之后再环化为羟基四氢吡啶，最后脱水形成2 ，6 一二甲基一3 ， 1 7 上海大学硕士学位论文 5 - - - 乙酰基- 1 ，4 一二氢吡啶1 ；把1 氧化成l ，我们使用了两种氧化剂；将各 类酯在乙醇溶液中与水合肼反应生成酰肼；最后将1 与酰肼置于乙醇溶液中， 用醋酸催化，加热回流，得到酰腙化合物。反应结果如下： 表1 ：化合物1 的氧化( n a n 0 2 ) 化合物1 n a n 0 2h 2 0 乙酸反应温度反应时间产率 ( t 0 0 1 )( t 0 0 1 ) ( m 1 )( m 1 )( ) ( h ) ( 叼 o 1o 2 33 02 0室温1 23 0 o 1o 2 33 02 0 室温 2 45 4 o 1o 2 33 02 0室温3 67 2 表2 ：化合物1 的氧化 ( n i - h ) ：s z 0 8 化合物l( n h 4 ) ：s 2 0 。 h 2 0 丙酮反应温度反应时间产率 ( t 0 0 1 )( m 0 1 )( m 1 )( i i l l ) ( ) ( 1 1 )( ) o 1o 1 21 01 0室温58 1 o 10 1 21 51 5室温37 8 0 1 0 1 2 2 02 0 室温 28 2 表3 ：合成酰肼的反应 r c o n h n h 2r c o o e t ：n h ：n h 。溶剂反应温度熔点产率 细0 1 ) ( m 1 )( )( )( ) a1 ：4 乙醇回流 1 1 5 4 一1 1 5 87 0 9 6 bl ：4 乙醇回流 2 7 2 7 2 7 2 87 5 c1 ：1 2 乙醇回流 5 8 o 一6 8 09 0 d 1 ：4乙醇回流 2 1 1 1 2 1 1 56 0 e1 ：1 2 乙醇回流 2 1 7 1 2 1 8 2 5 0 9 6 f 1 ：2 乙醇回流 2 0 2 5 - 2 0 3 47 5 1 8 上海大学硕士学位论文 表4 ：合成酰腙的反应 化合物l ：r c o n h n h 2反应时间反应温度熔点产率 ( m 0 1 ) ( h )( )( )( ) 2 a1 ：23回流2 5 7 5 - 2 5 7 87 3 2 b1 ：24 回流 1 9 3 1 - 1 9 5 76 6 2 c1 ：23 回流 2 0 0 3 - 2 0 1 36 0 2 0i ：25回流2 5 5 5 - 2 5 6 36 0 9 6 2 e1 ：27 回流 1 9 8 4 1 9 9 15 7 2 f1 ：27回流2 8 6 碳化4 2 2 1 2 3 波谱特征 2 1 2 3 1 1 hn 胍谱 在2 a 一2 f 的1 hn m r 谱图上6 。1 l p p m 左右有n _ h 上h 的吸收，一般为两个单 峰，在7 6 p p m 有吡啶环上h 的吸收单峰，化合物2 e 、2 f 在7 5 6 p p m 左右有三 个单峰，为毗啶环上的氢。毗啶环上甲基有2 个以上化学位移，这可能是酰腙化 合物的顺反异构体造成的。 2 1 2 3 2i r 谱 在2 a 一2 f 的i r 谱图上，3 2 0 0 - 3 0 0 0 c m - 1 中有c o n h 的n - h 伸缩振动吸收峰和芳 香环上c h 的伸缩振动吸收峰，1 6 6 2 - 1 6 5 3 c m - 1 为c = o 的伸缩振动吸收峰， 1 6 4 0 1 5 8 8 c m - 1 为c - - n 伸缩振动吸收峰 2 1 3 实验部分 目标化合物2 ，6 一二甲基一吡啶一3 ，5 一二乙酮腙2 的制备 1 9 上海大学硕士学位论文 2 a ，2 c ，2 d ，2 e 的制备 2 5 毫升的三颈瓶中，加入1 0g ( 5 2 4 1 0 。3 t 0 0 1 ) 2 , 6 二甲基3 , 5 二乙酰基吡 啶、2 当量的苯甲酰肼1 4 2 9 、1 0 毫升乙醇、5 滴冰醋酸，加热回流4 小时。冷 却，抽滤，用水洗涤两次，产物用二甲亚砜重结晶，得白色固体1 6 3 舀产率为 7 3 ，熔点为2 5 7 5 - 2 5 7 8 c 。 2 c ，2 d ，2 e 制备与2 a 相似，产率、熔点见表4 。 2 b ，2 f 的制备 2 5 毫升的三颈瓶中，加入1 0 9 ( 5 2 4 1 0 - 3 m 0 1 ) 2 , 6 二甲基3 ，5 二乙酰基吡 啶、2 当量对羟基苯甲酰肼1 6 0g 、1 2 毫升乙醇和二甲亚砜( 乙醇与二甲亚砜的 比为：1 ：2 ) 、5 滴冰醋酸，加热回流5 小时。冷却，抽滤，用水洗涤两次，产 物用二甲亚砜重结晶，得白色固体1 5 9g 。产率为6 6 ，熔点为1 9 3 卜1 9 5 7 c 。 2 f 制备与2 b 相似，产率、熔点见表4 。 谱图数据列于下表： 表5 化合物 1 hn m rf c d c l 3 ) & p p m i r ( k b r ) o ：啪。1 2 a 1 0 8 2 ( n h , 2 h ) ，7 9 0 - 7 4 2 ( m , 1l h a r - ha n dp y r i , a -3 2 2 9 ，2 9 1 7 ，1 6 5 6 ， n e h ) ，2 5 弛2 9 ( m ，1 2 h ，c u 3 ) 1 6 0 5 ，1 5 3 5 ，1 4 8 9 ， 1 0 5 4 ( s , 2 h , n h ) ，1 0 0 9 ( s ，2 h ，o n ) ，7 。7 弘7 7 9 ( m a h ， 3 4 8 7 ，3 315 , 2 9 2 5 ， 2 b a r n ) ，7 6 4 ( 1 h ，p y r i d i n e h ) ，6 8 6 - 6 7 5 ( m ，4 h , a r h ) ， 1 6 5 9 ，1 5 9 3 ，1 5 4 1 ， 3 3 7 ( s ，6 h ，c h 3 ) ，2 3 3 ( s ，6 h ，c h 3 ) 1 5 0 9 ， 2 c 1 0 4 5 1 0 3 7 ( 2 h , n h ) ，7 6 舢v 7 5 8 ( 1 i q , p y r i d i n e - h ) ，2 5 1 ( s 3 t 9 4 ，2 9 9 4 ，1 6 7 5 ， ，6 h ，c h 3 ) ，2 2 0 - 2 2 2 ( m ，6 h ，c h 3 ) ，2 0 3 ( s ，6 h ，c h 3 ) 1 3 9 4 1 1 2 1 ( 2 h , h h ) ，8 1 5 8 3 6 ( m ，5 h ，a r ha n dp y r i d i n -3 1 0 8 ，2 9 2 4 ，1 6 9 0 2 d e - h ) ，7 6 5 - 7 8 7 ( m4 h ，a r h ) ，2 3 4 - - 2 5 8 ( m ，1 2 h ，c h 3 )，1 6 6 0 ，1 6 0 3 ， 1 5 3 4 ，1 4 4 0 上海大学硕士学位论文 1 1 3 0 ( d ，j = 1 0 n z , l h , n i d ) ，1 1 0 1 ( d , j = 1 0 h z , i h , n h ) ，8 1 93 4 3 8 ，2 9 8 0 ， 2 e ，8 0 3 ，7 5 6 ( 3 s ，3 h , p y r i d i n e - h ) a 3 4 ，4 2 8 ( 2 q ，j 2 7 h z , 4 h , 1 7 2 4 ，1 6 8 0 ， o c h 2 c h 3 ) , 2 0 6 之7 4 ( m , 2 4 h ，c h 3 ) ，1 3 4 ( t , j = 7 h z , 6 h ， 1 6 5 7 o c h 2 c h 3 ) ，1 2 8 ( t ，j = 7n z , 6 h ，o c h 2 c h 3 ) 11 0 2 ( s ，2 h , n h ) ，7 7 1 ( s ，1 h ，p y r i d i n e - h ) 7 6 0 ( s ，2 h ，p y r i d i3 4 2 5 ，3 3 4 5 ，3 2 2 9 2 f 鹏- i ) ，7 2 6 ( s ，2 h ，p y r i d i n e - h ) ，6 7 1 ( s ，2 h ，p y r - i d i n e i - i ) ，6 ，2 9 9 3 ，1 6 9 1 ， 4 1 ( s ，4 h , n h 2 ) ，2 6 0 ( s ，6 h ，c h 3 ) ，2 3 9 ( s ，6 h ，c h 3 ) 1 6 7 7 ，1 6 0 0 ， 1 5 1 5 ，1 4 6 7 表6 l 目标化合物m s n v z ( 哟 2 c 3 0 3 ( m + + 1 ，9 7 ) ，3 0 2 ( m + ，1 1 2 ) ，2 8 8 ( 6 8 1 ) ，2 4 5 ( 9 8 7 ) ，2 0 4 ( 1 0 0 ) ，4 3 ( 6 2 0 ) 2 2 1 ，3 ，4 嗯二唑的合成 2 2 1 引言 1 ，3 ，4 嗯二唑制法甚多，通过肼衍生法是最重要的方法，如1 ，2 二酰肼 在s o c l 2 【9 3 】，p o c l 3 陟9 卅或p p a 【1 0 川存在下的脱水环化，以及腙在醋酐中合环【川。1 0 3 a 1 生成环化物。 r ，一8 一n h n h 一8 一r ：；：s 李；s ；i _ - n - n r 代入r 。 r ，一曰c - n h - n = = 一r ：s z q 一r 0 一7 a r 。2 还有酰肼溴化腈合成法【1 昨1 嘲：酰肼原碳酸酯缩合法f l o q ；酰肼羧酸p o c l 3 合 环法【1 0 7 - 1 0 9 1 ；酰肼二硫化碳法【1 1o 1 1 1 1 以及酰氨基硫脲重金属盐或1 2 1 0 催化法【1 1 2 。1 1 8 】 等得到形如下化合物。 2 l 上海大学硕士学位论文 曰 r 1 一邑一n h n 屹 曰 r 。c 。n h - n h 2 - i - 曰 r c n h n h 2 + c h ( o r ) 3 n - n r 义矿 曰 r c 。n h n h 2 + c s 2 r i c o n h n h c s n h r 2 p o c ir o 入r 2， b r c n r 义n h 2 n n r 且n ，n h = 严 r 八n ，n = 舀一o r r 尽s h h g ( o a c ) 2 e t o ho fm e l t i n gz n c l 2 o r1 2 ，k i n a o h 扩一强 r p d 八n h r 2 除此之外，还有酰肼与二咪唑甲醛“0 6 】，c o c l 2 【1 0 5 1 ，c s c l 2 1 0 5 1 分别反应得到 l ，3 ，4 嗯二唑酮及1 ，3 ，4 嗯二唑硫酮；2 ，4 ，6 三甲基苯基三氯甲烷与酰肼关 环生成嗯二唑明等。 r a - n , r 2 r 。- h ，s c h 3 近年来文献中还有在p d ( p p h ) 4 ，m e 2 s i c l 2 ，d i p c d ( d i i s o p r o p y l c a r b o d i i m i d e ) 等f 1 雏1 2 3 1 催化下由1 ，2 - 二酰肼合环得到1 ，3 ，4 - 曝二唑；腙在t e b a ， i b d ( i o d o b e n z e n e d i a c e t a t e ) ，聚合物( p = 2 ，c r o s s l i n k e dp o l y s t y r e n e ( i s o d i a c e t a t e ) ) 等催化下生成嗯二唑【1 2 4 - 1 2 q 。 本文在吡啶环上连了2 个1 ，3 ，4 - 二唑杂环，合成了2 ，6 - 二甲基一3 ，5 - 双一( 2 一 甲基一3 一n 一乙酰基一5 一苯基一 1 ，3 ，4 嚼二唑) 一吡啶，以期具有优良杀菌活性，目标 化合物的 合成路线如此下： 上海大学硕士学位论文 斟噬取k c h ：点旬h 扣 p3 2 2 2 结果与讨论 2 2 2 1 仪器与试剂 b r u k e r d m 型核磁共振仪( 5 0 0 m t f z ) ；a v a t a 3 7 0 型红外光谱仪；l i p - 5 9 7 5 - a 型质谱仪；w r s l a 数字熔点测定仪：z x 9 8 1 旋转蒸发仪；s h z d ( i i i ) 型循环 水式真空泵；b l l 5 0 型电子天平；2 5 4 n m 紫外灯；8 1 2 型恒温磁力搅拌器。 乙酸酐( 中国医药集团上海化学试剂公司) 、石油醚( 上海试剂四厂昆山分 厂) 、9 5