（有机化学专业论文）手性双噁唑啉金属络合物催化的不对称傅克反应研究.pdf

摘要 摘要 催化不对称f r i e d e l c r a f t s 反应是合成含有芳基的光学活性化合物的有效途 径，是形成碳一碳键的重要方法之一，在有机合成中具有十分重要的意义。十 多年来，该领域的研究逐渐引起人们关注并已取得一些重要进展。但总的说来， 该领域的研究依然处于初始阶段，反应的底物范围不宽、催化剂用量普遍较高。 因此，开拓新型的不对称f r i e d e l c r a f c s 反应非常重要。 在金属催化的不对称f r i e d e l c r a 矗s 反应中，采用能够与催化剂金属离子以 1 ，4 一、l ，5 螯合配位，形成五、六员环中间态的双齿螯合型烷基化底物是一种常 用策略，因为螯合作用能够有效的减少反应的过渡态，保证反应的高对映选择 性。为拓展不对称f r i e d e l c r a f c s 反应的底物范围，发展新的f r i e d e l c r a f t s 反应， 我们首次将新颖的1 ，3 一螯合配位策略引入到该反应的研究。 首先研究了能够与催化剂产生1 ，3 螯合配位模式的硝基乙烯类底物与吲哚 的不对称f r i e d e l c r a f t s 反应，通过对金属路易斯酸、配体、溶剂以及温度等反 应条件的优化，我们发现以1 0m o l z n ( o t f ) 2 为催化剂，1 2m o l ( 研p h - b i s o x a z o l i n e 为手性配体，在甲苯溶剂中oo c 条件下，反应以优异的收率、 高达9 0 e e 的对映选择性获得产物。在此条件下，进一步将反应拓展到各种芳 基、烷基取代的硝基乙烯化合物以及b 硝基丙烯酸酯。借助c h e l d m w3 dm m 2 软件模拟，我们认为底物中硝基的两个氧原子与催化剂z n 离子的1 ，3 螫合配位 是手性控制的关键，吲哚从硝基乙烯底物的r e 面进攻得到s 构型产物，这与文 献报道的产物绝对构型吻合。 进一步以1 ，3 一螯合配位为策略，发展了简单的磺酰基芳基醛亚胺底物的不对 称f r i e d e l - c r a f t s 反应。通过对各种反应条件的优化，我们发现以1 0m o l c u ( 0 t f ) 2 为催化剂，1 7m o l ( 曲b n - b i s o x a z o l i n e 为手性配体，在二氯甲烷溶剂 中2 0o c 条件下，反应的对映选择性可以达到9 6 e e 。将对硝基苯磺酰基( n s ) 引入亚胺底物后，可以进一步将反应拓展到带有给电子基的芳基醛亚胺底物。 为理解反应的手性控制机制，我们培养了产物3 6 f 的单晶并确定其绝对构型为 s 。借助c h e i i l d r a w3 dm m 2 软件模拟，我们认为底物的亚胺氮原子与磺酰基的 一个氧原子以l ，3 螯合配位形式与催化剂c u 离子络合是反应手性控制的关键， 吲哚从亚胺的r e 面进攻得到s 构型产物，这与实验事实吻合。当亚胺底物的磺 摘要 酰基被苯基取代后，随着1 ，3 螯合配位的消失，反应只能获得消旋产物，这一实 验事实再次证明了1 ，3 螯合配位模式师获得高对映选择性的关键。 为进一步提高不对称f r i e d e l c r a f t s 反应的活性和选择性，我们对传统的双 嗯唑啉配体进行改造，首次合成了含有不同取代基的非c 2 对称性双嗯唑啉配体。 在吲哚与硝基苯乙烯的f r i e d e l c m f c s 反应中，我们发现含有苯基及叔丁基的非 c 2 对称性双嗯唑啉配体能够将反应的对映选择性提高到8 8 e e 。在吲哚与丙二 酸酯衍生的缺电子烯烃的f r i e d e l c r a f c s 反应中，这一配体能够将反应的对映选 择性提高到8 0 e e ，接近文献最高水平。 本论文中共合成了6 3 个新化合物，通过了1 h n 凇、1 3 c n m r 、元素分析、 质谱或高分辨质谱的分析鉴定，其中1 8 个为新配体及其中间体，其余4 5 个为 f r i e d e l c r m s 产物。 关键词：不对称f r e i d e l c m r s 反应1 ，3 螯合配位吲哚硝基乙烯亚胺 a b s 慨t a b s t r a c t 。i h ec 1 1 i r a ll e 砌sa c l dc 削y z e da s y i 工】i i n e m cn e l d e l - c 斌sr e a c 廿o nh a sr e c e i v e d e x t e l l s i v e l ys t u d ya n dh a sb e c o m eo n eo f 也em o s ti m p o r t a mm e t h o d sf o rt h e p r e p a r a t i o no fe n 删o m e r i c a l l y 翩一c h e da l k y l a t e da r e n e s h o w e v e r ，t 1 1 i sr e a c t i o ni s s t i l la ti 1 1 i t i a ls t a g e t h es c o p eo ft 1 1 es u b s 廿a t e si sl i m i t e da n d0 1 1 l y 吐【eb i d e m a t e c h e l a t i l l gs u b s 仃a t e sc a nb eu s e dt op r o 、，i d el l i g he n a n t i o s e l e c t i v i t y i i lt h el i t e r a t u r e ， t h e1 ，4 _ b i n d i l l ga n d1 ，5 - b i i l d i n gm o d e so ft 1 1 es u b s 虹丑t e sc o o r d i n a t e dt om e t a li nm e c 删y s th a v eb e e nd e v e l o p e de x t e n s i v e l y 1 1 1 l i st h e s i s ，w ei n t e 】1 dt o i n 订o d u c e 1 ，3 - b i n d i n gm o d et ot h i sr e a c t i o na n d p a n dt 1 1 es c o p eo f 廿1 es u b s 把a t e s f i r s t l y ，w ec h o o s e1 1 i 廿。出e n e sa ss u b s 仃a t e st o e s 诅b l i s h1 ，3 - b m d i l l gc h e l 妇g m o d e ，a 1 1 da f t e rs c r e e l l i r 培t h el e w i sa c i d ，c h i r a ll 堙a n d sa n do p t i m i z i l l gt h er e a c t i o n c o n d i t i o n s ，w ef o u n dt l l a tt h e 一p h - b i s o x a z 0 1 i 1 1 e z n ( o t f ) 2c 砌y s ts y s t e m 啪sv e r y e f f i c i e n tf o r “s 嘲，工n m 嘶cf r i e d e l c r a f t sr e a c t i o no fi 1 1 d o l e sw i t hn i t r o a l k e n e s u n d c r 血e o 埘m a l r e a c t i o n c o n d i t i o n s ， i e 1 0 m 0 1 z n ( 0 t f ) 2 ， 1 2m 0 1 - p h - b i s o x a z o l m ，a n dt o l u e n ea ss 0 1 v e n ta too c ，as e r i e so fa r y l i l i 订o a l k e n e s ， a l ：k y l l l i 仃o a i k e n e s a n d p - 工l i 订oa c r y l a t e r e a c t e dw e l l 谢t hi n d o l e st o g i v e t h e c o r r e s p o n d i n gp r o d u c t s 、i 血h i 曲e n a i 】t i o s e l e c t i v i t i e s ( u pt o9 0 e e ) i 1 1e x c e l l e m y i e l d s f u 油e m o r e ，b ym eh e l po fc h e m d r a w3 dm m 2 ，w ec o 曲mt h a to u r 1 ，3 - b i n d i l l gc h e l a t i i l gm o d eo f 协i 廿o a l k e n ec o o r d i n a 把dt oz i n ct h r o u g ht w oo x y g e n a t o m so fi l i 仃og r o u pi sc r i t i c a lt oe n 孤t i o c o m r 0 1 t h ei 1 1 d o l ea _ c t a c k si l i t m a l k e n e 矗o m t h er 口f a c ea 1 1 dp r o d u c eu l ep r o d u c tw i ms c o 曲g u r a t i o n t of l l 】地e rt e s t i 母廿1 i sn e 训y1 ，3 b 越i 1 1 9m o d e ，w ed e v e l o p e dan e wf r i e d e l - c 硼s r e a c t i o no f i i l d o l e s 谢m s u l f o n y la l d i i l l i n e s b yo p t i m i z a 廿o n 恤r e a c t i o nc o n d i 石o n s w ef o u n dt h a tt h er e a c t i o n sc a nb ep e r f o m e ds m o o m l ya tr o o mt e m p e r a t u r e ( 2 0o c ) 谢t 1 1d c ma ss o l v e n ta i l d i nt l l e p r e s e n c eo f1 0m o l c u ( 0 t f ) 2a 1 1 d1 7m o l 一b n _ b i s o x a z 0 1 i n e ，p r o v i d i n g 血e f r i e d e l - c r a f t s p r o d u c t s i n e x c e l l e n t e n a n 廿o s e l e c 廿v i t i e s ( u pt o9 6 e e ) a n dh i 曲y i e l d s i h ec o 面g u r 砒i o no ft h ep r o d u c t s c a nb ei n t e q 玳i t e db y1 ，3 - b i n d m gc h e l a t i n gm o d ea n d 如心舒d e t e m i n e db y s i n g l e - c r y s t a ix r a ya m l y s i s i i i a b s n 。a c t t oi r n d r o v e 山ee ev a l u e so ft h e s e 订a n s f - o n n a t i o n s w es v n t h e s i z eas e r i e so f n o n s y r m e 血cc h i r a lb i s o x a z o l i n e1 i g a n d sw i t hd i 丘b r e n ts u b s t i t i l e n t si 1 1t h e 4 - p o s i 廿o no ft l l eo x a z o l i n e s ，a n df b l l i l dt 1 1 a t 血ee ev a l u e so ft h ep r o d u c t si nt 1 1 e r e a c t i o no f i i l d 0 1 er e a c tw i t hi l i 订o s t y r e n c ，c a nb ei m p r o v e dt o8 8 b yu s i i l g 也e s en e w l i g a i 】d s f o rt h es u b s 心l t eo fb e i l z y l i d e n em a l o n a t e ，t h ee ev a l u e so fp r o d u c tw e r e i i l c r e a s e dt o8 0 w h j c hi sc l o s et om eb e s tr e s u l t si i lt 1 1 el i t e r a c u r e i na 1 1o f 廿l i ss t l l d y ，6 3n e wc o m p o u n d s ，i n c l u d 吨1 8l i g a n d sa 1 1 dr e l a t e d i n t e m l e d i a t e sa 1 1 d4 5f r i e d e l c m f t sp m d u c t s ，w e r es y 玎血e s i z e da i l dc o n f i m e db v1 h n m r 1 j cn m r m i c r o a n a l v s i s ，m so rh r m sa i l a l v s i s k e y w o r d s ：a s y m m e 仃i c f r i e d e l - c r a f t s r e a c t i o n ， 1 ，3 b i n d i i l gm o d e ，i n d o l e ， n i 缸d a l k e n e s i m i n e s - i v 第一章前言 1 1 引言 第一章前言 手性即不对称性，是指分子或物体与其镜像在经历等同翻转等操作之后不 能完全重叠的事实。获得手性化合物已经成为有机化学研究的一个重要内容， 因为其在医药、香料、食品添加剂、农药、手性液晶材料和手性高分子材料等 许多方面都有越来越广的用途【1 1 。目前获得光学纯化合物主要有以下几种手段 【2 】：化学计量不对称合成、外消旋体拆分以及不对称催化合成。化学计量不对称 合成需要化学计量的手性源物质来得到光学纯化合物，而传统的手性拆分不仅 劳动强度高而且至少产生一半不必要的对映体，只有不对称催化合成是用少量 的手性催化剂将大量的潜手性物质对映选择性地转化为特定构型的手性产物。 显然，不对称催化合成在实现手性增殖的过程中又能做到“环境友好”，在反应 的可操作性、环境保护和大规模生产方面都有明显的优越性，提供了目前最具工 业应用前景的手性技术。不对称催化合成因而成为当今有机化学最活跃的研究 领域之一。 不对称催化合成包括酶催化的不对称合成、有机小分子催化的不对称合成 和手性金属络合物催化的不对称合成三种形式。其中发展最快的是手性金属络 合物催化的不对称合成。三十多年来，已经相继有一些优秀的手性金属催化剂 被应用到工业生产中( 表1 1 1 。例如，美国孟山都公司的k n o w l e s 等人川开发的 砒曲m 址但催化剂被成功应用于a 一脱氢氨基酸酯的不对称氢化和手性药物三多 巴的合成；日本的n o y 面教授开发的砒佃i n a p 催化不对称异构化反应技术【4 】 应用于薄荷醇及其中间体的生产；美国化学家s h a r p l e s s 等人垆j 开发的酒石酸和 t i 的络合物催化烯丙醇类底物的不对称环氧化工艺在手性药物- 心得安的不对 称合成中得以成功应用。由此可见，不对称催化已成为手性合成的关键技术之 一。2 0 0 1 年，上述三位从事不对称催化合成研究的化学家被授予n o b e l 化学奖， 这既是表彰他们在不对称催化领域所作出的卓越贡献，同时也是肯定了不对称 催化对人类社会进步的重要意义。 虽然越来越多的不对称催化工艺被成功的应用于工业合成，但和人类社会 第一章前言 对手性药物和手性材料的实际需求相比，目前不对称催化合成所能提供的产品 无论是种类还是数量都十分有限，因此发展新型的手性配体、拓展新的不对称 催化反应类型、开发廉价易得的高效催化体系、发展更为实用的手性技术依然 是化学家们的当务之急。 表1 - l 不对称催化技术的工业应用 1 2 不对称f r i e d e i c r a f t s 反应概述 两e d e l - c r 心s 反应，简称傅克反应或f c 反应，是有机合成中重要的碳碳 键形成反应之一，传统的f r i e d e l c r a f 【s 反应一般是指卤代烃、烯烃、醇或酸酐、 酰卤等试剂在路易斯酸如灿c 1 3 、z n c l 2 、b f 3 或质子酸如h 2 s 0 4 、多聚磷酸等的 催化下形成碳正离子，然后进攻芳香化合物生成芳香烃或芳香酮化合物的反应， 分别称为f r i e d e l c r a f t s 烷基化反应以及f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应，因此该反应 的重要性在于可以从简单易得的起始原料合成多种芳香族衍生物【6 】( 图1 1 ) 。 由于含有手性基团的芳香族化合物是构成许多具有生物活性的分子和液晶 材料的基本骨架，而不对称f r i e d e l c i a f t s 烷基化反应正是合成含有芳基的光学 化合物的有效途径。因此，近二十年来，其研究和应用逐渐为人们所重视并已 取得一些重要进展。利用f d e d e i c r a n s 反应获得手性芳香化合物一般可以有两 2 第一章前言 种途径：其一，使用含有手性辅基的底物，采用传统的蹦e d e l c r a f t s 反应方法； 其二，使用手性金属催化剂或有机催化剂，直接催化f r i e d e l c r a f t s 反应得到手 性芳香化合物。下面我们对不对称f r i e d e l c r a f t s 反应的研究进展进行简单概述。 r 一害 r 气r o 坌a ! ：l 璺m 睦哇i o r 八c l。ir 少+ r 员乒r r 歹+ r 移r r 图1 1f r i e d e l c r a f c s 烷基化及f r i e d e l - c r 啦s 酰基化反应 1 2 1 手性辅剂参与的不对称f r i e d e l c r a f t s 反应 r r 手性辅剂参与的不对称f r i e d e l c r a f t s 反应是指在反应底物上引入手性辅剂， 采用传统的f r i e d e l 一c r m s 反应方法获得手性产物，其手性诱导来自于手性辅剂， 1 9 8 5 年c a s i r a g h i 小组首次报道了以手性丙酮酸酯为底物的不对称f r i e d e l c r a f c s 反耐7 】。 c o s 诅小纠8 】则以手性哌烯为辅剂研究了吲哚衍生物与手性b 酮酸酯的不对 称f r i e d e l c r a f c s 反应，在路易斯酸的筛选中他们发现b f 3 能够给出最好的结果， 去除辅剂后获得了高于9 5 e e 的对映选择性。 娜h + 姒一 r + 2 锨眦 o r 1 9 9 3 年b 话小组研究了手性乙醛酸酯的不对称f r i e d e l - c m f t s 反应，带有手 性辅剂的乙醛酸酯与苯酚的硅醚在s n c l 4 的催化下发生反应，产物可以获得高达 - 3 一 睁寸 lillillillf_ 第一章前言 9 6 d e 的非对映选择性 9 】o1 9 9 9 年该小组以t i c l 4 为催化剂研究了苯酚及苯甲醚 与手性乙醛酸酯的不对称f r i e d e l c r a f t s 反应，采用同样的手性辅剂可以获得高 达9 4 d e 的非对映选择性【1 0 1 。 4 月+ o 1 2 2 有机催化的不对称f r i e d e l c m f t s 反应 r + 附= ( 十8 - p h e n y i m e n t h y 与手性辅剂参与的不对称f e d e l c r a r s 反应相比，显然不对称催化反应更 加有效。自2 0 0 1 年来，有机催化的不对称f r i e d e l c r a f t s 反应逐渐为人们所重视。 m a c m i l l a i l 小组率先利用咪唑啉酮催化剂成功实现了吲哚等活泼芳基化合物对 a ，p 不饱和醛的不对称f r i e d e l c r a f t s 反应】，绝大多数反应都获得了9 0 e e 以 上的对映选择性，并且这些方法被成功应用于一些具有生理活性小分子的不对 称合成。例如m e r c k 公司发展起来的c o x 2 抑制剂i n d o l o b u t 蜘ca c i d 就是用这 一方法合成【1 1b 1 。 鸸 r 2 n ， r 1 + r 弧 戈艾，刚俞 尽1r 2 ， i 刚瓮。 一d 一 恿肇z r 矿吣 h b 9 - 9 7 e e 四 r 第一章前言 r 飞 。呤m e b n m e 太呛 氮 ，m 8 、卜n 1 、p ，目 2 0 m o 隅 2 ) a g n 0 3 ，n a 0 h 民即 r r 2 9 1 - 9 9 e e 取p 州 、 b n i n d o l o b u t y n ca c i d 8 7 e e ，8 2 y j e j d 2 0 0 4 年日本1 h a d a 小组使用手性b 埘l s t e d 酸催化2 甲氧基呋喃与简单芳基 醛亚胺的不对称f r i e d e l c r a f c s 反应，产物的e e 值高达9 7 【1 2 1 。 批+ r 尊 c a t a 2 m o l c a t a d 帅 m e o 、o r u o t o9 7 e e = 3 ，5 - d i m e s 时l p h e n y l 2 0 0 5 年，陆g 小组在m a c m i l l a n 催化剂的基础上进行改造，并成功开发了 a ，d 双取代不饱和醛与吲哚的不对称f r i e d e l c r a f t s 反应【1 3 】，产物经过简单转化即 可获得s e r o t o 血r e u p t a k e 抑制剂。 卤 第一章前言 h n ，料场 f ：i 8 4 8 8 。多o 2 0 0 5 年，j 嘴e 1 1 s e n 小组利用氢键活化一酮酸酯及硝基苯乙烯底物，实现了它 们与吲哚的不对称f r i e d e l c r a f t s 反应，但反应的对映选择性不剐14 1 。 。m + 。日 h 6 r + h p l尸“ 厂弋 1 。f h n n h t f 9 n “ a ，少v n o z! ! 竺 6 3 e e u d t 0 6 4 e e 同年，t o r o k 小组利用金鸡纳碱c i l l c h o i l i d i l l e 催化吲哚与三氟甲基丙酮酸酯 的不对称f r i e d e l 一c r a f c s 反应，获得了最高9 5 e e 的对映选择性【15 1 。 + 叩阳 h 8 c i n c h o n i d i n e 一6 一 u d t o9 5 e e 一6 第一章前言 2 0 0 6 年，硒c c i 小组合成了一系列手性硫脲催化剂应用于吲哚与硝基芳基乙 烯的不对称f r i e d e l c r a f t s 反应，获得最高8 9 e e 的对映选择性16 1 。 r + a r n 0 2 c a t a f t h i o u 陀a 於 n 员n 、碜 hh 己h 1 2 - 3 金属催化的不对称f r i e d e l c r a f 【s 反应 u d t o 8 9 e e n 0 2 手性辅剂参与的不对称f r i e d e l c m f t s 反应需要当量或过量的路易斯酸催化 剂，容易带来环境问题，且手性辅剂的使用也是对手性资源的浪费；而有机催 化的不对称f r i e d e l c r a f t s 反应的反应类型显然很有限，仅少数几个活泼的底物 能够反应。因此，开发金属催化的不对称f r i e d e l - c r a f t s 反应无论从理论研究还 是实际应用上看都具有非常重要的意义u ”。可喜的是：自1 9 9 0 年以来，许多研 究小组都致力于这方面的工作，很多金属催化的不对称f r i e d e l c r a f t s 反应被成 功实现。下面我们以底物分类对文献进行综述。 1 2 3 1 与活泼羰基化合物的反应 开发不对称f r i e d e l c m f c s 反应首选的策略应该是在传统的催化剂上进行手 性修饰。1 9 8 5 年意大利的c a s i r a g l l i 小组通过在催化剂烷氧基乙基氯化铝的烷基 上引入一个手性中心，首次实现了化学剂量的手性铝试剂催化的苯酚类化合物 与三氯乙醛的不对称f r i e d e l c r a f c s 反应，以l - 1 为催化剂可以获得8 0 e e 的对 映选择性，虽然该反应依然使用了化学剂量的催化剂，但其重要性在于第一次 使用手性催化剂实现不对称f r i e d e l c r a f t s 反应1 1 8 】。 o h r 臼+ 告r 公p c c 。 o h 0 h - - - - - - - - - a 繁茗r 坳“ 1 5o c j 一7 u d t o 8 0 e e i q 点 1 1 四 o p c 第一章前言 第一例真正意义上的催化不对称f r i e d e l c m f c s 反应是由手性锆催化剂实现 的。1 9 9 0 年，德国的e r k e r 小组【19 】报道了在手性锆络合物的催化作用下c l 萘酚 与丙酮酸酯的不对称f r i e d e l c r a f t s 反应，该反应的对映选择性高达8 9 e e 。 为+ * 鳖妒r 日本的m i k 锄i 小组也在这方面做了许多出色的工作。他们分别于1 9 9 9 年 和2 0 0 0 年利用b i n o l t i 作为催化剂实现了三氟乙醛与乙烯基醚类口0 1 以及芳香 醚 2 1 】的不对称确e d e l c r m s 反应，e e 值分别高达9 5 和9 0 。 o m e r 弋 r _ ( 尺) 一b i n o l - t i c h 2 c 1 2 ，0o c f 3 r 1 u d t o9 5 e e 等r n 贷巳而f r 昨3 + 霹巳 2 0 0 0 年，丹麦的j 嘴e n s e n 小组利用手性叔丁基双嚼唑啉配体l 1 - 2 与c u ( i i ) 的络合物作为催化剂，高对映选择性地实现了乙醛酸酯与芳香胺等活泼芳基化 合物的不对称f r i e d e l c r a f i s 反应，反应的对映选择性高达9 3 e e 【2 2 1 。 9h q 、 + h 皑一俐式咖e to o vo 宅l v h - 8 一 辨 r 眠 o j h + 吼 o i 人 9 。他 掩一眦 n ， 爪 ：9 第一章前言 2 0 0 4 年，丁奎岭小组利用b i n o l 衍生物与t i 的络合物作为催化剂，在乙 醛酸酯与芳胺的不对称f r i e d e l c r a 矗s 反应同样获得了最高9 6 e e 的对映选择 性。研究发现该催化剂的活性很高，即使只用1m 0 1 的催化剂就能获得8 5 e e 的对映选择性1 2 3 】。 2 0 0 1 年j 嘴e n s e n 小组首次将不对称f r i e d e l c r a f t s 反应拓展到活泼酮底物， 利用l l - 2 c u ( ) 催化体系实现了高对映选择性的三氟甲基丙酮酸酯与吲哚等富 电子芳香底物的不对称蹦e d e l c m 凰反应，反应的e e 值最高达到9 4 1 2 4 1 。 o 删+ 叩住t o l 1 - 2 ，c u ( 1 i ) h o 、a r f 3 c 入c o o e i u d t 0 9 4 e e 2 0 0 5 年，w i l s o n 小组将手性联吡啶配体l l _ 3 与c u ( i i ) 络合，应用于吲哚与 三氟甲基丙酮酸酯的不对称f r i e d e l c m f t s 反应，最高获得了9 0 e e 的对映选择 性【2 5 1 。 r h o j l f 3 c 、c 0 2 m e e t 1 0m o mc u ( 0 呻2 r c 0 2 m e h u d t o9 0 e e 1 2 3 2 与活泼亚胺的反应 活泼亚胺的催化不对称f r i e d e l c r m s 反应为合成具有光学活性的苄胺衍生 物提供了一种简便的方法。1 9 9 9 年，j o 觚e n 首先报道了利用 俾) 一t 0 l b i n a p c u ( i ) 络合物催化吲哚与对甲苯磺酰基一q 一亚胺酯的不对称 f r i e d e l c r a f c s 反应，反应的对映选择性高达9 7 e e 【2 6 1 。 ，9 一 第一章前言 +i t 8工! 型丛垒! 堕! 旦1 6 + e l o o c j l 划 9 7 e e c 0 0 e t 随后，j 艇g e n s e n 小组进一步将该反应的底物范围拓展到包括芳胺、吡咯、 呋喃和芳醚在内的芳香族化合物，利用同样的催化体系实现了它们与- 烷氧羰 基以及_ 磺酰基一a 一亚胺酯的不对称f r i e d e l c r m s 反应，反应的对映选择性高达 9 8 e e ，并且反应产物能够方便的转化为一系列含有芳环的非天然a 一氨基酸衍生 物【27 1 。 h n ，c 0 2 m e h n ，c 0 2 m e h n ，c 。2 m e 嗡n c 芝茕c o z 日 扩哂e f 篙删n 嗡b 1 2 3 3 与缺电子烯烃的反应 在催化不对称f r i e d e l c m f c s 反应的研究中，缺电子烯烃作为烷基化底物的研 究是最多的。2 0 0 1 年，j 叫g e n s c n 小组首先报道了包括吲哚、呋喃和吡咯等富电子 芳香化合物与由旺一酮酸酯衍生的缺电子烯烃的不对称f r i e d d c r a f t s 反应，使用手 性叔丁基双嗯唑啉配体l l _ 2 与c u ( o t f ) 2 的络合物为催化剂获得了高达9 9 5 e e 的对映选择性1 2 8 】。 a r - h + r ；乒、丌c 。2 r 1 o l 1 捌c u ( 。1 - 。2 1 0 u d t o9 9 5 e e 四 似 第一章前言 随后，他们将同样的催化体系应用于丙二酸酯衍生的缺电子烯烃底物与吲 哚的不对称f r i e d e l c m f c s 反应，获得最高6 9 e e 的对映选择性【2 9 。2 0 0 2 年，唐勇 小组利用边臂策略设计合成出一类结构新颖的三嗯唑啉配体l 1 4 ，并将之应用 于该不对称f r i e d e l c r a f t s 反应，将反应的对映选择性由j 嘲e 1 1 s e n 小组的6 9 e e 提 高到9 8 e e 。后来，他们发现使用简单的双嗯唑啉配体l 1 - 5 也能得到9 7 e e 的对 映选择性【3 0 1 。 u d t 0 6 9 e e l 1 4 u d t o9 8 e e 闩早 分丫z 甬 n c 0 2 r 1 h l 1 - 5 u d t o9 7 e e 2 0 0 3 年，j 孵e n s e n 小组利用1 一萘基取代的双嗯唑啉配体l l - 6 与m g ( i i ) 的 络合物为催化剂实现了首例催化不对称m i c h a e l f r i e d e l c r m s 串联反应，该反应 首先发生个氧杂m i c h a e l 加成，随后发生f r i e d e l c r m s 反应，为合成具有生理 活性的香豆素类衍生物提供了一种简单实用的方法【”】。 坚苎! 幽型2 - m e o u d t o8 1 e e 甏 四 ：众 庐m 。姒 第一章前言 2 0 0 3 年，美国e v a n s 小组报道了利用p y b o x s c ( 0 t d 3 体系催化的吲哚与d ，d 一 不饱和酰基磷酸酯化合物的不对称f r i e d e l c r a f l s 反应。该反应最高可以获得9 9 e e 的对映选择性，反应得到的酰基磷酸酯化合物可以进行许多转化得到非常有 用的有机分子 3 2 】。 r 妊m 等a ，弋撼m 。卫m e o 6 u d t o9 9 e e p y b o ) ( ，s c ( 0 n 3 2 0 0 5 年，该小组利用同样的催化体系将不对称f r i e d e l c r a f t s 反应扩展到，6 一 不饱和酰基。2 一咪唑类底物，同样获得高达9 9 e e 的对映选择性【3 3 1 。 r 如警a r 一a ，姒n 。 最近，s m i 也小组利用苯基双曝唑啉配体l 1 - 7 与c u ( i i ) 的络合物为催化剂首 次实现了分子内不对称f r i e d e l c r a f i s 反应，并且利用该反应高度对映选择性地 实现了化合物( ) t a s l l i r o m i i l e 的合成【3 4 1 。 1 2 一 u 第一章前言 。员n 显殄囝堂姒 u h 。婚 u 9 5 y i e i d ，8 8 e e( 一) t a s h i r o m i n e 2 0 0 5 年，西班牙p a l o m o 小组使用叔丁基双嗯唑啉配体l 1 2 与c u ( i i ) 的络 合物为催化剂催化吲哚及吡咯等富电性芳香体系与d - 羟基烯酮的不对称 f r i e d e l c r 世s 反应，最高获得9 8 e e 的对映选择性，并实现了产物的进一步转 化 3 5 】。 u d l o9 8 e e 2 0 0 3 年，b 趾d i i l i 小组使用手性 a 1 ( s a l e n ) c l 】催化剂首次实现了吲哚对非螯 合型底物c 【，b 不饱和酮的不对称f r i e d e l - c r a f t s 反应，反应的对映选择性高达8 9 e e 【3 6 。2 0 0 5 年，他们以同样的催化剂研究了吲哚与硝基芳基乙烯类化合物的不 对称f r i e d e l c m f t s 反应，获得最高6 3 e e 的对映选择性【3 7 1 。 r 。 + 嘶生 a ，氏慨+ 阮兰a r n 0 2 + c 溺竺二 h h u d t o8 9 e e h u d t o6 3 e e r 1 n 0 2 火 。姒 第一章前言 c a t a 2 0 0 3 年，u m a l l i r 加c h i 小组报道了利用t 0 1 - b i n a p 与p d ( i i ) 的络合物催化 的吲哚与一类新颖的双齿底物的不对称f r i e d e l c r a f c s 反应，取得了最高8 6 e e 的对映选择性【3 8 】。 尸弋 s ! ! 堕塑p ! 旦业 i n d o i e a g o a c m e o h 最近，啪n a z a k i 小组研究了吲哚与三羰基乙烯类底物的不对称f r i e d e l c 雠s 反应，使用l 1 - 2 ，c u ( ) 催化体系可以获得最高9 5 e e 的对映选择性3 9 】。 l 1 - 2 ，c u ( o t f ) 2 u d t o 9 5 e e 0 2 r 1 r 1 2 3 4 与环氧化合物的反应 环氧化合物可以在不对称f r i e d e l c r a f t s 反应中作为烷基化试剂。最近，意 1 4 聪 第一章前言 大利的u m a l l i r o n c h i 小组利用吲哚对环氧的不对称开环反应实现了对外消旋环 氧化合物的动力学拆分。在优化条件下，带有芳环取代基的顺式和反式环氧化 合物与2 甲基吲哚反应，剩下的环氧化合物的e e 值最高可以大于9 9 。而对内 消旋环氧的去对称化反应，产物的e e 值最高也可以达到9 8 【4 0 1 。 + 等， 。 h 9 9 e e ，2 4 y i e i d p a + r 瓯冲一r 1 3 立题思想 b u u d t o9 8 e e 综上所述，不对称f r i e d e l c r m s 反应是生成含有芳基的光学活性化合物的 重要方法之一，而具有光学活性的f r i e d e l c m f c s 反应产物是构成许多具有生物 活性的有机分子和材料的基本骨架，因此，近二十年来催化不对称f r i e d e i c r a f s 反应已经成为有机化学研究的一个热点，并且已经取得了一定的突破。但相比 其它不对称催化反应，该领域的研究依然处在起步阶段，还有许多问题亟待解 决。首先，在手性路易斯酸催化的不对称f r i e d e l c r a f t s 反应中反应底物存在很 一1 5 一 a 第一章前言 大的局限性，如芳基底物常局限于活泼的富电性芳香化合物，而烷基化底物则 常常是那些能与催化剂产生螯合作用的双齿型底物。因此，f r i e d e l c m f i s 反应底 物和反应类型都有待于进一步拓展。其次，在f r i e d e l c 斌s 反应中催化剂的用 量普遍较大( 一般为1 0m o l ) ，催化剂活性有待于进一步提高。另外，金属催 化的不对称f r i e d e l c r 撕s 反应的机理研究相当少，而且该反应的手性控制机制 的研究也不深入。因此，开发新的不对称f r i e d e l c r m s 反应无论于理论研究还 是实际应用都具有非常重要的意义。 在手性路易斯酸催化的不对称f r i e d e l c r a f t s 反应中，双齿型烷基化底物常 常以l ，4 一或1 ，5 配位模式与手性催化剂螯合形成五员或六员环状中间体( 图1 2 a ， b ) ，这种螯合作用可以很好的减少反应中催化剂与底物作用的过渡态，从而取 得较高对映选择性，目前绝大多数催化不对称f r i e d e l c r a f t s 反应的研究都是基 于这一策略设计螯合型底物，并实现高对映选择性。 从配位模式上看，除1 ，4 或1 ，5 配位模式外也应该存在底物与催化剂的1 ，3 一 配位模式( 图1 1c ) 。另一方面，如果底物与催化剂能够以1 ，3 配位模式螯合形 成四员环过渡态，同样可以减少不对称f r i e d e l c m r s 反应中催化剂与底物作用 的过渡态，有利于反应的手性控制而获得高对映选择性。基于这一新的策略， 我们的工作主要围绕设计能够产生1 ，3 螯合配位的底物开展，并将之应用于手性 路易斯酸催化的不对称f r i e d e l c r a f t s 反应，从而拓展新的f r i e d e l c r a f t s 反应类 犁。 1 ，5 - b i n d i n g a x 一一m r 人 1 ，4 - b i n d i n g b 图1 2 不对称f r i e d e l c r a f t s 反应中底物与催化剂的配位模式 1 6 訾 r 孓 0 r 第一章前言 参考文献 1 ( a ) 林国强，陈耀全，陈新滋，李月明，手性合成一不对称反应及其应用，科学出 社，北京，2 0 0 0 ，p 1 5 ；( b ) 张生勇，郭建权，不对称催化反应一原理及在有机合成 中的应用，科学出版社，北京，2 2 ，p 1 1 5 2 】殷元祺，蒋耀忠，不对称催化反应进程，科学出版社，2 0 0 0 ，p 2 【3 k n o w l e s ，w s ；s a b a c k y ，m j ；v i n e y a r d ，b d c a 诅l y t i ca s y m m e 仃i ch y d r o g e n a t i o n j = 函e m 勋cc 向硎c d 研m 埘，1 9 7 2 ，1 0 - 11 【4 】( a ) n o y o r i ，r c h i r a lm e 诅lc o m p l c x e s a sd i s c r i m i n a t i n