（有机化学专业论文）钯催化下一步合成夹氧杂蒽酮的研究.pdf

硕” ：学位论文 摘要 过渡金属催化的交叉偶联反应是构建碳一碳键的重要反应之一。钯作为过渡金属中 重要的一员，其在催化碳一碳键形成中的作用也尤为突出。钯催化形成碳碳键反应 是当今有机合成中的重要工具之一。所以它吸引了大量的研究者的注意。 ( 夹) 氧杂葸酮具有非常重要的结构，而且一般都是以天然产物的形式存在。 虽然有很多种方法可以合成制取它，但是都需要很苛刻的反应条件或者需要多步 转化。从简单的底物一步合成目标产物在现在的研究中很少，因此用钯作催化剂 一步合成( 夹) 氧杂葸酮是非常有新意的。 本论文由综述和实验部分组成。 综述部分主要阐述了钯催化剂的发展，反应原理，以及近几年钯催化剂的反 应研究进程。实验部分首先通过对以往( 夹) 氧杂葸酮的探讨，再对催化剂、溶 剂、温度的选取，得到反应效果较好的催化剂、溶剂、温度。在此基础上，进一 步考察了反应温度、时间、碱的用量对反应的影响，确定了初步的反应体系。研 究发现：该催化体系具有较好的反应适用性，可以用于碳碳键、碳氧键偶联合 成多种( 夹) 氧杂葸酮。 关键词：钯催化；碳一碳键偶联；碳一氧键偶联；( 夹) 氧杂蒽酮 i i 钯催化下一步合成( 夹) 氧杂葸酮的研究 a b s t r a c t t r a n s i t i o nm e t a lc a t a l y z e dc r o s s m c o u p l i n gr e a c t i o n sa r et h ei m p o r t a n tm e t h o d s f o rt h es e l e c t i v ec o n s t r u c t i o no ft h ec a r b o n c a r b o nb o n d s a sae l e m e n ti nt r a n s i t i o n m e t a l ，p a l l a d i u mp l a y sa ns p e c i a lr o l e i nt h ef o r m a t i o no fc r o s s - - c o u p l i n gc a r - b o n c a r b o nb o n d sr e a c t i o n s p a l l a d i u m c a t a l y z e dc - cb o n df o r m a t i o ni so n eo ft h e i m p o r t a n tt o o l si no r g a n i cs y n t h e s i s s oi ta t t r a c t st h o u s a n d so fr e s e a r c h e r s a t t e n t i o n x a n t h o n e sa r ei m p o r t a n ts t r u c t u r a lm o t i f si no r g a n i cc h e m i s t r ya n dt h e ya r e w i d e l yp r e s e n t i nn a t u r a lp r o d u c t s t h o u g hv a r i o u sm e t h o d sa r ev a i l a b l ef o rt h e i r s y n t h e s e s ，m o s to ft h e me i t h e rr e q u i r er a t h e ra d v a n c e ds t a r t i n gm a t e r i a l so ri n v o l v e m u l t i s t e pt r a n s f o r m a t i o n s o n es t e ps y n t h e s i so fx a n t h o n e sf r o mr e l a t i v es i m p l e s t a r t i n gm a t e r i a l si se x t r e m e l yr a r e 。i ti sn o v e lf o ru ss y n t h e s i z i n gx a n t h o e sv i ap a l l a d i u mi no n e - s t e p t h ew h o l et h e s i si sc o n s t i t u t e db yt w op a r t s ：r e v i e wa n de x p e r i m e n t r e v i e wp a r tm a i n l ye x p o u n d st h ed e v e l o p m e n to fp a l l a d i u m - - - c a t a l y z e dd u r i n g t h e s ey e a r sa n dt h ep r i n c i p l eo fp a l l a d i u m - - - c a t a l y s i s i nt h ee x p e r i m e n tp a r t ，f i s t l y ， w er e v i e wt h ed e v e l o p m e n to fx a n t h o n e s ，a n dt h e nw em a k eas e l e c t i o no fc a l a l y s t s ， b a s e sa n ds o l v e n t s o nt h i sb a s i s ，t h er e a c t i o nt i m e ，t h er e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，a n dt h e d o s a g eo ft h eb a s e sa r ef u r t h e ri n v e s t i g a t e d ，t h e nt h ep r e l i m i n a r yr e a c t i o ns y s t e mi s d e t e r m i n e d w ef i n dt h a tt h i ss y s t e mh a sae x t e n s i v ea p p l i c a b i l i t y ，i tc o u l db eu s e di n c cb o n da n dc 0b o n df o r m a t i o n st of o r i l lx a t h o n e s k e yw o r d s ：p a l l a d i u m m c a t a l y z e d ；c - - cb o n df o r m a t i o n ；c 0b o n df o r m a t i o n ； x a n t h o n e i i i 硕士学位论文 1 1 引言 第1 章绪论 偶联反应也称作偶连反应、耦联反应、氧化偶联，是由两个有机化学单位进 行某种化学反应而得到一个有机分子的过程。一般来说是指有机金属试剂和亲电 子有机试剂在第1 、第1 i 、第v i i i 副族的过渡金属催化剂的作用下形成c - c ，c - h ， c n ，c o ，c s ，c p 或者c m ( m 指金属) 键的反应。 碳氢活化从而达到碳碳键、碳氧键、碳硫键等偶联是形成化学变化的重要过 程之一，利用此类反应可以将简单的反应前体转变成为结构复杂的分子。过渡金 属催化的偶联反应时形成碳氢活化从而达到碳碳键、碳氧键、碳硫键等偶联的最 强有力的工具之一。由于过渡金属钯及其化合物由于其特殊的性质，而使之成为 了非常重要的有机合成催化剂。因此使用过渡金属钯及其化合物是实现碳氢键活 化从而达到碳碳键、碳氧键、碳硫键等偶联的最为有效的途径。 碳碳键、碳氧键、碳硫键等偶联反应因为催化效率高、选择性好、底物来 源广泛以及反应条件温和等优点，使得该反类应成为有机合成的研究热点之 一。目前已经广泛的应用在生物医药等活性物质和其他各学科以及工业领域 中有价值的材料合成中了i 。( 夹) 氧杂葸酮，噻吨酮在医药用途非常广，之前 也有很多的相关研究，但都存在着多步各样的弊端：多步反应、原料昂贵、产率 不高等缺陷。因此在钯催化剂的作用下，活化碳氢键实现碳碳键以及碳氧键偶联 从而达到一步法合成较高产率的( 夹) 氧杂葸酮，噻吨酮是我们实验的目的。 1 2 钯催化剂的介绍 金属有机化合物的研究从1 8 2 7 年z e i s e 合成的第一个金属络合( k c 2 h 4 p t c l 3 ) 后也就随之而迅速发展起来了。从那以后，许多不同结构、不同类型的金属有机 化合物被合成出来，并且广泛的应用于不同类型的有机合成、化共应用中。经过 金属有机化合物的作用，大大提高了化学反应的活性和选择性，使得以前反应条 件非常苛刻或者难以进行的反应在金属有机化合物的作用之下得以发生。至今， 有绝大部分的有机合成是应用金属有机化合物或以金属有机化合物作为催化剂来 实现的，金属有机化合物在有机合成中的应用越来越受到人们的重视。金属有机 络合物的研究日益引起研究者们兴趣，而其中过渡金属络合物作为高效催化剂的 研究最为热门。现代有机合成中高选择性( 包括化学选择性( c h e m o s e l e c t i v i t y ) 、 区域选择性( r e g i o s e l e c t i v i t y ) 、立体选择性( s t e r e o s e l e c t i v i t y ) 、对映选择性 ( e n a n t i o s e l e c t i v i t y ) ) 、高产率、温和简便、不产生或少产生废料等发展要求在金属 钯催化下一步合成( 夹) 氧杂蒽酮的研究 络合物参与的反应中均能得到满足，其中过渡金属有机络合物催化是最有希望的 途径。这是因为过渡金属含有未被填满的d 轨道，既能把电子供给配体，又能从 配体中接受电子，因而可以可逆地改变氧化态和配位数，这种性质在催化反应中 起着重要的作用。于是，钯及其化合物的催化性能得到了大家的广泛关注和研究。 钯是铂族元素( 第v i i i 副族) 中最轻最软及最富有延展性的元素。常温下不 与空气作用，亦不与水作用，不溶于液氨，溶于浓硫酸和温热浓硝酸王水中，稍 溶于盐酸。通常容易得到的钯都是氧化态的钯，而在催化剂中主要以三种氧化态： p d ( 0 ) 、p d ( i i ) 和p d ( i v ) 存在。这三种价态的钯可以以相互转化，由于每一种氧化 态表现出不同的化学性质，因此钯催化的有机反应表现出独特的多样性。零价钯 的最外层的电子结构为d 1 0 ，根据1 8 电子的稳定原则，需要四个配体给零价钯供 电才能使其处于稳定状态。这种状态的钯是富电子的，它可以作为一种亲核试剂。 基于此原因，它也只能催化非氧化反应。所以零价钯有很强的亲核性且稳定性差， 容易被氧化p d ( i i ) ，许多有用的p d ( 0 ) 合成方法都是基于芳基、乙烯基、烯丙基卤 代物或三氟甲烷磺酸醋对p d ( 0 ) 的氧化加成来实现的。而与零价钯电子排布不同的 是，二价钯的最外层电子结构是d 8 ，所以它需要更多的电子从而达到更稳定的18 电子稳定态。它表现的是缺电子的性质，二价钯通常都是以盐的形式存在，比如 醋酸钯，氯化钯等。二价钯有时也用作零价钯氧化反应的钯源，更多的是它作为 氧化剂( 再不需要外加氧化剂的情况下) 或者催化剂出现。它也既能催化氧化反应 又能催化非氧化反应。二价钯有很强的亲电性，在空气中能稳定存在且溶于大多 数有机溶剂。富电子的有机化合物，如烯烃、炔烃、芳烃很容易与p d ( i i ) 形成络 合物。例如在一般的有机反应中，p d c l 2 容易与配体l 形成l 2 p d c l 2 。于此类似的 二价钯络合物：p d c l 2 ( p p h 3 ) ，p d ( 0 a c ) 2 等都是很常见的二价钯络合物，它们在有 机反应中常做为催化剂使用来催化不同的反应。p d ( i v ) 络合物并不是很常见， p d ( i v ) 络合物都是通过对碳钯键的氧化而得到，其存在形式也是有机反应的重要 中间体之一。 在1 9 3 8 年。当时人们发现氯化钯的乙烯络合物 p d ( c 2 h 4 ) 】2 ，遇水会分解成乙 醛和金属钯。1 9 5 6 年，w a c k e r 公司实现了以氯化把和氯化铜为催化剂，由乙烯 氧化制备乙醛的工业化过程，是把催化从实验室到工业化的里程碑。w a c k e r 的过 程改变了传统的由煤制乙炔，通过汞催化乙炔水合制乙醛的方法，对化学工业产 生了不可估量的影响。 c 2 h 4 + p d c l 2 + h 2 0 + c h 3 c h o + p d + 2 h c l p d + 2 c u c h _ p d c l 2 + 2 c u c l 4 c u c i + 4 h c i + 0 2 4 c u c l ，+ 2 h 2 0 2 c 2 h 4 + 0 2 。2 c h a c h o 图1 1 乙烯氧化生成乙醛 2 从此，钯化学得到十分迅速的发展。随后又发展了钯催化金属有机化合物与 亲电试剂的反应。自这以后，在有机合成中使用钯及其化合物作为反应试剂和催 化剂取得了巨大的进展。钯及其化合物可用于双键的异构化，重排反应，烯烃、 炔烃、醇等的氧化反应，催化加氢反应，取代、消除反应，偶联反应，烯烃、炔 烃的二聚或齐聚反应和脱碳基化反应等等。钯催化剂之所以能够得到如此广泛的 应有其原因是：首先，反应条件温和即无需高温高压就能顺利进行的反应；其次， 它作为催化剂具有高选择性、高收率、用量少等特点：再者，反应结束后可回收， 循环再利用，减少了环境污染。最主要的原因还是在于钯金属及其络合物在偶联 反应中应用广泛，可用于c c 键，c n 键，c s 键，c p 键和c o 键等的 形成，可使一些用常规合成手段难以实现的反应得以实现并得到高收率的目标产 物。这些偶联反应的结果是得到可应用于各种领域的多种化合物，这些领域包括 医药、农药、染料、颜料、生物活性化合物、聚合物、有机功能材料等等。例如 钯催化j ；f ! j 在化工中的应用。众所周知，乙烯、丙烯、丁烯、异戊二烯等烯烃类是 最重要的有机合成原料。在聚合过程中，对烯烃类的纯度要求很高。所以必须予 以提纯。由石油化工得到的烯烃含有炔烃及二烯烃等杂质，可将它们转化为烯烃 除去。由于形成的烯烃容易被氢化成烷烃，必须选择合适的催化剂来控制适宜的 反应条件。钯催化剂具有很大的活性和极优良的选择性，部分氢化选择性高，用 作烯烃选择性氢化催化剂。l i n d l a r 催化剂( 沉淀在b a s 0 4 上的金属钯，加喹啉以 降低其活性) 是一个著名的选择性加氢催化剂。因此，钯催化剂在化工应用中是最 常用和最重要的品种之一，将其用于加氢，可以使不饱和烯烃类、炔烃类变为饱 和的烷烃；可以使得不饱和的醇、酸、酮以及醛类变为饱和的有机化合物；而且 可以使得液态的油脂通过加氢变为固态。在化工应用中，我们依据钯催化剂的实 际应用情况，将钯催化剂分为三类：一，催化加氢；二，脱氢化反应：三，催化 氧化性。这三类反应全是石油化工的基本工艺，所具有的生产意义特别重大。在 化工中的钯催化剂中，其构成上有区别。钯既可以做主催化剂，也可以做助催化 剂，而且复合型催化剂较多。复合型的钯催化中，通常需要一系列的载体，利用 钯催化剂吸氢能力强、催化活性、选择性【2 】，利用载体表面积大、表面活性低、 导电性高等性质来达到很强的催化效果。常用的载体有c 、a 1 2 0 3 、z r 0 2 等。 1 3 钯催化剂偶联反应中的作用 在有机合成中，以过渡金属络合物催化进行高选择性合成的研究直是一个 活跃的领域。用普通合成手段难于实现的反应，有时使用过渡金属络合物能够在 温和条件下一步完成。因此，采用金属络合物作催化剂来开发高选择性、高转化 率的有机合成反应，是十分令人感兴趣的课题。有机合成中一般常用的过渡金属 有镍、钯、铜、钌、铑、锰等，而其中钯络合物显示出多样性催化功能。钯催化 钯催化下一步合成( 夹) 氧杂蒽酮的研究 偶联反应种类很多，这里就几类常用的交叉偶联反应催化剂的研究进展进行综述。 这几类反应包括： n e g i s h i 反应( 卤代物与有机锌) n e g i s h i 反应是由美国p u r d u e 大学的e n e g i s h i 在1 9 7 6 年发现的【3 】，是钯或者 镍催化的有机锌试剂与卤代烃或者类似亲电试剂入磺酸酯等发生的偶联反应，是 活化碳氢键构筑碳碳键最为重要的方法之一。该反应的官能团兼容性比较好、反 应选择性高。近年来利用炔基炔基偶联的n e g i s h i 反应是一种合成聚炔的优良方 法【4 j 。聚炔类化合物往往具有良好的生物活性，优良的抗生素或抗真菌类药物， 同时也具有特殊的光电性质，从而在材料方面也有重要的应用1 5 - 6 1 其反应式为： r 1 - x + r 2 、z 一! 竺一r 1 r 2 + z n x y 反应机理如图： x 。y = i ，b r ，c i r l = a l k e n y l ，a r y l a l l y l i c 。b e n z y l i c r 2 = a l k e n y l ，a r y l a l l y l i c ，b e n z y l i c ，a l k y n y l 图1 2n e g i s h i 反应 r 1 - x + l 2 p d ( 0 )l ：p d ：l _ ! 竺 x 。r 2 r 2 一r 1 + l 2 p d ( 0 ) z n 对+ r l p d , , r s l 2 图1 3n e g i s h i 反应机理 s t i l l e 反应( 卤代物与有机锡) s t i l l e 反应是钯配合物催化的有机锡与卤代烃的偶联反应i j 7 1 。该反应的官能团 兼容性比较好、反应选择性高，并且有机锡化合物在空气中稳定。近年来l i t t k e 及其合作者们【8 】利用p ( t b u ) 3 为配体的钯催化体系催化s t i l l e 反应，发现有相当宽 的底物适用范围，反应条件更加温和，产率很高，从而进一步拓展了s t i l l e 反应 的适用范围。其反应式是： r - x + 凡 p d 隙，+ x x = i ，b r 。c i r = a c y l ，a k e n y l ，a l l y l ，b e n z y l ，a r y l r 1 = a l k y n y l ，a l k e n y l ，a r y l ，a l l y l ，b e n z y l ，a l k y l 图1 4s t i l l e 反应 硕士学位论文 反应机理如图： r - x + l 2 p d ( 0 ) 还原消除 氧化加成 r。,pd,、xl；jr；i-s；n赢(r2)3 x - s n ( r 2 ) 3 + r p u 。：三 p ，_+ 广、 一 i x 金属转移异构化 k 1 k r r 1 + l 2 p d ( o ) 图1 5s t i l l e 反应机理 s u z u k i m i y a u r a 反应( 卤代物与有机硼) s u z u k i 这个反应是i 扫a k i r as u z u k i 教授于1 9 8 1 年首先报道的9 1 ，反应是在p d 配 合物催化剂作用下，芳基或者烯基硼酸或硼酸酯和氯、溴或者碘代芳烃或烯烃的 交叉偶联反应。反应具有反应条件温和、可兼容的官能团多、产率高和芳基硼酸 经济易得且易于保存等优点。近些年来，s u z u k i 反应在有机及高分子合成领域有 着极其广泛的应用。正是因为此反应的高产率。强的底物适应性和官能团容忍性 使得其在有机天然产物全合成、有机材料、高分子材料方面有着非常广阔的应用。 其表示式如下： r - x + 竺竺 ri-r2rib ( r 2 ) 2 + - + b a s e s o l v e n t x = i ，b r ，c ir l = a r y l ，a 1 k y lb a s e = e t 3 n ，k 2 c 0 3 ，n a o a c 图1 6s u z u k i m i y a u r a 反应 反应机理如图： r - x + l 2 p d ( 0 ) 旦型堕型攀 r 1 - b ( r 2 ) z 还原消除 n a o r 3 加碱 金属转移异构化 r r 1 + l 2 p d ( 0 ) r s 。- b c r 2 ，2 + 毒p d 之 图1 7s u z u k i - m i y a u r a 反应机理 h e c k 反应( 卤代物与烯烃) h e c k 偶联反应【1 0 1 是一类非常有用的有机反应，是形成c c 键的强有力工具。 h e c k 反应条件温和，对各种官能团有广泛的适应性，底物的选择也很广泛，因此， 一直以来都引起化学家们的极大兴趣。它是制各许多种取代烯烃、二烯烃和不饱 和化合物的最简单方法之一。这些化合物在染料，医药等方面都有广泛的用途。 钯催化下一步合成( 夹) 氧杂蒽酮的研究 这个反应最初由h e c k 和m i z o r o k i 分别独立提出，后由h e c k 进行了发展，使其成 为有机合成中的一个通用方法，其表示式如下： o r 1 - - x + v r 2 p a l l a d i u m d b a s e ，s o l v e n t r ，u i o r 2 x = i ，b r c i r 2 = m e t h y l 。e t h y l ，b u t y lb a s e = n ( e t ) 3 ，k 2 c 0 3 。n a o a c 图l - 8h e c k 反应 反应机理如图 p d ( 0 ) r 呻似 r - p d x i 图1 9h e c k 反应机理 s o n o g a s h i r a 反应： s o n o g a s h i r a 反应时一类在p d c u 联合催化下，芳香卤代烃和卤代烯烃与端炔 的偶联反应。其实质是s p 2 碳与s p 碳的连接。该反应最早由s o n o g a s h i r a 和h a g i h a r a 在1 9 7 5 年发现的1 1 1 。由于s o n o g a s h i r a 反应具有条件温和，适用范围广泛，基团 兼容性强以及产率高等优点，使得该反应已经成为当代有机合成中进行芳炔偶联 最常用的方法之一。在天然产物的合成，共轭有机分子的合成以及小分子中引入 炔键等方面都有广泛的应用。 r i - x + r 2 p d c u r l = a r y l 。v i n y lx = c i ，b r ，ir 2 = a l k y l ，a r y 图1 1 0s o n o g a s h i r a 反应 这些反应在合成天然产物、聚合物、功能材料、液晶、药物分子及生物活性 化合物中均有广泛的用途【1 2 小】。 总结起来看，这些偶联反应通常认为二价钯不是直接催化芳香卤的偶合，而 i 硕士学位论文 是在化学计量的还原剂作用下使二价钯转化为零价钯，然后零价钯还原卤代芳烃 发生偶合反应，形成碳碳键。因此，这类反应通常在还原剂存在的条件下进行， 如甲酸盐、氢气、胺、醇、锌等，然而这些反应通常需要过量的还原剂以促使反 应尽可能完全进行，并伴随一些副反应。普遍接受的钯催化的交叉偶联反应的催 化机理有三个共同的历程：首先是氧化加成( 钯催化剂氧化插入卤代物形成中间 体r l p d 】x ，钯从零价被氧化成二价) ；第二步是金属化交换( 中间体r l 【p d 】x 同有机金属试剂进行金属化交换形成中间体r l 【p d 】r 2 ) ；最后一步发生还原消 除( 中间体rl 【p d 】r 2 经还原消除给出交叉偶联产物，此时钯从二价被还原成零价， 进行下一次催化循环) 。 p d ( 0 ) r i - p d - x m - x r 州 图1 1 1 钯催化循环系统 1 4 偶联反应的的最新进展 过渡金属元素的催化作用在联芳类的合成中起了很重要的作用。这类反应中 一般都是采用钯来做催化剂，从而达到不同活性的芳烃来参与反应。而今在全球 强调效率的大前提下，越来越多的反应不仅仅加强调了对前反应的依赖性，更加 着重于一步反应得到预期产物。在此背景下碳氢键活化从而达到碳碳偶联吸引了 很多人的关注。 吲哚的反应性能得到了很多科学家的青睐，很多研究者先后到了对以吲哚为 原料的c c 偶联的研究中。在二十年前第一篇报道中富电子的吲哚现在应用范围 已经越来越广。虽然取得了很重要的进步，但是对于亲核的、富电子的底物却是 刚刚被研究。在传统的应用中，苯硼酸作为一种标准的活性苯试剂而被广泛使用。 l a f r a n c e 等人叙述了了缺电子的全氟苯的直接芳化【1 5 , 1 6 ，并且发现了芳烃的反应 活性取决于碳氢键的酸性而不是芳烃的活性。在此研究中能够得到一些重要结论： 1 ) 拥有阴离子活性的配体或者底物可以直接参与碳氢键的断裂。2 ) 阴离子必须 钯催化下一步合成( 夹) 氧杂葸酮的研究 墨iii = 皇詈穹霉昌鲁皇詈暑昌詈皇皇昌暑鲁皇暑搴鼍詈阜皇詈詈詈詈暑詈詈詈暑詈鲁鲁昌毫皇昌昌昌昌昌量量- 附着在催化剂上，只是通过占据钯的空轨道而不会阻碍催化性循环。3 ) 与催化剂 作用非常微弱的芳烃或者苯必须与多余的阴离子的底物为形成芳基的二价钯中间 体而竞争。考虑到这么多的因素存在，势必要寻找一种更易发生化学反应的体系 而使得目前看来不易发生芳化的底物能更好的发生反应。因此，利用钯和三甲基 醋酸做助催化剂开创了前所未有的能够直接芳化而且能够得到高产率的产物。三 甲基醋酸之所以在断开碳氢键过程中起了非常重要的作用，因为它降低了碳氢键 断裂所需要的能量并且扮演了在苯和碳酸盐之间的质子梭的角色。 在生物学中二号位带有基团的吲哚类在生物上是非常重要的化合【1 7 2 1 1 。以往 的许多合成中，都利用了二号位有功能团的吲哚与具有功能团的芳烃衍生物进行 多步的反应才能得到二苯基吲哚结构的物质。相反地，最近很多的科研工作者都 致力于利用过渡金属做催化剂而直接芳化形成吲哚和相关杂环【2 2 刁4 1 。最具有代表 性的，这类芳化偶联都要涉及到芳基氯化物和富电子的氮烷基或者氮阴离子的吲 哚的衍生物通过钯催化剂在零价和二价之间的循环转化【l7 1 。尽管这些反应在合成 上都非常的有用，但是都缺点也很多，例如：1 ) 需要高温或者很长的反应时间( 一 般都是在1 2 5 1 5 0 。c 下反应1 2 到4 8 小时) 2 2 - 2 4 ；2 ) 需要很特殊的条件才能完成 芳基化( 通常需要很强的碱) 【1 8 珊1 ；3 ) 与三号位相比二号位的芳化选择性更加 的多样化i l 引。4 ) 对周围空气环境和湿度的敏感性也比较高。因此这些限制性尤 其是高温条件直接决定了钯催化剂的机理。这种钯的关键步骤可以在使用更缺电 子的二价钯催化剂得到加强，例如使用醋酸钯。中间产物c 可能由于钯在二价和 四价间的转化而继续被 a r i a r b f 4 氧化继续进行反应。重要的是，目前的工作 可以验证利用钯在二价和四价间的转化而达到活化碳氢键和碳碳键的可行性。由 此得知在温和的条件下依然可以得到高产率的二芳基的吲哚。接下来的研究将致 力于在5m m o l 的醋酸钯做催化剂的条件下将一甲基吲哚和【p h i p h b f 4 进行 苯基化。m e l a n i es s a n f o r d 等人1 3 4 j 发现产物在室温下这样的温和条件仅仅反应五 分钟下，产率就可以达到4 9 。研究表明此反应对水和空气都不敏感，在未经纯 化的溶剂中反应依然可以进行。 囝h 而5t 0 0 1 葡p d i t ： i、，、 a c o h 2 5 0 c 协n 过 p d ( o a c ) 2 4 9 5m i n i m e s p d ( o a c ) 28 6 18h 图1 1 2m e l a n i es s a n f o r d 反应体系 进一步研究表明，在用醋酸钯作催化剂的反应条件下，吲哚衍生物反应不完 全，然而，延长反应时间或提高温度都没有提高产率。因此可以表明催化剂在此 硕士学位论文 反应中钝化。因此在二价钯的基础上，选择合适的配体，进过一系列的尝试最终 选择了i m e s p d ( o a c ) 2 【i m e s = l ，3 一b i s ( 2 ，4 ，6 t r i m e t h y l p h e n y l ) i m i d a z o l 一2 一y l i d e n e 】，依 然在室温条件下，我们得到了8 6 的产率。但是由于二价钯催化剂上富集了更多 的电子导致反应速率明显降低。鉴于以上的反应条件，i m e s p d ( o a c ) 2 催化的苯基 化作用在 p h i p h l b f 4 存在条件下可以应用在各种含有吲哚结构的化合物中。 b r e n t o nd e b o e f 3 s 】等人设想不同的芳烃可能在氧化过程中发生杂环偶合作 用，而且分子氧可以作为相当的氧化剂来应用在这些反应中。试验初期首先选用 的钯催化剂是醋酸钯，将呋喃加入到乙酸和苯体积为2 ：3 的混合溶剂中进行反应。 反应结果非常理想，得到了7 3 的2 一苯基苯并呋喃。 a c o h p h i l 2 3 4 1 2 0 。c8 1 1 ，曼 图1 1 3b r e n t o nd e b o e f 反应体系 然而当采用其他的钯盐例如p d c l 2 ，p d ( a c a c ) 2 和p d ( t f a ) 2 等都得到了较少的 偶联产物。催化量的醋酸钯与过量的醋酸铜或者醋酸银所产生的偶联产物较单独 5 使用醋酸钯时要少的多。令人惊奇的是，当采用醋酸钯和苯醌时，几乎观测不到 产物的生成。l 当量的醋酸铜和l 大气压的氧气参与反应时，得到了5 5 的产物 2 ，但是副产物也随之而增加。当采用h 4 p m o l l v 0 4 0 ( h p m v ) 时，可以使得偶联产 专 物2 的产率高达9 8 。由此而得最佳的反应条件就是l o m 0 1 的p d ( o a c ) 2 ，l o m 0 1 h p m v ，3 大气压的0 2 ，a c o h 和p h i l ( 或者其他的芳烃) 的体积之比为3 ：2 ，反 应温度为1 2 0 0 c ，反应时间为1 5 小时。另外一种反应条件是2 0 m 0 1 的p d ( o a c ) 2 ， l 当量的c u ( o a c ) 2 ，3 大气压的0 2 ，a c o h 和p h i l ( 或者其他的芳烃) 的体积之比 为3 ：2 ，反应温度依然为1 2 0 0 c ，反应时间则延迟到了3 小时。 a n n al a z a r e v a 和o l a f sd a u g u l i s t 3 6 】在研究中发现各种结构的芳基化的方法， 即碘苯和底物在醋酸银做催化剂以及羧酸存在的条件下加热到一定温度即发生芳 基化反应。一方面，苄胺的邻芳基化反应常常需要很多的步骤，涉及到锂化作用 硼化作用交叉偶联等【3 7 。3 9 l ，另一方面乙酰苯胺，2 苯基，烷基嘧啶等结构的化合 物在上述条件下都已经得到了相应的芳基化的产物【3 7 , 3 8 1 。另。由于步骤繁多，a n n a l a z a r e v a 和o l a f sd a u g u l i s 就利用钯盐做催化剂，苄胺与碘苯发生反应从而达到 邻位的芳基化。实验证明在三氟乙酸存在的情况下，反应速度非常快，在醋酸溶 液中观察到有单一的芳基化产物和二芳基化产物的存在。酸的用量对反应的影响 钯催化下一步合成( 夹) 氧杂蒽酮的研究 非常的大。尤其是在5 当量的三氟乙酸的存在条件下，反应进行的非常快。在使 用g c m s 对苄胺芳基化的产物进行检测时发现，有n 三氟乙酸的二芳基产物生 成，产率大约为1 0 。而n 甲基苄胺在相同的反应条件下没有发生三氟乙酸化反 应。因此可以得知，苄胺的三氟乙酸化不是芳基化的必然产物之一。由此可以得 到了反应的条件：l 当量的n 甲基苯甲胺，1 0 当量的碘苯，2 4 当量的醋酸银， 以及2 5m o l 的醋酸钯和5 当量的三氟乙酸，反应时间为1 2 小时。 1 a g o a c ，c a tp d ( o a c ) 2 扩洲e + g c f 3 c 0 2 h 。13 0 0 c 2 ( c f 3 c o ) 2 0 n h c o c f 3 图1 1 4a n n al a z a r e v a 反应体系 k e i t hf a g n o u 4 0 等人在对吲哚芳基化的研究中发现，在钯做催化剂的条件下 下，利用高度的区域选择性来控制得到c 2 和c 3 的吲哚芳基化产物。区域选择 性同样也发生在苯中，利用同样的方法可以与含吡咯的底物得到芳基化产物。因 此这样的反应条件可以很好的用来合成二芳基物。吲哚的c 3 选择性芳基化偶联 反应采用了二价的铜盐做氧化剂。而当采用了醋酸银做氧化剂时，与醋酸铜做氧 化剂相比，c 2 的芳基化产物之比为1 ：4 。为了得到预期的目标产物即c 2 芳基 化产物，改变了加入物，从n 乙酰吲哚到n 三甲基乙酰吲哚得到了1 0 0 的转化 率，而且c 3 和c 2 的产率之比为1 ：2 5 。在这些条件下，含2 m o i 的钯的体系反 应1 5 小时，可以使得反应的产率达到8 7 ，其中的c 3 和c 2 的产率之比为1 ： 14 。 叶h + g h p d f r f a ) 2 o x i d a n t a d d i t i v e b e n z e n e p o h ”0 0 c 图1 1 5k e i t hf a g n o u 反应体系 钯催化s p 3 杂化的碳氢脂肪酸与金属有机试剂的偶合是一个挑战性的工作， 但是在合成应用方面却具有重要的意义。由于苯酚和碘苯在碳酸铯和零价钯的存 在下能够在分子内和分子间【4 l 】发生邻位的芳基化作用而形成苯酚酯的过程已经 得到了证实。因此喻景权【4 2 j 等人对羧基在钯做催化剂存在条件下活化碳氢键从而 达到碳碳偶联的设想做了研究。他们的方案是：甲苯甲酸钠( 1 a ) 和0 5 当量的 苯醌，l 当量的碳酸银。3 当量的甲基硼酸和1 0 m m o l 的醋酸钯在正戊醇或者正 丁醇作溶剂，1 0 0 的温度下反应3 小时，得到了甲基化的产物( 1 b ) 5 0 。当 醇r畔r辞r 硕上学位论文 l a 和苯硼酸进行芳基化反应时，在其余条件相同仅仅将温度升到1 2 0 。c 的情况下， 得到了产物1 c 的产率位4 5 。 也= o o n a + l a 3e q u m e b ( o h ) 2 10 m 0 ip d ( o a c ) 2 m e o r p 、m e p h 一吝x 1 e q v 、o - m e 2 0 5 e q u i v b q le q u i va 9 2 c 0 3 t - b u o h ，1 0 0o r1 2 0 0 c 3 h c o o h r 1b ，r = m e ，5 0 lc 。r = p h ，4 5 图1 1 6 喻景权反应体系i 喻景权等人受到了s u z u k i 偶联的启发，利用合适的碱可以得到更高的转化率 和产率。在使用了大量的碱以后，k 2 h p 0 4 可以将l b 和l c 的产率分别提高到7 5 和6 3 。同样，也可以用苯基羧酸来代替苯基羧酸钠。因此反应体系已经建成。 如下图： m r e l m e 。h 一o 。- - m m e e o 、， “” c a tp d ( o a c ) 2 b q ，a g z c 0 3 ，k 2 h p 0 4 t - b u o h ，10 0 0 ( 3 ，3 h m r e p h 。h 翟 o 图1 1 7 喻景权反应体系2 为了能够更好的对芳烃碳氢键活化交叉偶联偶联进行研究，k a m il h u l l 和 m c l a n i cs s a n f o r d 【4 3 1 首先采用了环钯的喹啉衍生物和苯反应，当加热到1 5 0 0 c 时督 候，依然没有交叉偶联的产物产生。但是，当2 当量的苯醌加入到1 3 0o c 的反应 体系中时，得到了7 7 的偶联产物。由此可以得知苯醌在反应中所起的作用是必 不可少的。于是在氧化量的苯醌存在条件下，进行了各种探索实验。由于银盐在 钯做催化剂进行偶联反应中也有很大的促进作用，于是2 当量的碳酸银加入0 5 当量的苯醌反应体系中，产率达到了7 4 。在这样的基础上，再加入4 当量的 d m s o 可以将产率提高到8 9 。由此可得，有效地反应体系已经获得： + 9 h 1 0 m o l 0 5 e q u i v b q 2e q u i va 9 2 c 0 3 4e q u i v d m s o b z q - b z q n o to b s e r v e d + p h - p h n o to b s e r v e d 图1 1 8k a m il h u l l 反应体系 o l a f sd a u g u l i s 4 4 1 等人发展了两种直接邻位芳基化苯甲酸的方法。第一种方法 是利用催化量的醋酸钯，1 当量的醋酸银和碘苯及其衍生物进行芳基化。这种方 钯催化下步合成( 夹) 氧杂蒽酮的研究 法同样适用于氯和溴的取代物并且反应过程是通过了二价钯和四价钯之间进行的 一个循环。适度缺电子的和供电子的苯甲酸反应效果比较好，电子效应对碘苯没 有太大的影响。 r 9 嘞h + g 百5m丽01pd(oac)2 r 图1 1 9o l a f sd a u g u l i s 反应体系1 第二种方法是利用了催化量的钯与正丁基二金钢烷基磷化物、碳酸铯作碱和 氯苯混合进行反应，这种方法需要有分子筛的存在，而且电子效应对苯甲酸的影 响很小。通过氯苯来实现苯甲酸的芳基化已经由分子间和分子内的同位素方法得 到了证明。 r 9 2 i - + g c ic a tp d ( o a c ) 2 c a tb u a d 2 p c s 2 c 0 3 ，d m f 1 4 5 0 c 图1 2 0o l a f sd a u g u l i s 反应体系2 r 硕一l 学位论文 第2 章碳氢键活化下的x a n t h o n e 的合成 2 1 引言 ( 夹) 氧杂葸酮是高级植物，菌类，苔藓的二级代谢物【4 5 1 。其在医学上，也 具有很强的吸引力。抗菌性，抗癌性，抗滤过性病原体等活性已经得到了相应的 发展。例，现在也已经将( 夹) 氧杂葸酮作为传统的药物的替代品治疗感冒，发烧、 痢疾、瘙痒、溃烂以及腹痛等疾病【4 “5 们。相对应的，与( 夹) 氧杂葸酮具有类似 结构的噻吨酮也具有很强的生物活性，因此也可以用来插入d n a 作为抗癌药物 【5 1 1 o 由于( 夹) 氧杂葸酮，噻吨酮等在医学上的功效，其用量也随之增加，因而 摆在科学家们面前的是如何能够用有机合成的方法得到我们所需的( 夹) 氧杂葸 酮，噻吨酮。在早期，制取( 夹) 氧杂蒽酮，噻吨酮以及其衍生物的方法都要经 过多步反应且反应条件要求都很高。 有些研究者【5 2 巧5 】在试验中都运用了多步反应得到( 夹) 氧杂葸酮。首先利用 2 一甲基一5 一氯苯酚和2 一卤代苯甲酸进行反应，得到了中间体2 ( 5 一氯一2 一甲基苯甲 氧基) 苯甲酸。随后中间体2 - ( 5 - 氯- 2 - 甲基苯甲氧基) 苯甲酸在盐酸的作用下进行 关环，形成了( 夹) 氧杂葸酮。 q g h a oc i 图2 1m a r y j ac k j i a n 和m a u s s 反应体系 也有的研究者们【5 6 】使用如下的方法来得到预期产物：l ，3 ，5 - 三甲氧基苯和 l 当量的n b s 在四氯甲烷中进行溴化反应，得到了1 当量的2 一溴一1 ，3 ，5 一三甲氧 基苯。接着2 溴1 ，3 ，5 三甲氧基苯经过l 当量的正丁基锂诱导锂化后，与2 ，5 二苯甲氧基苯甲酸甲酯发生甲酰化作用，得到相应的产物二苯基三甲氧基二苯甲 酮，其产率为7 5 。随后对二苯基三甲氧基二苯甲酮进行催化加氢，得到了二羟 基三甲氧基二苯甲酮，产率接近1 0 0 。二羟基三甲氧基二苯甲酮经过碱催化后 发生分子内环化加成得到了相同摩尔量的l ，3 二甲氧基5 ，6 二羟基( 夹) 氧杂 蒽酮，用6 当量的b b r 3 与1 ，3 二甲氧基5 ，6 二羟基( 夹) 氧杂葸酮发生去甲 基化反应后得到了l ，3 ，5 ，8 四羟基( 夹) 氧杂葸酮产率为8 2 ，从具有对称 结构的l 。3 5 三甲氧基苯作为起始原料到最后得到1 ，3 ，5 ，8 四羟基( 夹) 氧杂 a p oh 钯催化下一步合成( 夹) 氧杂蒽酮的研究 葸酮共有五步其总产率为6 2 。 m e ( 1 0 0 ) o hoo h ( 8 2 ) m e o 2 b r o m ef 5 )m e o ( 1 0 0 ) m e o 3 o b n 6 5 4 图2 2b e r t a n iv 等人反应体系 t o r t a j a d s t l 等人也利用了多步反应得到了( 夹) 氧杂葸酮。首先是2 ，3 ，4 一 三甲氧基苯甲酸与l ，3 ，5 一三苄氧基苯在三氟乙酸酐与二氯甲烷作溶剂条件下， 得到了苯甲酮结构的中间体a ，